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SUSTIVA 5O MG CAPSULE RIGIDE.
Ogni capsula rigida contiene: 50 mg di efavirenz
Eccipiente: ogni capsula rigida contiene 28,5 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsule rigide di colore giallo scuro e bianco hanno il marchio "SUSTIVA" sulla chiusura gialla scura e "50 mg" sul corpo bianco.
SUSTIVA è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell’età di almeno tre anni infetti dal virus-1 dell’immunodeficienza umana (HIV-1).
SUSTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³ o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con SUSTIVA.
Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere paragrafo 5.1.
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La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV.
Terapia antiretrovirale concomitante: SUSTIVA deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda di assumere SUSTIVA a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di SUSTIVA con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Per migliorare la tollerabilità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del farmaco al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).
Adulti: la dose consigliata di SUSTIVA in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno.
Pazienti pediatrici (dai 3 ai 17 anni): nella tabella 1 sono riportate le dosi consigliate di SUSTIVA, in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 e I 17 anni. Le capsule rigide di SUSTIVA devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbia la certezza che siano in grado di inghiottire capsule rigide. SUSTIVA non è raccomandato per bambini al di sotto dei 3 anni di età o che pesino meno di 13 kg per la mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modo alternativo di somministrazione: per bambini di almeno 3 anni di età o che pesano almeno 13 kg e adulti che non sono in grado di inghiottire capsule rigide, si preferisce SUSTIVA soluzione orale. La somministrazione del contenuto della capsula con una piccola quantità (1-2 cucchiaini da thé) di cibo può essere considerata per i pazienti che non tollerano la soluzione orale. In uno studio clinico di palatabilità su adulti sani con efavirenz mescolato con succo di mela, marmellata d’uva, yogurt o latte per bambini, la marmellata d’uva, per quanto riguarda il gusto, ha ottenuto il maggior indice di gradimento. Pazienti e "caregiver" devono essere istruiti ad aprire la capsula con attenzione per evitare la fuoriuscita o la dispersione nell’aria del contenuto della stessa. Si raccomanda di tenere la capsula in posizione verticale con la testa verso l’alto, togliere la testa dal corpo della capsula e mescolarne il contenuto con il cibo in un piccolo recipiente. La miscela deve essere somministrata appena possibile, ma non oltre 30 minuti dal mescolamento. Dopo la somministrazione della miscela efavirenz-cibo, una ulteriore piccola quantità di cibo (circa 2 cucchiaini da thè) deve essere aggiunta nel contenitore di miscelazione vuoto, mescolata per disperdere eventuali residui del medicinale e deve essere somministrata al paziente. Nelle 2 ore successive alla somministrazione di efavirenz non deve essere consumato altro cibo. I dati sulla sicurezza e sulla tollerabilità della somministrazione del contenuto della capsula nei pazienti pediatrici sono limitati.
Tabella 1: dosi pediatriche da somministrare una volta al giorno *
| Peso corporeo kg | SUSTIVA Dose (mg) |
| da 13 a < 15 | 200 |
| da 15 a < 20 | 250 |
| da 20 a < 25 | 300 |
| da 25 a < 32,5 | 350 |
| da 32,5 a < 40 | 400 |
| ≥ 40 | 600 |
* Per informazioni sulla biodisponibilità del contenuto della capsula mescolato con il cibo come veicolo, vedere paragrafo 5.2.
Aggiustamento posologico: se SUSTIVA è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di SUSTIVA deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Se SUSTIVA è co-somministrato con rifampicina, si può considerare un incremento della dose di SUSTIVA a 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5).
Danno renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4).
Danno epatico: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Ipersensibilità verso la sostanza attiva o qualsiasi eccipiente del medicinale.
Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2).
Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere prese mentre si assume efavirenz a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente, come accade con tutti gli altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI). Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1).
La co-somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata.
Nel prescrivere medicinali in concomitanza con SUSTIVA, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue. Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni.
Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.
Rash : negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8).
I casi di rash cutanei nei bambini trattati con efavirenz per 48 settimane sono stati 26 su 57 (46%), tre dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.
Durante il trattamento con efavirenz il rischio di rash cutaneo può essere maggiore nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri NNRTI a causa di rash cutanei.
Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).
Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati compresi ma non limitati solo ad essi, vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.
Convulsioni: nei pazienti trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.
Effetti del cibo: la somministrazione di SUSTIVA con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere SUSTIVA a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI’s.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Popolazioni speciali:
Epatopatie: dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).
La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. L’efavirenz è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occorre valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.
Insufficienza renale: non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.
Pazienti anziani: negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani.
Pazienti pediatrici: efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Lattosio: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questi pazienti possono assumere la soluzione orale di efavirenz, che non contiene lattosio.
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Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP450, tra i quali il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. L’esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4.
Controindicazioni per l’uso in associazione
Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione combinata di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche contenenti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il farmaco e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni
Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 2 che segue (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, e una volta ogni 8 o 12 ore con “q8h” o “q12h”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani. Sono stati condotti studi di interazione solo su pazienti adulti.
Tabella 2: interazioni tra efavirenz ed altri medicinali
| Medicinali valutati per area terapeutica (dose) | Effetti sui livelli di farmaco | Raccomandazioni per la co-somministrazione con efavirenz |
| Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibile a |
| (meccanismo) |
| ANTINFETTIVI |
| Antiretrovirali |
| Inibitori delle Proteasi (PI) |
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz | Atazanavir (pm): | La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz. |
| (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) | AUC: ↔ * (da ↓9% a ↑10%) |
| Cmax: ↑17% * (da ↑8% a ↑27%) |
| Cmin: ↓42%* (da ↓31% a ↓51%) |
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz | Atazanavir (pm): |
| (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) | AUC: ↔*/** (da ↓10% a ↑26%) |
| Cmax: ↔*/** (da ↓5% a ↑26%) |
| Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓16% a ↑49%) |
| (induzione del CYP3A4). |
| * Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. |
| ** sulla base di confronti storici |
| Darunavir/ritonavir/Efavirenz | Darunavir: | La rilevanza clinica di tali cambiamenti non è stata stabilita. Sono attesi risultati simili con il dosaggio approvato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere la sezione sottostante su ritonavir. |
| (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 13% |
| Cmin: ↓ 31% |
| (induzione del CYP3A4) |
| Efavirenz: |
| * più basso della dose raccomandata | AUC: ↑ 21% |
| Cmin: ↑ 17% |
| (inibizione del CYP3A4) |
| Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non sono stati condotti studi di interazione. | Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento del dosaggio. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir. |
| (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) |
| Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento del dosaggio. |
| Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi. |
| Indinavir/efavirenz | Indinavir: | Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. |
| (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno) | AUC : ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47) |
| Cmin : ↓ 40% |
| Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno. |
| (induzione del CYP3A4) |
| Efavirenz: |
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. |
| Indinavir/ritonavir/efavirenz | Indinavir: | Non è necessario alcun aggiustamento nel dosaggio di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. |
| (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32) b |
| Cmax: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26) b |
| Cmin: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59) b |
| Efavirenz: | Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir. |
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV-1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti. |
| Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz | Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. | Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento di dosaggio, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. Il dosaggio di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir. |
| Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz | |
| (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30-40% |
| (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. |
| Nelfinavir/efavirenz | Nelfinavir: | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34) |
| Cmax: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33) |
| Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata. |
| Ritonavir/efavirenz | Ritonavir: | Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica. |
| (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33) |
| Sera AUC: ↔ |
| Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38) |
| Sera Cmax: ↔ |
| Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86) b |
| Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50) b |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34) |
| Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26) |
| Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46) b |
| (inibizione del metabolismo ossidativo CYP-mediato) Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati:capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno). |
| Saquinavir/ritonavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio. Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir. Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi. |
| CCR5 antagonisti |
| Maraviroc/efavirenz | Maraviroc: | Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc. |
| (100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51) |
| Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62) Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti. |
| Inibitori dell’integrasi |
| Raltegravir/efavirenz | Raltegravir: | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per raltegravir. |
| (400 mg in somministrazione unica) | AUC: ↓ 36% |
| C12: ↓ 21% |
| Cmax: ↓ 36% |
| (induzione dell’UGT1A1) |
| NRTI e NNRTI |
| NRTI/efavirenz | Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perché gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| NNRTIs/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co-somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata. |
| Antibiotici |
| Azitromicina/efavirenz | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno) |
| Claritromicina/efavirenz | Claritromicina: | La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica al dosaggio di efavirenz. |
| (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46) |
| Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35) |
| Claritromicina 14-idrossimetabolita: |
| AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53) |
| Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) |
| (induzione del CYP3A4) |
| Sviluppo di rash nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina. |
| Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. |
| Antimicobatterici |
| Rifabutina/efavirenz | Rifabutin: | Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. |
| (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47) |
| Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) |
| Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1) |
| (induzione del CYP3A4) |
| Rifampicina/efavirenz | Efavirenz: | Quando somministrato in associazione con rifampicina, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per la rifampicina. |
| (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36) |
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28) |
| Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) |
| (induzione del CYP3A4 e del CYP2B6) |
| Antifungini |
| Itraconazolo/efavirenz | Itraconazolo: | Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo. |
| (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) |
| Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51) |
| Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) |
| (diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4) |
| Idrossitraconazolo: |
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55) |
| Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52) |
| Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60) |
| Efavirenz: |
| Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante. |
| Posaconazolo/efavirenz | Posaconazolo: | L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio |
| (400 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 50% |
| Cmax: ↓ 45% |
| (induzione dell’UDP-G) |
| Voriconazolo/efavirenz | Voriconazolo: | Quando efavirenz è co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mguna volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz. |
| (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 77% |
| Cmax: ↓ 61% |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 44% |
| Cmax: ↑ 38% |
| Voriconazolo/efavirenz | Voriconazolo: |
| (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 7% (↓ 23 to ↑ 13) * |
| Cmax: ↑ 23% (↓ 1 to ↑ 53) * |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 17% (↑ 6 to ↑ 29) ** |
| Cmax: ↔** |
| *paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo |
| ** paragonato a 600 mg una volta al giono da solo |
| (inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) |
| Fluconazolo/efavirenz | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno) |
| Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. |
| ANTIACIDI |
| Antiacidi a base di alluminio idrossido-magnesio idrossido-simeticone/efavirenz | Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz. | Si ritiene che la co-somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz. |
| (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) |
| Famotidina/efavirenz |
| (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola) |
| ANSIOLITICI |
| Lorazepam/efavirenz | Lorazepam: | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| (2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14) |
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32) |
| Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti. |
| ANTICONVULSIVI |
| Carbamazepina/efavirenz | Carbamazepina: | Non si può raccomandare un dosaggio. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepine devono essere monitorati periodicamente. |
| (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) |
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24) |
| Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) |
| Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26) |
| Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) |
| (diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6n) |
| L’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co-somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata. |
| Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 | Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente. | Quando efavirenz è co-somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo. |
| Acido valproico/efavirenz | Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni. |
| (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) |
| Vigabatrin/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano innterazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per tutti questi medicinali. |
| Gabapentin/efavirenz |
| ANTIDEPRESSIVI |
| Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) |
| Sertralina/efavirenz | Sertralina: | Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) |
| Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40) |
| Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↔ |
| Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16) |
| Cmin: ↔ |
| (induzione del CYP3A4) |
| Paroxetina/efavirenz | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) |
| Fluoxetina/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| ANTISTAMINICI |
| Cetirizina/efavirenz | Cetirizina: | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↔ |
| Cmax: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30) |
| Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. Efavirenz: Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. |
| CARDIOVASCOLARI |
| Calcio-antagonisti |
| Diltiazem/efavirenz | Diltiazem: | L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) |
| Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68) |
| Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75) |
| Desacetil diltiazem: |
| AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) |
| Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69) |
| Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75) |
| N-monodesmetil diltiazem: |
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) |
| Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44) |
| Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) |
| Efavirenz: |
| AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18) |
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26) |
| Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) |
| (induzione del CYP3A4) |
| L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante. |
| Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina | Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è co-somministrato con un calcio-antagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista. | L’aggiustamento posologico del calcio-antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista). |
| AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI |
| Inibitori dell’HMG Co-A Reduttasi |
| Atorvastatina/efavirenz | Atorvastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) |
| Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) |
| 2-idrossi atorvastatina: |
| AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) |
| Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23) |
| 4-idrossi atorvastatina: |
| AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) |
| Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51) |
| Inibitori attivi dell’HMG Co-A |
| Reduttasi totali: |
| AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41) |
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26) |
| Pravastatina/efavirenz | Pravastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) |
| Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12) |
| Simvastatina/efavirenz | Simvastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73) |
| Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) |
| Simvastatin acid: |
| AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) |
| Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58) |
| Inibitori attivi dell’HMG Co-A |
| Reduttasi totali: |
| AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68) |
| Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) |
| (induzione del CYP3A4) |
| La co-somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della Cmax di efavirenz. |
| Rosuvastatina/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per entrambi i medicinali. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI |
| Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/efavirenz | Etinilestradiolo: | Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↔ |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) |
| Norelgestromin (metabolita attivo): |
| AUC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67) |
| Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52) |
| Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) |
| Levonorgestrel (metabolita attivo): |
| AUC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87) |
| Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83) |
| Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) |
| (induzione del metabolismo) |
| Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. |
| Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz | In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione. | Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| (150 mg im DMPA in dose singola) |
| Impianto: Etonogestrel/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz. | Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| IMMUNOSOPPRESSORI |
| Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. È possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz. | Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili). |
| OPPIOIDI |
| Metadone/efavirenz | Metadone: | I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli. |
| (dose stabile di mantenimento, 35-100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66) |
| Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) |
| (induzione del CYP3A4) |
| In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi. |
| Buprenorfina/naloxone/efavirenz | Buprenorfina: | Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando co-somministrati. |
| AUC: ↓ 50% |
| Norbuprenorfina: |
| AUC: ↓ 71% |
| Efavirenz: |
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. |
a 90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni.
b 95% intervallo di confidenza.
Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che sia impossibile ricorrere ad altri trattamenti appropriati.
Donne in età fertile: le donne in trattamento con efavirenz devono evitare la gravidanza. Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento. Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.
Gravidanza: La quantità di dati sull’uso di efavirenz in donne in stato di gravidanza è limitata.
Nell’esperienza successiva alla commercializzazione sono stati riportati prospettivamente, in un registro sull’uso degli antiretrovirali in gravidanza, esiti per più di 400 gravidanzecon esposizione al primo trimestre, a efavirenz come parte di un regime antiretrovirale di combinazione, senza alcun caso di malformazione specifica. In tale registro, è stato riportato un piccolo numero di casi di difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele. Sono stati isolati più difetti del tubo neuronale in casi riportati retrospettivamente, e non può essere determinato né stabilito alcun rapporto di causalità.
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva che comprende effetti teratogeni marcati (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento: studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno. Non è noto se efavirenz viene escreto nel latte materno. Poiché i dati ottenuti su animali indicano che la sostanza potrebbe passare nel latte materno, si sconsiglia alle madri che assumono efavirenz di allattare al seno i loro bambini. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.
Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari. Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.
Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso. La somministrazione di SUSTIVA con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane).
L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.
Rash: negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al farmaco. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe degli NNRTI. Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa di rash sono stati trattati con efavirenz: nove di questi hanno manifestato eruzioni cutanee da lievi a moderate, mentre due hanno dovuto interrompere la terapia a causa di rash cutanei.
Disturbi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati con 1.008 pazienti trattati in media per 1,6 anni con regimi contenenti efavirenz e 635 pazienti trattati in media per 1,3 anni con regimi di controllo, la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi viene specificata qui di seguito:
| | Regimi contenenti efavirenz | Regimi di controllo |
| - depressione grave | 1,6% | 0,6% |
| - ideazione suicida | 0,6% | 0,3% |
| - tentativo non fatale di suicidio | 0,4% | 0% |
| - comportamento aggressivo | 0,4% | 0,3% |
| - reazioni paranoiche | 0,4% | 0,3% |
| - reazioni maniacali | 0,1% | 0% |
Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche con frequenze variabili da 0,3% per reazioni maniacali a 2,0% per grave depressione e progetto di suicidio. Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico.
Patologie del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati in pazienti trattati con 600 mg di efavirenz con altri agenti antiretrovirali.
Il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9,0% dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell’ 1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. Negli studi clinici il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.
I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane. In uno degli studi clinici la prevalenza mensile di sintomi di almeno moderata gravità a carico del sistema nervoso tra le settimane 4 e 48 è stata tra il 5% e il 9% nei pazienti trattati con regimi contenenti efavirenz, e tra il 3% e il 5% nei pazienti trattati con il regime di controllo. In uno studio su volontari non infetti un sintomo rappresentativo a carico del sistema nervoso si è manifestato in media entro 1 ora dalla somministrazione della dose e ha avuto una durata media di 3 ore. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.
L’analisi dei dati a lungo termine dallo studio 006 (follow up medio 180, 102 e 76 settimane rispettivamente per i pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina, con efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina + lamivudina) ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo.
Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.
| Patologie del sistema nervoso |
| comune | disturbi dell’attenzione, capogiri, cefalea, sonnolenza |
| non comune | agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero |
| Patologie dell’occhio |
| non comune | visione offuscata |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| non comune | vertigine |
| Patologie gastrointestinali |
| comune | dolore addominale, diarrea, nausea, vomito |
| non comune | pancreatite acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| molto comune | rash |
| comune | prurito |
| non comune | eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| comune | affaticabilità |
| Disturbi del sistema immunitario |
| non comune | ipersensibilità |
| Patologie epatobiliari |
| non comune | epatite acuta |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| non comune | ginecomastia |
| Disturbi psichiatrici |
| comune | alterazioni dell’attività onirica, ansia, depressione, insonnia |
| non comune | labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, tentativo di suicidio, ideazione suicida |
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie nei test di laboratorio:
Enzimi epatici: aumenti della aspartato aminotransferasi (AST) e della alanina aminotransferasi (ALT) superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della gamma glutamiltransferasi (GGT) superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5-2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.
Nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e 84 trattati con il controllo (durata media del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra questi pazienti co-infetti, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 13% dei pazienti nel braccio efavirenz e nel 7% di quelli nel braccio di controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 20% dei pazienti nel braccio efavirenz e nel 7% di quelli nel braccio di controllo. Tra i pazienti co-infetti, il 3% di quelli trattati con schemi a base di efavirenz e nel 2% di quelli trattati con il controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici o biliari. Motivi di interruzioni tra i pazienti co-infetti trattati con efavirenz hanno incluso alterazioni degli enzimi epatici; non ci sono state interruzioni in questo studio dovute a epatiti colestatiche, insufficienza epatica o steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.
Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 - 20% del colesterolo totale. In studi clinici con diversi regimi contenenti efavirenz, il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo più di 48 settimane di trattamento (rispettivamente del 21-31%, 23-34% e 23-49%). La proporzione dei pazienti con l’intervallo colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 5 è rimasta invariata. L’entità dei cambiamenti nei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale.
Interazione con il test per il cannabinoide:efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz. Risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi.
L’esperienza successiva alla commercializzazione con efavirenz ha mostrato le seguenti ulteriori reazioni avverse comparse in associazione con regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz: disturbi dell’equilibrio e della coordinazione cerebellare, illusione, insufficienza epatica, nevrosi, dermatite fotoallergica, psicosi e suicidio.
Pazienti pediatrici: gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash (in uno studio clinico su 57 bambini in terapia con efavirenz per un periodo di 48 settimane, il rash è stato riportato nel 46%) e spesso è stato di grado più elevato che non negli adulti (rash grave è stato riportato nel 5,3% dei bambini). Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Sebbene per i bambini più piccoli sia difficile riportare i sintomi a carico del sistema nervoso, questi sono stati meno frequenti e generalmente lievi. Nello studio con 57 bambini, il 3,5% dei pazienti ha riportato sintomi di moderata intensità a carico del sistema nervoso, soprattutto vertigine. Nessun bambino ha mostrato sintomi gravi né ha dovuto interrompere il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.
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Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.
Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Si può somministrare carbone attivo per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue.
Gruppo farmacoterapeutico: Inibitori non-nucleosidi della transcrittasi inversa. Codice ATC: J05AG03
Meccanismo di azione: efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce in modo significativo né la RT dell’HIV-2 né le DNA polimerasi (alfa, beta, gamma o delta).
Attività antivirale: la concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90 - 95% gli isolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistenti in vitro ha mostrato variazioni da 0,46 a 6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/monocitiche.
Resistenza: la potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio.
Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I: resistenza da 17 a 22 volte) e da lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N: resistenza da 18 a 33 volte). Contro le varianti dell’HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell’RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore.
La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali da pazienti che mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina. Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che hanno avuto fallimento virologico. Si sono anche osservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N. L’insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell’RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri antivirali usati in associazione con efavirenz.
Resistenza crociata: i profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, che presentava una sostituzione nella posizione 236 dell’RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz.
Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei quali la terapia si era dimostrata inefficace (ritorno della carica virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano o la sostituzione K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’RT. Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari, così come si sono mantenuti suscettibili alla nevirapina e alla delavirdina.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati. La potenzialità di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione.
Effetti farmacodinamici:
Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³ , o in pazienti precedentemente trattati con PI o con NNRTI.
Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina.
Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenz associato a NRTI e/o PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione e un aumento dei linfociti CD4 in pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI. Lo studio 020 ha presentato analoga attività in pazienti già precedentemente trattati con NRTI su un periodo di 24 settimane. In questi studi la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore.
Lo studio 006, randomizzato, in aperto, ha confrontato efavirenz + zidovudina + lamivudina o efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina in 1.266 pazienti non precedentemente trattati con efavirenz-, lamivudina-, NNRTI- e PI. La conta basale dei CD4 era di 341 cellule/mm³ e la conta basale del livello di HIV-RNA era di 60.250 copie/ml. Nella Tabella 3 sono riportati i risultati dello studio 006 sull’efficacia del trattamento in un sottogruppo di 614 pazienti arruolati per almeno 48 settimane. Nell’analisi delle percentuali di risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC = F), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valore di HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come se avessero HIV-RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie/ml al momento del dato mancante.
Tabella 3: risultati dell’efficacia per lo studio 006
| | Percentuale di risposta (NC = F a) | Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale |
| HIV-RNA plasmatico |
| | < 400 copie/ml | < 50 copie/ml | cell/mm³ |
| | (95% C.I. b) | (95% C.I. b) | (S.E.M. c) |
| Schema di trattamento d | n | 48 sett | 48 sett | 48 sett |
| EFV + ZDV + 3TC | 202 | 67% | 62% | 187 |
| (60%, 73%) | (55%, 69%) | (11,8) |
| EFV + IDV | 206 | 54% | 48% | 177 |
| (47%, 61%) | (41%, 55%) | (11,3) |
| IDV + ZDV + 3TC | 206 | 45% | 40% | 153 |
| (38%, 52%) | (34%, 47%) | (12,3) |
a NC = F, incompleti = fallimento.
b C.I., intervallo di confidenza.
c S.E.M., errore standard della media.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.
I risultati a lungo termine dello studio 006 a 168 settimane (hanno completato lo studio rispettivamente: 160 pazienti in trattamento con efavirenz + indinavir, 196 pazienti in trattamento con efavirenz + zidovudina + lamivudina e 127 pazienti con indinavir + zidovudina + lamivudina) indicano una risposta a lungo termine valutata sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml, sia come proporzione di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml, sia come variazione media della conta dei CD4 rispetto al basale.
I risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020 sono illustrati nella Tabella 4. Nello studio ACTG 364 sono stati arruolati 196 pazienti stati trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Nello studio 020 sono stati arruolati 327 pazienti trattati con NRTI ma non con PI o NNRTI. Ai medici è stato permesso di cambiare lo schema con NRTI dei loro pazienti fino all’entrata dello studio. Il tasso di risposta è stato massimo nei pazienti inseriti nel trattamento con NRTI.
Tabella 4: risultati di efficacia per gli studi ACTG 364 e 020
| | Risposta (%) (NC = F a) | Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale |
| HIV-RNA plasmatico | |
| Studio No. | n | % | (95% C.I. c) | % | (95% C.I.) | cellule /mm³ | (S.E.M.d) |
| Trattamento b |
| Studio ACTG 364 |
| 48 settimane | | < 500 copie/ml | < 50 copie/ml | | |
| EFV + NFV + NRTI | 65 | 70 | (59, 82) | --- | --- | 107 | (17,9) |
| EFV + NRTI | 65 | 58 | (46, 70) | --- | --- | 114 | (21,0) |
| NFV + NRTI | 66 | 30 | (19, 42) | --- | --- | 94 | (13,6) |
| Studio 020 |
| 24 settimane | | < 400 copie/ml | < 50 copie/ml | | |
| EFV + IDV + NRTIs | 157 | 60 | (52, 68) | 49 | (41, 58) | 104 | (9,1) |
| IDV + NRTIs | 170 | 51 | (43, 59) | 38 | (30, 45) | 77 | (9,9) |
a NC = F, incompleti = fallimento
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir
c C.I., intervallo di confidenza per la proporzione dei pazienti in risposta terapeutica
d S.E.M., errore standard della media
---, non eseguito
Studio clinico pediatrico: l’ACTG 382 è uno studio in corso non controllato condotto su 57 pazienti pediatrici (dai 3 ai 16 anni) già precedentemente trattati con NRTI, per definire la farmacocinetica, l’attività antiretrovirale e la sicurezza di efavirenz in associazione con nelfinavir (20 - 30 mg/kg tre volte al giorno) e con uno o più NRTI. La dose iniziale di efavirenz era equivalente a 600 mg, aggiustata a seconda delle dimensioni corporee calcolate in base al peso. La risposta, basata sull’analisi NC = I della percentuale dei pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane, è stata del 60% (95%, C.I. 47, 72) e del 53% (C.I. 40, 66) per la percentuale di pazienti con HIV-RNA plasmatici inferiori a 50 copie/ml. La media della conta dei CD4 è aumentata di 63 ± 34,5 cellule/mm³ rispetto al basale. La durata della risposta è stata simile a quella vista in pazienti adulti.
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Assorbimento: concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 - 9,1 mcM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg. Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nella Cmax e nell’AUC per dosi fino a 1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l’assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3 - 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 - 7 giorni.
Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax, il valore medio per la Cmin e il valore medio per l’AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg. In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario la Cmax è stata di 12,9 ± 3,7 mcM (29%) [media ± DS (%CV)], allo steady state la Cmin è stata di 5,6 ± 3,2 mcM (57%) e il valore per l’AUC è stato di 184 ± 73 mcM·h (40%).
Effetti del cibo: la biodisponibilità di una dose singola da 600 mg di efavirenz capsule rigide in volontari non infetti è aumentata rispettivamente del 22% e 17% quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso o di normale composizione rispetto alla biodisponibilità di una dose da 600 mg somministrata senza cibo (vedere paragrafo 4.4).
Biodisponibilità del contenuto della capsula rigida mescolato con il cibo come veicolo: in soggetti adulti sani, l’AUC di efavirenz somministrato come contenuto di 3 capsule rigide da 200 mg mescolato con 2 cucchiaini da thè con del cibo come veicolo (succo di mela, marmellata d’uva, yogurt o latte per bambini) ha rispettato i criteri di bioequivalenza verso l’AUC della capsula intera somministrata a digiuno.
Distribuzione: efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 - 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l’albumina. Nei pazienti infetti da HIV-1 (n = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di 200 - 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l’1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma.
Biotrasformazione: studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l’HIV-1. Gli studi in vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.
L’esposizione plasmatica di efavirenz può essere incrementata nei pazienti omozigoti per la variante genetica G516T dell’isoenzima CYP2B6. Le implicazioni cliniche di tale associazioni non sono note; tuttavia, l’aumento e la gravità potenziali degli eventi avversi associati ad efavirenz non possono essere esclusi.
È stato dimostrato che efavirenz esercita un’induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo. In volontari non infetti, con dosi multiple di 200 - 400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 - 42%) e una più breve emivita finale in confronto alla somministrazione di una dose singola (vedere di seguito).
Eliminazione: efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga: almeno 52 ore se somministrato in un’unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple. Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% - 34% e meno dell’1% come efavirenz non modificato. Nell’unico paziente studiato che era affetto da una grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) l’emivita è raddoppiata, facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore.
Farmacocinetica pediatrica: in 49 pazienti pediatrici trattati con l’equivalente di una dose di efavirenz da 600 mg (aggiustata secondo le dimensioni corporee calcolate in base al peso) la Cmax allo stato stazionario è stato di 14,1 mcM, Cmin allo stato stazionario è stato di 5,6 mcM e l’AUC è stato di 216 mcM·h. La farmacocinetica dei pazienti pediatrici è risultata simile a quella dei pazienti adulti.
Sesso, razza, anziani: alcuni dati sembrano indicare che le donne, i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa. Non sono stati effettuati studi farmacocinetici negli anziani.
Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico.
Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti. Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondaria macroglossia, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi.
Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.
Si è osservata un’iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia è regredita con l’interruzione della somministrazione del farmaco. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥ a 1 anno con dosaggi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi. Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell’uomo non sono noti.
Studi di cancerogenicità nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo. Anche se il potenziale cancerogeno nell’uomo non è noto, comunque questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell’uomo.
Contenuto della capsula
Sodio laurilsolfato
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Amido sodioglicolato.
Involucro della capsula
Gelatina
Sodio laurilsolfato
Ossido di ferro giallo (E172)
Biossido di titanio (E171)
Biossido di silicio.
Inchiostro per le diciture
acido carminico dalla cocciniglia (E120)
indaco carminio (E132)
biossido di titanio (E171).
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flaconi HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni astuccio contiene 1 flacone da 30 capsule rigide.
Nessuna istruzione particolare.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Uxbridge Business Park, Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Regno Unito
EU/1/99/110/001, A.I.C.: 034380016 - flacone
Data della prima autorizzazione: 28 maggio 1999
Data dell’ultimo rinnovo: 28 maggio 2004