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STELARA 45 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA
Ogni siringa preriempita monouso contiene 45 mg di ustekinumab in 0,5 ml.
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano, che lega interleuchina (IL)-12/23, prodotto in una linea cellulare di mieloma murino, usando la tecnologia di DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile in siringhe preriempite (per iniezione).
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro.
STELARA è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluse ciclosporina, metotrexato e PUVA (vedere paragrafo 5.1).
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STELARA deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi.
Posologia
La posologia raccomandata di STELARA è una dose iniziale di 45 mg somministrata per via sottocutanea, seguita da una dose di 45 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane.
Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta ad un trattamento di 28 settimane.
Pazienti con peso corporeo >100 kg
In pazienti con un peso superiore a 100 kg (vedere paragrafo 5.1) la dose iniziale da somministrare per via sottocutanea è di 90 mg, seguita da una dose di 90 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. È stato dimostrato che la dose di 45 mg è efficace anche in questi pazienti. Tuttavia la dose di 90 mg ha evidenziato una maggiore efficacia (vedere paragrafo 5.1, Tabella 2).
Pazienti anziani (≥65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti (<18 anni)
STELARA non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni in quanto non sono disponibili dati su sicurezza ed efficacia.
Insufficienza renale ed epatica
STELARA non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose da somministrare.
Modo di somministrazione
STELARA è formulato per iniezione sottocutanea. Se possibile, evitare l’iniezione in aree interessate dalla psoriasi.
Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono somministrarsi STELARA da soli se il medico lo ritiene opportuno. Comunque il medico deve assicurare un appropriato controllo periodico dei pazienti. Ai pazienti deve essere spiegato di auto-somministrarsi l’intera quantità di STELARA, secondo le indicazioni fornite nel foglio illustrativo. Le istruzioni complete per la somministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.
Per ulteriori informazioni sulla preparazione e sulle precauzioni particolari per la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Infezione attiva, clinicamente rilevante (per esempio tubercolosi attiva).
Infezioni
Ustekinumab può aumentare il rischio di contrarre infezioni e di riattivare quelle latenti.
In alcuni studi clinici, sono state osservate gravi infezioni batteriche, fungine e virali nei pazienti in terapia con STELARA (vedere paragrafo 4.8).
Occorre usare cautela, quando si prende in considerazione l’impiego di STELARA in pazienti affetti da un’infezione cronica o con anamnesi positiva per infezione ricorrente (vedere paragrafo 4.3 per infezione attiva, clinicamente rilevante).
Prima di iniziare il trattamento con STELARA, tutti i pazienti devono essere valutati per escludere la presenza di infezione da tubercolosi. STELARA non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.3). È necessario iniziare il trattamento dell’infezione latente da tubercolosi prima di somministrare STELARA. Occorre valutare l’opportunità di intraprendere una terapia anti-tubercolosi prima di iniziare STELARA, nei pazienti con un’anamnesi positiva per tubercolosi latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico. I pazienti che sono in terapia con STELARA, devono essere attentamente monitorati per individuare segni e sintomi di tubercolosi attiva, durante e dopo il trattamento.
È necessario informare i pazienti di richiedere una consulenza medica, se osservano segni e sintomi che possono essere indice di un’infezione in corso. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, è necessario monitorarlo attentamente e STELARA non deve essere somministrato fino a che l’infezione non si risolve.
Neoplasie
Gli immunosoppressori come ustekinumab possono aumentare il rischio di insorgenza di neoplasie. Alcuni pazienti, cui è stato somministrato STELARA in corso di studi clinici, hanno sviluppato neoplasie cutanee e non cutanee (vedere paragrafo 4.8).
Non sono stati condotti studi clinici che hanno incluso pazienti con un’anamnesi positiva per neoplasie o in cui il trattamento con STELARA è continuato nonostante l’insorgenza di neoplasie in corso di studio. Occorre quindi usare cautela quando si prende in considerazione il trattamento con STELARA in questi pazienti.
Reazioni di ipersensibilità
Nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni allergiche gravi, in alcuni casi anche alcuni giorni dopo il trattamento. Si sono verificati anafilassi ed angioedema. Nel caso in cui si manifestino una reazione anafilattica o altre reazioni allergiche gravi, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione di STELARA e istituire una terapia idonea (vedere paragrafo 4.8).
Sensibilità al lattice
Il cappuccio protettivo dell’ago della siringa preriempita è prodotto da gomma naturale essicata (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche in persone sensibili al lattice.
Vaccinazioni
Si raccomanda di non somministrare vaccini virali o batterici vivi (come il bacillo di Calmette e Guérin, BCG) in concomitanza con il trattamento con STELARA. Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti cui siano stati somministrati recentemente vaccini virali o batterici vivi. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con STELARA. Prima di somministrare un vaccino virale o batterico vivo, il trattamento con STELARA deve essere interrotto per almeno 15 settimane dopo l’ultima somministrazione e può essere ripreso non prima di 2 settimane dopo la vaccinazione. Il medico che prescrive la terapia, è tenuto a consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del vaccino, per avvalersi di ulteriori dati e indicazioni in merito all’uso concomitante di agenti immunosoppressivi post-vaccinazione.
I pazienti in terapia con STELARA possono essere trattati contemporaneamente con vaccini inattivati o non vivi.
Terapia immunosoppressiva concomitante
La sicurezza e l’efficacia di STELARA in associazione ad altri immunosoppressori, compresi gli agenti biologici o la fototerapia, non sono state valutate. È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l’uso concomitante di altri immunosoppressori e STELARA, o quando si proviene da un trattamento con altri immunosoppressori biologici (vedere paragrafo 4.5).
Immunoterapia
STELARA non è stato valutato in pazienti che sono stati sottoposti a immunoterapia per le allergie. Non è noto se STELARA possa avere effetti sull’immunoterapia per le allergie.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (≥65 anni)
Complessivamente non sono state osservate differenze nell’efficacia o sicurezza di STELARA in pazienti con età superiore o uguale a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. A causa della maggiore incidenza di infezioni nella popolazione anziana in generale, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti anziani.
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Non sono stati effettuati studi di interazione nell’uomo. Nelle analisi di farmacocinetica nella popolazione di pazienti degli studi di Fase III, è stato esaminato l’effetto dei medicinali concomitanti più comunemente usati nei pazienti affetti da psoriasi (compresi paracetamolo, ibuprofene, acido acetilsalicilico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sul profilo farmacocinetico di ustekinumab. Non è stata riscontrata alcuna interazione con questi medicinali somministrati in concomitanza. La base di questa analisi è stata la presenza di almeno 100 pazienti (>5% della popolazione in studio), trattati in concomitanza con questi medicinali per almeno il 90% del periodo dello studio.
I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a STELARA (vedere paragrafo 4.4).
I risultati di uno studio in vitro non indicano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti che assumono in concomitanza substrati del CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati valutati i profili di sicurezza e di efficacia di STELARA, somministrato in associazione ad altri immunosoppressori, compresi agenti biologici o fototerapia (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Non ci sono sufficienti dati sull’uso di ustekinumab durante la gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di STELARA in gravidanza. Le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e fino a 15 settimane dopo la sua sospensione.
Allattamento
Non è noto se ustekinumab sia escreto nel latte materno. Alcuni studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di bassi livelli di ustekinumab nel latte materno. Non è noto se ustekinumab sia assorbito a livello sistemico dopo l’ingestione. Data la capacità di ustekinumab di scatenare reazioni avverse nei lattanti, la decisione se interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento e fino a 15 settimane dopo la sua sospensione, o la somministrazione della terapia con STELARA deve essere presa prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento con STELARA per la madre.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
I dati di sicurezza di ustekinumab di seguito riportati riflettono l’esposizione all’immunosoppressore in 3 studi clinici, che sono stati condotti in 2.266 pazienti, compresi 1.970 pazienti esposti per almeno 6 mesi, 1.285 esposti per almeno 1 anno e 373 esposti per almeno 18 mesi.
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi:
• Infezioni gravi
• Neoplasie
Le reazioni avverse più comuni (>10%), riscontrate con ustekinumab nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, sono state rinofaringite e infezione delle vie respiratorie superiori. La maggior parte è stata ritenuta lieve e non ha richiesto alcuna interruzione della terapia farmacologica oggetto di studio.
La Tabella 1 illustra una sintesi delle reazioni avverse riscontrate negli studi clinici sulla psoriasi, così come le reazioni avverse riportate durante l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse al farmaco sono state elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: elenco delle reazioni avverse negli studi clinici sulla psoriasi e nell’esperienza post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza: reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni | Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite |
| Comune: cellulite, infezione virale delle vie respiratorie superiori |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune: reazioni di ipersensibilità (inclusi rash, orticaria) |
| Raro: Reazioni allergiche gravi (inclusi anafilassi, angioedema) |
| Disturbi psichiatrici | Comune: depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: capogiri, cefalea |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune: dolore faringolaringeo, congestione nasale |
| Patologie gastrointestinali | Comune: diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: lombalgia, mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune: affaticamento, eritema nel sito di iniezione |
| Non comune: reazioni nel sito di iniezione (compresi dolore, edema, prurito, indurimento, emorragia, lividi e irritazione) |
Infezioni
In alcuni studi controllati, condotti in pazienti affetti da psoriasi, la frequenza di infezione o di infezione grave è stata analoga fra i pazienti trattati con ustekinumab e quelli trattati con placebo. Nella fase di trattamento con placebo negli studi clinici condotti in pazienti con psoriasi, la frequenza di infezione è stata 1,39 per anno-paziente di follow-up nei pazienti in terapia con ustekinumab e 1,21 in quelli che hanno ricevuto placebo. Casi di infezioni gravi si sono verificati in 0,01 per anno-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab (5 infezioni gravi in 407 anni-paziente di follow-up) e in 0,02 in pazienti trattati con placebo (3 infezioni gravi in 177 anni-paziente di follow-up) (vedere paragrafo 4.4).
Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, la frequenza di infezione è stata 1,24 per anno-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab e l’incidenza delle infezioni gravi è stata 0,01 per anno-paziente di follow-up nei pazienti in terapia con ustekinumab (24 infezioni gravi in 2.251 anni-paziente di follow-up) e le infezioni gravi riportate comprendevano cellulite, diverticolite, osteomielite, infezioni virali, gastroenterite, polmonite e infezioni del tratto urinario.
Negli studi clinici, i pazienti con tubercolosi latente che sono stati trattati contemporaneamente con isoniazide non hanno sviluppato tubercolosi.
Neoplasie
Nelle fasi controllate con placebo degli studi clinici sulla psoriasi, l’incidenza delle neoplasie, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma, è stata 0,25 per 100 anni-paziente di follow-up per quanto riguarda i pazienti trattati con ustekinumab (1 paziente su 406 anni-paziente di follow-up) rispetto a 0,57 per i pazienti trattati con placebo (1 paziente su 177 anni-paziente di follow-up). L’incidenza del carcinoma cutaneo non melanoma è stata 0,74 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti in terapia con ustekinumab (3 pazienti su 406 anni-paziente di follow-up) rispetto a 1,13 per i pazienti trattati con placebo (2 pazienti su 176 anni-paziente di follow-up).
Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, l’incidenza di neoplasia, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma, è stata 0,36 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti trattati con ustekinumab (8 pazienti su 2.249 anni-paziente di follow-up) e le neoplasie riportate comprendevano carcinoma mammario, cancro del colon, carcinoma della testa e del collo, dei reni, della prostata e della tiroide. La frequenza di neoplasie segnalata in pazienti in terapia con ustekinumab è stata paragonabile al tasso atteso per la popolazione generale (tasso di incidenza standardizzato = 0,68 [intervallo di confidenza al 95%: 0,29, 1,34]). L’incidenza del carcinoma cutaneo non melanoma è stata 0,80 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti in terapia con ustekinumab (18 pazienti su 2.245 anni-paziente di follow-up) (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni di ipersensibilità
Negli studi clinici condotti su ustekinumab, rash e orticaria sono stati osservati in <2% dei pazienti.
Immunogenicità
Il 5% circa dei pazienti in trattamento con ustekinumab ha sviluppato anticorpi anti-ustekinumab, i cui livelli di titolazione erano generalmente bassi. Non è stata riscontrata alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e le reazioni nel sito dell’iniezione. L’efficacia del trattamento tendeva ad essere minore nei pazienti positivi agli anticorpi anti-ustekinumab; comunque, la positività anticorpale non preclude una risposta clinica.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Dosi singole del medicinale fino a 4,5 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa in studi clinici, senza osservare la comparsa di tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleukina, codice ATC: L04AC05.
Meccanismo d’azione
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che lega con elevata affinità e specificità la subunità proteica p40 di IL-12 e IL-23 , citochine umane. Ustekinumab inibisce l’attività di IL-12 e di IL-23 umane, impedendo il legame di queste citochine con la rispettiva proteina recettoriale IL-12Rb1 espressa sulla superficie di cellule immunitarie. Ustekinumab non può legarsi a IL-12 o a IL-23 che sono già legate ai recettori IL-12Rb1 presenti sulla superficie cellulare. Quindi, è improbabile che ustekinumab contribuisca alla citotossicità complemento-mediata o anticorpo-mediata della cellula che presenta i recettori sulla sua superficie. IL-12 e IL-23 sono citochine eterodimeri secrete da cellule attivate presentanti l’antigene, come macrofagi e cellule dendritiche. IL-12 e IL-23 partecipano all’attività immunitaria, contribuendo all’attivazione delle cellule natural killer (NK) e alla differenziazione e attivazione dei linfociti T CD4+. Tuttavia, la regolazione anomala di IL-12 e IL-23 è stata associata a patologie immuno-mediate, come la psoriasi. Ustekinumab impedisce che IL-12 e IL-23 contribuiscano all’attivazione delle cellule immunitarie, come il segnale intracellulare e la secrezione di citochine. Si ritiene dunque che ustekinumab interrompa il segnale e le reazioni a cascata delle citochine, tappe rilevanti per la patogenesi della psoriasi.
Efficacia clinica
I profili di efficacia e di sicurezza di ustekinumab sono stati valutati in 1.996 pazienti in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in pazienti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a severo, che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica.
Inoltre, uno studio clinico controllato verso trattamento attivo, randomizzato ed in cieco per il valutatore, ha confrontato ustekinumab e etanercept in pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a severo che hanno risposto in modo inadeguato o che erano intolleranti o che presentavano controindicazioni a ciclosporina, metotrexato o PUVA.
Lo Studio 1 sulla psoriasi (PHOENIX 1) ha valutato 766 pazienti. Di questi il 53% non aveva risposto, era intollerante o presentava controindicazioni ad un’altra terapia sistemica. I pazienti assegnati per randomizzazione a ustekinumab sono stati trattati con dosi di 45 mg o di 90 mg alle settimane 0 e 4 e successivamente con la stessa dose ogni 12 settimane. I pazienti, che sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con placebo alle settimane 0 e 4, sono passati al trattamento con ustekinumab (45 mg o 90 mg) alle settimane 12 e 16, seguito dalla somministrazione di una dose ogni 12 settimane. I pazienti originariamente randomizzati a ustekinumab, che hanno ottenuto una risposta di 75 dell’indice Psoriasis Area and Severity Index (PASI) (miglioramento del PASI di almeno il 75% rispetto al valore basale) alle settimane 28 e 40, sono stati nuovamente randomizzati e assegnati al gruppo di trattamento con ustekinumab, somministrato ogni 12 settimane o al gruppo con placebo (vale a dire, sospensione della terapia). I pazienti nuovamente assegnati per randomizzazione al gruppo placebo alla settimana 40 hanno ricominciato l’assunzione di ustekinumab con lo schema posologico originale, qualora avessero presentato una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI ottenuto alla settimana 40. Tutti i pazienti sono stati seguiti per un totale di 76 settimane dopo la prima somministrazione del farmaco in studio.
Lo Studio 2 sulla psoriasi (PHOENIX 2) ha valutato 1.230 pazienti. Di questi il 61% non aveva risposto, era intollerante o presentava controindicazioni ad un’altra terapia sistemica. I pazienti assegnati per randomizzazione a ustekinumab sono stati trattati con dosi di 45 mg o di 90 mg alle settimane 0 e 4 e successivamente con una dose aggiuntiva alla settimana 16. I pazienti, che sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con placebo alle settimane 0 e 4, sono passati al trattamento con ustekinumab (45 mg o 90 mg) alle settimane 12 e 16. Tutti i pazienti sono stati seguiti per un totale di 52 settimane dopo la prima somministrazione del trattamento in studio.
Lo Studio 3 sulla psoriasi (ACCEPT) ha valutato 903 pazienti con psoriasi di grado da moderato a severo che hanno risposto in modo inadeguato o che erano intolleranti o che presentavano controindicazioni ad altre terapie sistemiche, confrontando l’efficacia di ustekinumab verso etanercept e valutando la sicurezza dei due farmaci biologici nei pazienti. Durante il periodo di 12 settimane di controllo attivo dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere etanercept (50 mg due volte alla settimana), ustekinumab 45 mg alle settimane 0 e 4, o ustekinumab 90 mg alle settimane 0 e 4.
Negli studi clinici 1 e 2 sulla psoriasi, le caratteristiche al basale della patologia erano generalmente sovrapponibili tra tutti i gruppi di trattamento con un punteggio PASI mediano al basale compreso fra 17 e 18, un’area psoriasica della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) mediana ≥20 e un punteggio mediano dell’indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI) compreso fra 10 e 12. Circa un terzo (Studio 1 sulla psoriasi) e un quarto (Studio 2 sulla psoriasi) dei pazienti presentava artrite psoriasica (PsA). Una simile gravità della patologia è stata vista anche nello studio 3 sulla psoriasi.
L’endpoint primario in questi studi è stata la percentuale di pazienti che alla settimana 12 hanno ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al basale (vedere Tabelle 2 e 3).
Tabella 2 – Sintesi della risposta clinica nello Studio 1 (PHOENIX 1) e nello Studio 2 (PHOENIX 2) sulla psoriasi
| | Settimana 12: 2 dosi (Settimana 0 e 4) | Settimana 28: 3 dosi (Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 16) |
| | PBO | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg |
| Studio 1 sulla psoriasi | | | | | |
| Numero di pazienti randomizzati | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
| PASI N 50, (%) | 26 (10%) | 213 (84%)a | 220 (86%)a | 228 (91%) | 234 (96%) |
| PASI 75, N (%) | 8 (3%) | 171 (67%)a | 170 (66%)a | 178 (71%) | 191 (79%) |
| PASI 90, N (%) | 5 (2%) | 106 (42%)a | 94 (37%)a | 123 (49%) | 135 (56%) |
| PGAb sul grado di pelle integra o con psoriasi minima, N (%) | 10 (4%) | 151 (59%)a | 156 (61%)a | 146 (58%) | 160 (66%) |
| Numero di pazienti ≤100 kg | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 6 (4%) | 124 (74%) | 107 (65%) | 130 (79%) | 124 (81%) |
| Numero di pazienti >100 kg | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 2 (2%) | 47 (54%) | 63 (68%) | 48 (56%) | 67 (74%) |
| | | | | | |
| Studio 2 sulla psoriasi | | | | | |
| Numero di pazienti randomizzati | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
| PASI 50, N (%) | 41 (10%) | 342 (84%)a | 367 (89%)a | 369 (93%) | 380 (95%) |
| PASI 75, N (%) | 15 (4%) | 273 (67%)a | 311 (76%)a | 276 (70%) | 314 (79%) |
| PASI 90, N (%) | 3 (1%) | 173 (42%)a | 209 (51%)a | 178 (45%) | 217 (54%) |
| PGAb sul grado di pelle integra o con psoriasi minima, N (%) | 18(4%) | 277 (68%)a | 300 (73%)a | 241 (61%) | 279 (70%) |
| Numero di pazienti ≤100 kg | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 12 (4%) | 218 (73%) | 225 (78%) | 217 (76%) | 226 (81%) |
| Numero di pazienti >100 kg | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 3 (3%) | 55 (49%) | 86 (71%) | 59 (54%) | 88 (74%) |
| a: p <0,001 per ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto a placebo (PBO). |
| b: PGA =(Physician Global Assessment) valutazione globale del medico |
Tabella 3 – Sintesi della risposta clinica alla settimana 12 nello Studio 3 (ACCEPT) sulla psoriasi
| | Studio 3 sulla psoriasi |
| Etanercept: 24 dosi (50 mg due volte alla settimana) | Ustekinumab:2 dosi (Settimana 0 e Settimana 4) |
| 45 mg | 90 mg |
| Numero di pazienti randomizzati | 347 | 209 | 347 |
| PASI 50, N (%) | 286 (82%) | 181 (87%) | 320 (92%)a |
| PASI 75, N (%) | 197 (57%) | 141 (67%)b | 256 (74%)a |
| PASI 90, N (%) | 80 (23%) | 76 (36%)a | 155 (45%)a |
| PGA sul grado di pelle integra o con psoriasi minima, N (%) | 170 (49%) | 136 (65%)a | 245 (71%)a |
| Numero di pazienti ≤100 kg | 251 | 151 | 244 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 154 (61%) | 109 (72%) | 189 (77%) |
| Numero di pazienti >100 kg | 96 | 58 | 103 |
| Risposta PASI 75 N (%) | 43 (45%) | 32 (55%) | 67 (65%) |
| a : p <0,001 per ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto a etanercept. |
| b: p =0,012 per ustekinumab 45 mg rispetto a etanercept. |
Nello Studio 1 sulla psoriasi, il mantenimento di un punteggio PASI 75 è stato significativamente superiore con il trattamento continuo, rispetto alla sospensione del trattamento (p<0,001). Risultati sovrapponibili sono stati osservati con ciascuna dose di ustekinumab. Alla settimana 52, l’89% dei pazienti riassegnati per randomizzazione al trattamento di mantenimento, era ancora rispondente alla terapia, continuando a mostrare un PASI 75 rispetto al 63% dei pazienti riassegnati al placebo (sospensione della terapia) (p<0,001). Alla settimana 76, l’84% dei pazienti riassegnati al trattamento di mantenimento continuava a rispondere alla terapia, mostrando un PASI 75 rispetto al 19% dei pazienti nuovamente assegnati al trattamento con placebo (sospensione della terapia).
Nei pazienti nuovamente randomizzati al placebo, che hanno ricominciato l’assunzione di ustekinumab con lo schema posologico originale dopo una perdita ≥50% del miglioramento PASI, l’85% ha riottenuto una risposta PASI 75 entro 12 settimane dalla reintroduzione della terapia.
Nello Studio 1 sulla psoriasi, alla settimana 2 e alla settimana 12, sono stati osservati significativi miglioramenti del DLQI basale in ciascun gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto al gruppo di confronto, trattato con placebo. Il miglioramento è stato mantenuto fino alla Settimana 28. Analogamente, miglioramenti significativi sono stati osservati nello Studio 2 sulla psoriasi alle settimane 4 e 12, che sono stati mantenuti fino alla settimana 24. Nello Studio 1 sulla psoriasi, sono risultati significativi anche i miglioramenti della psoriasi ungueale (indice NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index), dei punteggi complessivi della componente mentale e fisica dell’SF-36 e della scala analogica visiva (Visual Analogue Scale, VAS) per il prurito, in ogni gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto a quelli con placebo. Nello Studio 2 sulla psoriasi, sono migliorati in modo significativo anche la scala HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) e il questionario WLQ (Work Limitations Questionnaire) in ciascun gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto a quello con placebo.
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Assorbimento
Nei soggetti sani il tempo mediano per raggiungere la concentrazione sierica massima (tmax) è stato 8,5 giorni dopo una singola somministrazione per via sottocutanea di 90 mg. I valori mediani del tmax di ustekinumab dopo un’unica somministrazione per via sottocutanea di 45 mg o 90 mg nei pazienti, affetti da psoriasi, sono paragonabili a quelli osservati nei soggetti sani.
La biodisponibilità assoluta di ustekinumab nei pazienti con psoriasi dopo un’unica somministrazione per via sottocutanea è stata stimata pari a 57,2%.
Distribuzione
Il volume mediano di distribuzione durante la fase terminale (Vz) in seguito ad un’unica somministrazione per via endovenosa in pazienti, affetti da psoriasi, era compreso fra 57 e 83 ml/kg.
Metabolismo
Non è noto il processo metabolico esatto di ustekinumab.
Eliminazione
La clearance (CL) sistemica mediana in pazienti con psoriasi dopo un’unica somministrazione per via endovenosa era compresa fra 1,99 e 2,34 ml/die/kg.
L’emivita mediana (t½) di ustekinumab è stata approssimativamente 3 settimane nei pazienti con psoriasi, rimanendo compresa fra 15 e 32 giorni in tutti gli studi sulla psoriasi.
In un’analisi sul profilo farmacocinetico di popolazione in pazienti con psoriasi, la clearance apparente (CL/F) e il volume di distribuzione apparente (V/F) sono stati rispettivamente 0,465 l/die e 15,7 l. La CL/F di ustekinumab non è stata influenzata dal sesso. L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato una tendenza all’aumento della clearance di ustekinumab in pazienti positivi agli anticorpi anti-ustekinumab.
Linearità della dose
L’esposizione sistemica di ustekinumab (Cmax e AUC) è aumentata in misura abbastanza proporzionale alla dose dopo un’unica somministrazione per via endovenosa di dosi comprese fra 0,09 mg/kg e 4,5 mg/kg o dopo un’unica somministrazione per via sottocutanea di dosi comprese fra circa 24 mg e 240 mg in pazienti con psoriasi.
Dose unica vs. dosi multiple
I profili sierici concentrazione-tempo di ustekinumab sono stati in linea di massima prevedibili, dopo somministrazioni di dosi uniche o multiple per via sottocutanea. Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario (steady-state) di ustekinumab sono state raggiunte a partire dalla settimana 28 dopo somministrazione sottocutanea alle settimane 0 e 4, seguite da somministrazioni ogni 12 settimane. La concentrazione minima mediana allo stato stazionario (steady-state) era compresa fra 0,21 mcg/ml e 0,26 mcg/ml (45 mg) e fra 0,47 mcg/ml e 0,49 mcg/ml (90 mg). Dopo la somministrazione sottocutanea ogni 12 settimane, non è stato osservato alcun accumulo apparente della concentrazione sierica di ustekinumab nel tempo.
Impatto del peso sul profilo farmacocinetico
In un’analisi sul profilo farmacocinetico della popolazione di pazienti, è stato riscontrato che il peso corporeo era la covariata che influenzava più significativamente la clearance di ustekinumab. La CL/F mediana dei pazienti con peso >100 kg era più elevata di circa il 55% rispetto a quella dei pazienti con peso £100 kg. Il V/F mediano dei pazienti con peso >100 kg era più elevato di circa il 37% rispetto a quello dei pazienti con peso £100 kg.Le concentrazioni sieriche mediane più basse di ustekinumab nei pazienti con peso più elevato (>100 kg), appartenenti al gruppo trattato con la dose di 90 mg, erano paragonabili a quelle dei pazienti di peso inferiore (≤100 kg), appartenenti al gruppo trattato con la dose di 45 mg.
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi a pazienti affetti da disfunzione renale o epatica.
Non sono stati condotti studi clinici specifici nei pazienti anziani.
Il profilo farmacocinetico di ustekinumab era generalmente comparabile tra i pazienti affetti da psoriasi Asiatici e non Asiatici.
Nell’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti, non sono state osservate indicazioni di un effetto del tabacco o dell’alcol sul profilo farmacocinetico di ustekinumab.
Regolazione degli enzimi del sistema del citocromo CYP450
Gli effetti di IL-12 o IL-23 sulla regolazione degli enzimi del CYP450 sono stati valutati in uno studio in vitro usando epatociti umani, tale studio ha dimostrato che IL-12 e/o IL-23 a livelli di 10 ng/ml non alterano l’attività enzimatica del CYP450 umano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; vedere paragrafo 4.5).
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo (es. tossicità per gli organi) sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, comprese valutazioni di safety pharmacology. Negli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti avversi sugli indici di fertilità maschile, né difetti alla nascita o tossicità nello sviluppo. Non sono stati osservati effetti avversi sugli indici di fertilità femminile con l’impiego di un anticorpo analogo a IL-12/23 nei topi.
I livelli delle dosi negli studi condotti sugli animali erano fino a circa 45 volte più alti della dose equivalente più elevata che si intendeva somministrare a pazienti affetti da psoriasi. Nelle scimmie questi livelli si sono tradotti in concentrazioni sieriche di picco che erano superiori di 100 volte o più a quelle osservate nell’uomo.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di ustekinumab, a causa dell’assenza di modelli appropriati di anticorpo privo di reazione crociata a p40 di IL-12/23 nei roditori.
Saccarosio
L-istidina
L-istidina monoidrocloridrato monoidrato
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
18 mesi
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
STELARA è fornito come soluzione sterile in una siringa da 1 ml monouso in vetro di tipo I, con un ago in acciaio non rimovibile e protetto da cappuccio contenente gomma naturale essicata (un derivato del lattice). La siringa è dotata di un dispositivo automatico di sicurezza. STELARA è disponibile in confezioni da 1 siringa preriempita.
La soluzione contenuta nella siringa preriempita di STELARA non deve essere agitata. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per individuare l’eventuale presenza di materiale particolato o decolorazione prima della somministrazione sottocutanea. La soluzione è da chiara a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e può contenere qualche piccola particella di proteine traslucida o bianca. Questo aspetto non è insolito per le soluzioni proteiche. Il prodotto non deve essere utilizzato se la soluzione è discromica od opaca, o se è presente del materiale particolato estraneo. Prima della somministrazione, si deve aspettare che STELARA raggiunga la temperatura ambiente (circa mezz’ora). Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel foglio illustrativo.
STELARA non contiene conservanti, quindi il medicinale inutilizzato che resta nella siringa, non deve essere usato. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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