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SUTENT 12,5 MG CAPSULE RIGIDE
Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “Pfizer” sul cappuccio e “STN 12,5 mg” sul corpo, e contenente granuli di colore giallo-arancione.
Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)
SUTENT è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza.
Carcinoma renale metastatico (MRCC)
SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC).
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La terapia con sunitinib deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del MRCC o del GIST.
La dose raccomandata di SUTENT è 50 mg una volta al giorno, da assumere per via orale per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (Schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane.
Aggiustamento della dose
Sicurezza e tollerabilità
Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 75 mg né deve essere ridotta al di sotto di 25 mg.
Inibitori/induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di SUTENT con gli induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di SUTENT con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.
La somministrazione concomitante di SUTENT con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.
Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.
Popolazioni particolari
Bambini e adolescenti (< 18 anni)
La sicurezza e l’efficacia di SUTENT in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. SUTENT non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Circa il 34% dei soggetti arruolati negli studi clinici con sunitinib aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani.
Insufficienza epatica
Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio iniziale quando sunitinib viene somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). L’impiego di sunitinib in soggetti con compromissione epatica in stadio severo (Child-Pugh C) non è stato studiato (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale
Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale quando SUTENT viene somministrato ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza ed alla tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).
Metodo di somministrazione
SUTENT è per somministrazione orale. Può essere assunto con o senza cibo.
Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La somministrazione concomitante con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perchè può ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La somministrazione concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perchè può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Disturbi della cute e dei tessuti
L’alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è una reazione avversa comune che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi.
In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca.
Gli eventi sopra riportati non sono stati cumulativi, sono risultati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento.
Emorragia e sanguinamenti causati da tumori
Dall’esperienza post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali ad esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, emorragie correlate a tumori, emorragie delle vie urinarie e cerebrali. Negli studi clinici un’emorragia correlata al trattamento del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un’emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Un’emorragia polmonare fatale si è verificata in 2 pazienti (~ 1,8%) in trattamento con SUTENT nel corso di uno studio clinico di fase 2 condotto in pazienti con tumore polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Entrambi i pazienti hanno evidenziato un reperto istologico di cellule squamose. SUTENT non è approvato per l’uso in pazienti con NSCLC.
Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con SUTENT rispetto al 17% dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sull’indicazione GIST. I pazienti con MRCC in trattamento con SUTENT e mai precedentemente trattati hanno riportato eventi di sanguinamento nel 39% dei casi rispetto all’11% di pazienti trattati con IFN-alfa. Undici (3,1%) pazienti in trattamento con sunitinib malato rispetto ad un paziente (0,3%) in trattamento con IFN-alfa hanno riportato episodi di sanguinamento di Grado 3 o superiore correlati al trattamento. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib malato per MRCC refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un controllo medico.
L’epistassi è stata la reazione avversa emorragica più comune, essendo stata segnalata in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali.
Disturbi gastrointestinali
Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono state le reazione avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.8).
Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietà antiemetiche o antidiarroiche.
Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate raramente in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib. Nello studio di fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali correlati al trattamento nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo.
Ipertensione
L’ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata in circa il 16% dei pazienti con tumori solidi.
Il dosaggio di sunitinib è stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei pazienti nei quali si è verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib è stato interrotto in modo permanente. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione correlata al trattamento nel 30% dei pazienti in trattamento con sunitinib malato rispetto al 6% dei pazienti in trattamento con IFN-alfa. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti del gruppo sunitinib malato e nel 6% di quelli del gruppo IFN-alfa mai precedentemente trattati.
I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata.
Disturbi ematologici
Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST e nel 16% e 1,6% rispettivamente dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3. Una riduzione della conta piastrinica di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST e nell’8,2% e 1,1% rispettivamente dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di fase 3 è stato fatale, ma nella fase post-marketing del prodotto sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali.
La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib.
Disturbi cardiovascolari
Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, sono stati riportati dall’esperienza post-marketing ed hanno incluso una riduzione della LVEF e insufficienza cardiaca. Negli studi clinici si sono verificate riduzioni della LVEF ≥ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con SUTENT, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con SUTENT e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con SUTENT ed il 15% di quelli trattati con IFN-alfa presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata un’insufficienza cardiaca congestizia (CHF).
Nei pazienti con GIST gli episodi di “insufficienza cardiaca”, “insufficienza cardiaca congestizia” o “insufficienza ventricolare sinistra” correlati al trattamento sono stati segnalati nello 0,7% dei pazienti trattati con SUTENT e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotale di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nell’1% dei pazienti di entrambi i bracci dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del braccio IFN-alfa e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Un’eventuale correlazione tra l’inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara.
I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci nei 12 mesi che hanno preceduto la somministrazione di sunitinib, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aortocoronarico/periferico, CHF, evento avverso cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT.
Deve essere effettuato un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o con storia di coronaropatia. Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento con sunitinib. Quando il paziente è in trattamento con sunitinib devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale.
In presenza di manifestazioni cliniche di CHF, si raccomanda l’interruzione del trattamento con SUTENT. La somministrazione di SUTENT deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale.
Prolungamento dell’intervallo QT
I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate nell’uomo, indicano che sunitinib può inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es. prolungamento dell’intervallo QT).
Aumenti dell’intervallo QTc a più di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nell’1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche è stato osservato che sunitinib prolunga l’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica).
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib ha avuto un effetto sull’intervallo QTc (definito quale variazione media aggiustata per il placebo > 10 msec, con un limite superiore dell’IC 90% > 15 msec) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, ed a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale.
Nessun paziente ha riportato un valore QTc > 500 msec. Sebbene un effetto sull’intervallo QTcF sia stato osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non è chiaro.
Utilizzando valutazioni ECG seriali comprensive corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o ITT è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc ritenuto “grave” (quindi uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 CTCAE).
Alle concentrazioni terapeutiche plasmatiche, la variazione media massima dell’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni terapeutiche corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec).
La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun soggetto ha riportato un effetto sull’intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE). Nessun paziente ha presentato aritmia cardiaca.
Il prolungamento dell’intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari, incluse le Torsioni di punta. La Torsione di punta è stata osservata in <0,1% dei pazienti esposti a sunitinib.
SUTENT deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La somministrazione concomitante di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata per il possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Eventi tromboembolici venosi
In circa l’1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con SUTENT negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e MRCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.
Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con SUTENT e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e due di grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.
Tredici pazienti (3%) trattati con SUTENT nello studio di fase 3 per l’indicazione MRCC e mai precedentemente trattati e quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento. Nove di questi pazienti avevano un’embolia polmonare, uno di grado 2 e otto di grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, uno con grado 1, due con grado 2, quattro con grado 3 ed uno con grado 4.
Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-alfa, sei (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, un paziente (<1%) ha riportato TVP di grado 3 e cinque pazienti (1%) embolie polmonari tutte di grado 4.
Negli studi registrativi su GIST e MRCC non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati nella fase di commercializzazione del prodotto (vedere eventi respiratori e il paragrafo 4.8).
Eventi respiratori
I pazienti che presentavano un’embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT.
Nei pazienti in trattamento con SUTENT negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari correlati al trattamento (dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il 5% dei pazienti con GIST e in circa il 14% di quelli con MRCC. Sono stati segnalati rari casi con esito fatale.
Circa l’8% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con SUTENT negli studi clinici hanno riportato eventi polmonari correlati al trattamento.
Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa l’1,3% dei pazienti con GIST e nello 0,8% circa dei pazienti con MRCC, trattati con SUTENT negli studi di fase 3 (vedere paragrafo 4.4. - Eventi tromboembolici venosi).
Disfunzione tiroidea
Si raccomanda di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale ed i pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea. I pazienti che presentano segni e/o sintomi indicativi di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. L’ipotiroidismo è stato segnalato quale evento avverso in 7 pazienti (4%) in trattamento con SUTENT nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine, in nove pazienti (2%) in trattamento con SUTENT e in un paziente (<1%) del braccio di trattamento con IFN-alfa nello studio condotto in pazienti MRCC e mai precedentemente trattati. Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L’ipotiroidismo emerso in corso di trattamento è stato osservato in 8 pazienti dello studio GIST (4%) che assumevano SUTENT rispetto ad 1 paziente (1%) del gruppo placebo.
Negli studi clinici e nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di ipertiroidismo, alcuni seguiti da ipotiroidismo.
Pancreatite
Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dell’attività della lipasi e dell’amilasi sierica. Gli incrementi dell’attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo.
La pancreatite è stata osservata con una frequenza non comune (<1%) in pazienti in trattamento con SUTENT per il GIST o MRCC.
Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale.
In presenza di sintomi di pancreatite, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una adeguata terapia di supporto.
Funzionalità epatica
Sono stati segnalati casi gravi di eventi epatobiliari correlati al trattamento con sunitinib in pazienti con tumori solidi; l’insufficienza epatica è stata osservata in < 1% di questi pazienti.
Sono stati segnalati casi di eventi epatobiliari, alcuni dei quali con esito fatale. In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con SUTENT deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate.
Funzionalità renale
La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con SUTENT in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico.
Sono stati osservati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l’analisi delle urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria.
Il trattamento con SUTENT deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.
Fistole
Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate.
Ipersensibilità/Angioedema
Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard.
Disturbi del sistema nervoso
Disturbi del gusto
Nel corso degli studi clinici la disgeusia è stata riportata in circa il 28% dei pazienti in trattamento con SUTENT.
Convulsioni
Negli studi clinici con SUTENT e nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Inoltre, c’è stato un numero limitato di segnalazioni (<1%) di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche della sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con RPLS, come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d’allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell’ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di SUTENT; successivamente alla risoluzione dell’evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante.
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Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0- ∞, rispettivamente del 49% e del 51%.
La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (p.es. ritonavir , itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib.
L’associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4.
Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0- ∞, rispettivamente del 23% e del 46%.
La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l’Erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L’associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUTENT può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
Anticoagulanti
In pazienti trattati con sunitinib sono stati raramente osservati casi di emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo.
Gravidanza
Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con SUTENT. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3).
SUTENT non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non fanno uso di un contraccettivo adeguato, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se SUTENT viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con SUTENT, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.
Alle donne in età fertile si deve consigliare di utilizzare un metodo di contraccezione efficace e di evitare una gravidanza quando sono in trattamento con SUTENT.
Allattamento
Sunitinib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo vengano escreti nel latte materno. Poiché i principi attivi vengono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con SUTENT.
Fertilità
I dati preclinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possono essere compromesse dal trattamento con SUTENT (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.
Le reazioni avverse gravi più importanti correlate al trattamento con SUTENT in pazienti con tumori solidi sono state embolia polmonare (1%), trombocitopenia (1%), emorragia tumorale (0,9%), neutropenia febbrile (0,4%) ed ipertensione (0,4%). Le reazioni avverse più comuni correlati al trattamento (riportati in almeno il 20% dei pazienti) di qualsiasi gravità includono: affaticamento, disturbi gastrointestinali come diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito; alterazione del colore della cute, disgeusia ed anoressia. Nei pazienti con tumori solidi, affaticamento, ipertensione e neutropenia sono state le reazioni avverse di grado 3 più comuni e l’incremento della lipasi è stato la reazione avversa di grado 4 più frequente. L’epatite e l’insufficienza epatica si sono verificate in <1% dei pazienti e un prolungamento dell’intervallo QT si è verificato nello <0,1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4.).
Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4. o nel paragrafo 4.8 e considerati possibilmente correlati a sunitinib hanno incluso insufficienza multipla d’organo, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, rabdomiolisi, accidenti cerebrovascolari, disidratazione, insufficienza surrenale, insufficienza renale, insufficienza respiratoria, versamento pleurico, pneumotorace, shock e morte improvvisa.
Le reazioni avverse segnalate in >2% dei pazienti con tumori solidi sono di seguito elencate e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate negli studi GIST in pazienti in trattamento con SUTENT
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia | 86 (19,5%) | 24 (5,5%) | 3 (0,7%) |
| Molto comune | Neutropenia | 81 (18,4%) | 39 (8,9%) | 5 (1,1%) |
| Molto comune | Trombocitopenia | 67 (15,2%) | 19 (4,3%) | 6 (1,4%) |
| Comune | Leucopenia | 26 (5,9%) | 9 (2,0%) | 1 (0,2%) |
| Comune | Linfopenia | 10 (2.3%) | 3 (0,7%) | 1 (0,2%) |
| Patologie endocrine | Molto comune | Ipotiroidismo | 59 (13,4%) | 5 (1,1%) | 1 (0,2%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Riduzione dell’appetito a | 117 (26,6%) | 8 (1,8%) | 0 (0,0%) |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 14 (3,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disturbi del gusto b | 105 (23,9%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Cefalea | 76 (17,3%) | 5 (1,1%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Parestesia | 27 (6,1%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Capogiri | 18 (4,1%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Neuropatia periferica | 11 (2.5%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Comune | Ipoestesia | 10 (2.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 101 (23,0%) | 43 (9,8%) | 0 (0,0%) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 28 (6,4%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Dispnea | 16 (3,6%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Cromaturia | 18 (4,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 187 (42,5%) | 24 (5,5%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Nausea | 161 (36,6%) | 15 (3,4%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Vomito | 98 (22,2%) | 7 (1,6%) | 0 (0,0%) |
| Molte comune | Stomatite | 90 (20,5%) | 7 (1,6%) | 0 (0.0%) |
| Molto comune | Dispepsia | 80 (18,2%) | 4 (0,9%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Dolore/distensione addominale c | 77 (17,5%) | 15 (3,4%) | 2 (0,5%) |
| Molto comune | Flatulenza | 46 (10,5%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
| Molto comune | Dolore del cavo orale | 44 (10,0%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Stipsi | 37 (8,4%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Glossodinia | 37 (8,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Secchezza della bocca | 31 (7,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Malattia da reflusso gastroesofageo | 12 (2,7%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Ulcerazione della bocca | 11 (2,5%) | 0 (0.0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Disturbi del cavo orale | 11 (2,5%) | 0 (0.0%) | 0 (0,0%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Ingiallimento/Alterazione del colore della cute | 146 (33,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Eritrodisestesia palmo-plantare | 106 (24,1%) | 27 (6,1%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Alterazione del colore dei capelli | 67 (15,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Molto comune | Rash | 64 (14,5%) | 3 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Secchezza della cute | 41 (9,3%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Alopecia | 33 (7,5%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Dermatite | 29 (6,6%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Edema periorbitale | 20 (4,5%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Reazioni cutanee | 20 (4,5%) | 3 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Eritema | 18 (4,1%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Eczema | 16 (3,6%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Prurito | 16 (3,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Iperpigmentazione della cute | 15 (3,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Esfoliazione cutanea | 12 (2,7%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Vescicole | 10 (2,3%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Lesioni della cute | 10 (2,3%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Dolore alle estremità | 54 (12,3%) | 5 (1,1%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Artralgia | 39 (8,9%) | 3 (0,7%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Mialgia | 29 (6,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Spasmi muscolari | 21 (4,8%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Dolore alla schiena | 11 (2,5%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Debolezza muscolare | 10 (2,3%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento / Astenia | 287 (65,2%) | 64 (14,5%) | 5 (1,1%) |
| Molto comune | Infiammazione della mucosa | 70 (15,9%) | 6 (1,4%) | 1 (0,2%) |
| Molto comune | Edema d | 59 (13,4%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Piressia | 26 (5,9%) | 2 (0,5%) | 0 (0,0%) |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento della lipasi | 35 (8,0%) | 12 (2,7%) | 7 (1,6%) |
| Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchi e | 33 (7,5%) | 15 (3,4%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Riduzione della frazione d’eiezione | 27 (6,1%) | 5 (1,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Riduzione dell’emoglobina | 27 (6,1%) | 6 (1,4%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Riduzione della conta piastrinica | 25 (5,7%) | 4 (0,9%) | 1 (0,2%) |
| Comune | Riduzione di peso | 23 (5,2%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Aumento della creatinfosfochinasi ematica | 22 (5,0%) | 1 (0,2%) | 1 (0,2%) |
| Comune | Aumento dell’amilasi | 21 (4,8%) | 8 (1,8%) | 0 (0,0%) |
| Comune | Aumento della aspartato amino-transferasi | 18 (4,1%) | 2 (0,5%) | 1 (0,2%) |
| Comune | Aumento della alanino amino-transferasi | 12 (2,7%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) |
| | | Altri eventi avversi | 414 (94,1%) | 204 (46,4%) | 53 (12,0%) |
I seguenti termini sono stati raggruppati:
a Anoressia e riduzione dell’appetito
b Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto
c Dolore addominale e dolore addominale superiore
d Edema, edema periferico ed edema facciale
e Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta leucocitaria
Tabella 2 - Reazioni avverse segnalate negli studi su pazienti refrattari alle citochine e su pazienti mai precedentemente trattati con MRCC in trattamento con SUTENT
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia | 89 (16,4%) | 46 (8,5%) | 5 (0,9%) |
| Molto comune | Trombocitopenia | 86 (15,8%) | 37 (6,8%) | 5 (0,9%) |
| Molto comune | Anemia | 68 (12,5%) | 21 (3,9%) | 4 (0,7%) |
| Molto comune | Leucopenia | 55 (10,1%) | 20 (3,7%) | 0 (0%) |
| Comune | Linfopenia | 21 (3,9%) | 12 (2,2%) | 1 (0,2%) |
| Disturbi endocrini | Molto comune | Ipotiroidismo | 69 (12,7%) | 7 (1,3%) | 0 (0%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto Comune | Riduzione dell’appetito a | 205 (37,7%) | 9 (1,7%) | 0 (0%) |
| Comune | Disidratazione | 33 (6,1%) | 7 (1,3%) | 1 (0,2%) |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 22 (4,0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Depressione | 15 (2.8%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Alterazione del gusto b | 251 (46,1%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Cefalea | 82 (15,1%) | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| Comune | Capogiri | 38 (7,0%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Neuropatia periferica | 35 (6,4%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Parestesia | 35 (6,4%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Ipoestesia | 20 (3,7%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Iperestesia | 18 (3,3%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie dell’occhio | Comune | Aumento della lacrimazione | 39 (7,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Edema della palpebra | 12 (2,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 149 (27,4%) | 56 (10,3%) | 0 (0%) |
| Comune | Rossore | 17 (3,1%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Vampate di calore | 12 (2,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Epistassi | 87 (16,0%) | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| Comune | Dispnea | 45 (8,3%) | 6 (1,1%) | 0 (0%) |
| Comune | Dolore faringolaringeo | 26 (4,8%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Tosse | 23 (4,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Disfonia | 16 (2,9%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Secchezza nasale | 14 (2,6%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Versamento pleurico | 12 (2,2%) | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| Comune | Congestione nasale | 12 (2,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Dispnea da sforzo | 11 (2,0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 326 (59,9%) | 39 (7,2%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Nausea | 290 (53,3%) | 19 (3,5%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Stomatite/stomatite aftosa | 192 (35,3%) | 14 (2,6%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Dispepsia | 189 (34,7%) | 8 (1,5%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Vomito | 180 (33,1%) | 17 (3,1%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Dolore/distensione addominale c | 99 (18,2%) | 9 (1,7%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Stipsi | 83 (15,3%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Glossodinia | 63 (11,6%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Dolore del cavo orale | 62 (11,4%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Flatulenza | 60 (11,0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Secchezza della bocca | 56 (10,3%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Malattia da reflusso gastroesofageo | 50 (9,2%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Disfagia | 20 (3,7%) | 2 (0,4%) | 1 (0,2%) |
| Comune | Cheilite | 19 (3,5%) | 1 (0.2%) | 0 (0%) |
| Comune | Sanguinamento gengivale | 18 (3,3%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Emorroidi | 18 (3,3%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Proctalgia | 17 (3,1%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Ulcerazione della bocca | 16 (2,9%) | 0 (0%) | 1 (0,2%) |
| Comune | Emorragia rettale | 13 (2,4%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Disturbi di stomaco | 12 (2,2%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Eruttazione | 11 (2,0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alterazione/ingiallimento del colore della cute/disturbi della pigmentazione | 153 (28,1%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Eritrodisestesia palmo-plantare | 139 (25,6%) | 44 (8,1%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Rash | 122 (22,4%) | 3 (0, 6%) | 1 (0,2%) |
| Molto comune | Secchezza della cute | 108 (19,9%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Alterazione del colore dei capelli | 103 (18,9%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Alopecia | 64 (11,8%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Eritema | 58 (10,7%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Esfoliazione cutanea | 47 (8,6%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| Comune | Reazioni cutanee/disturbi cutanei | 42 (7,7%) | 6 (1,1%) | 0 (0%) |
| Comune | Prurito | 40 (7,4%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Edema periorbitale | 31 (5,7%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Lesione cutanea | 27 (5,0%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Dermatite | 26 (4,8%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| Comune | Disturbi/alterazione del colore delle unghie | 25 (4,6%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Vescicole | 23 (4,2%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Ipercheratosi | 22 (4,0%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| Comune | Acne | 19 (3,5%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore alle estremità | 96 (17,6%) | 6 (1,1%) | 0 (0%) |
| Comune | Artralgia | 51 (9,4%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Mialgia | 49 (9,0%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Spasmi muscolari | 26 (4,8%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Dolore alla schiena | 17 (3,1%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Dolore muscoloscheletrico | 11 (2,0%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Cromaturia | 17 (3,1%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento/Astenia | 373 (68,6%) | 93 (17,1%) | 1 (0,2%) |
| Molto comune | Infiammazione della mucosa | 134 (24,6%) | 8 (1,5%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Edema d | 83 (15,3%) | 4 (0,7%) | 0 (0%) |
| Comune | Piressia | 37 (6,8%) | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| Comune | Brividi | 34 (6,3%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Dolore | 21 (3,9%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Comune | Dolore al torace | 13 (2,4%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Sintomi influenzali | 11 (2,0%) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Esami diagnostici | Molto comune | Riduzione/alterazione della frazione d’eiezione | 86 (15,8%) | 16 (2,9%) | 0 (0%) |
| Molto comune | Riduzione di peso | 58 (10,7%) | 1 (0,2%) | 0 (0%) |
| Comune | Riduzione della conta piastrinica | 41 (7,5%) | 15 (2,8%) | 2 (0,4%) |
| Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchi e | 37 (6,8%) | 16 (2,9%) | 0 (0%) |
| Comune | Aumento della lipasi | 36 (6,6%) | 19 (3,5%) | 11 (2,0%) |
| Comune | Riduzione dell’emoglobina | 25 (4,6%) | 8 (1,5%) | 0 (0%) |
| Comune | Aumento dell’amilasi sierica | 19 (3,5%) | 11 (2,0%) | 2 (0,4%) |
| Comune | Aumento della creatinfosfochinasi ematica | 19 (3,5%) | 7 (1,3%) | 2 (0,4%) |
| Comune | Aumento della aspartato amino-transferasi | 18 (3,3%) | 7 (1,3%) | 0 (0%) |
| Comune | Aumento della creatininemia | 17 (3,1%) | 3 (0,6%) | 0 (0%) |
| Comune | Aumento della pressione | 15 (2,8%) | 2 (0,4%) | 0 (0%) |
| Comune | Aumento delle alanino amino-transferasi | 14 (2,6%) | 7 (1,3%) | 2 (0,4%) |
| | | Altri eventi avversi | 524 (96,3%) | 297 (54,6%) | 59 (10,8%) |
I seguenti termini sono stati raggruppati:
a Anoressia e riduzione dell’appetito
b Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto
c Dolore addominale e dolore addominale superiore
d Edema, edema periferico ed edema facciale
e Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta leucocitaria
Tabella 3 - Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing
Le seguenti tipologie di reazioni sono state segnalate nella fase successiva alla commercializzazione di SUTENT. Queste reazioni includono le segnalazioni spontanee e gli eventi avversi gravi provenienti dagli studi in corso, dai programmi d’accesso allargato (expanded access programme), dagli studi di farmacologia clinica e da studi esplorativi su indicazioni non approvate.
| Infezioni e infestazioni a |
| Non nota | Infezioni (con o senza neutropenia) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico b |
| Non nota | Microangiopatia trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario c |
| Non nota | Angioedema, reazioni di ipersensibilità |
| Patologie endocrine d |
| Non nota | Ipertiroidismo |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza ventricolare sinistra |
| Raro: | Prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta |
| Patologie gastrointestinali |
| Non comune: | Pancreatite |
| Raro: | Perforazione gastrointestinale |
| Patologie epatobiliari |
| Non comune: | Insufficienza epatica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e |
| Non nota: | Miopatia e/o rabdomiolisi |
| Non nota: | Formazione di fistole |
| Patologie renali e urinarie f |
| Non nota: | Proteinuria, sindrome nefrosica |
| Patologie polmonari g |
| Non nota: | Versamento pleurico |
| Non nota: | Embolia polmonare e insufficienza respiratoria |
| Esami diagnostici |
| Comune: | Aumento dell’ormone tireotropo (TSH) |
a Infezioni ed infestazioni: Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), inclusa polmonite. Alcuni casi hanno avuto un esito fatale.
b Patologie del sistema emolinfopoietico: Sono stati segnalati rari casi di microangiopatia trombotica. In questi casi si raccomanda la sospensione temporanea di SUTENT; dopo la risoluzione di questi eventi è possibile riavviare il trattamento a discrezione del medico curante.
c Disturbi del sistema immunitario: Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.
d Patologie endocrine: Negli studi clinici e nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi rari di ipertiroidismo, alcuni seguiti da ipotiroidismo (vedere anche paragrafo 4.4).
e Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Sono stati segnalati rari casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati ad insufficienza renale acuta. I pazienti che presentano segni o sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard. Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in alcuni casi con esito fatale.
f Patologie renali e urinarie: Sono stati segnalati casi di proteinuria e casi rari di sindrome nefrosica. La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con SUTENT in pazienti con proteinuria da moderata a grave non è stata valutata in modo sistematico. Il trattamento con SUTENT deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica (vedere anche paragrafo 4.4).
g Patologie polmonari: Sono stati riportati casi di embolia polmonare, in alcuni casi ad esito fatale.
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Non vi sono esperienze di casi di sovradosaggio con SUTENT. Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con sunitinib ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del principio attivo non assorbito può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica.
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori delle protein-tirosin chinasi, Codice ATC: LO1XE04.
Meccanismo d’azione
Sunitinib inibisce molteplici recettori delle protein-tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro.
Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRalfa e PDGFRbeta), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosinchinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.
Studi clinici
La sicurezza e l’efficacia di SUTENT sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso) e nel trattamento di pazienti con MRCC.
L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla sopravvivenza libera da progressione e la percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e refrattari ad una terapia con citochine.
Tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST)
Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con SUTENT 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (“Schema 4/2”).
In questo studio, il tempo mediano alla progressione del tumore (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (95% IC = 22,0-46,0 settimane).
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con SUTENT in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg).
In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di SUTENT o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto SUTENT e 105 placebo).
L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento dell’analisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con SUTENT è stato di 28,9 settimane (95% IC = 21,3-34,1 settimane) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (95% IC = 16,0- 32,1 settimane) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane ottenuto con il placebo (95% IC= 4,4-10,1 settimane, p<0,001), quando valutato dallo sperimentatore, e di 6,4 settimane (95% IC = 4,4-10,0 settimane) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di SUTENT [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290- 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio SUTENT.
Dopo l’analisi ad interim sull’efficacia e la sicurezza, su raccomandazione del DSMB indipendente, è stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio placebo è stato proposto di passare al trattamento in aperto con SUTENT. Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con SUTENT nella fase di trattamento in aperto dello studio, inclusi i 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.
L’analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati ottenuto al momento dell’analisi ad interim, come illustrato nella tabella di seguito riportata.
Riassunto degli Endpoint di Efficacia (popolazione ITT)
Trattamento in doppio cieco a
| | Mediana (95% IC) | Hazard Ratio | Gruppo placebo cross-over |
| Endpoint | SUTENT | Placebo | (95% IC) | p | Trattamento b |
| Primario: TTP (settimane) |
| Ad interim | 27,3 (da 16,0 a 32,1) | 6,4 (da 4,4 a 10,0) | 0,329 (da 0,233 a 0,466) | <0,001 | - |
| Finale | 26,6 (da 16,0 a 32,1) | 6,4 (da 4,4 a 10,0) | 0,339 (da 0,244 a 0,472) | <0,001 | 10,4 (da 4,3 a 22,0) |
| Secondario |
| PFS (settimane) c |
| Ad interim | 24,1 (da 11,1 a 28,3) | 6,0 (da 4,4 a 9,9) | 0,333 (da 0,238 a 0,467) | <0,001 | - |
| Finale | 22,9 (10,9 a 28,0) | 6,0 (4,4 a 9,7) | 0,347 (0,253 a 0,475) | <0,001 | - |
| ORR (%) d |
| Ad interim | 6,8 (da 3,7 a 11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | - |
| Finale | 6,6 (3,8 a 10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 | 10,1 (5,0 a 17,8) |
| OS (settimane) e |
| Ad interim | - | - | 0,491 (da 0,290 a 0,831) | 0,007 | - |
| Finale | 72,7 (da 61,3 a 83,0) | 64,9 (da 45,7 a 96,0) | 0,876 (da 0,679 a 1,129) | 0,306 | - |
a I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato
b I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al SUTENT dopo l’apertura del cieco dello studio. Il valore basale è stato ristabilito nella fase di passaggio e le analisi di efficacia si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore
c I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali
d I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del 95%
e La mediana non è stata raggiunta perchè i dati non erano ancora conclusivi.
La sopravvivenza mediana globale (OS) nella popolazione ITT è stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, 95% IC 0,679 - 1,129, p=0.306), rispettivamente nel braccio di trattamento SUTENT e nel braccio placebo. In questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente passati al trattamento in aperto con SUTENT.
Di quei pazienti randomizzati al trattamento con SUTENT, il 62,7% è sopravvissuto per oltre 1 anno, il 35,5% per più di 2 anni ed il 22,3% per oltre 3 anni.
Carcinoma renale metastatico (MRCC) in pazienti mai precedentemente trattati
È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN-alfa in pazienti MRCC mai precedentemente trattati. Settecentocinquanta pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane. Ogni ciclo è costituito da 4 settimane con 50 mg al giorno per via orale seguiti da 2 settimane senza assumere il farmaco (Schema 4/2), oppure con IFN-alfa somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni di unità (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e dalla terza settimana in poi alla dose di 9 MU secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni settimana.
La durata media del trattamento è stata di 11,1 mesi (range: 0,4 - 46,1) per il trattamento con sunitinib e 4,1 mesi (range 0,1 - 45,6) per il trattamento con IFN-alfa. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel 6,9% dei pazienti trattati con IFN-alfa. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-alfa. Le interruzioni del trattamento si sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib e in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-alfa.
Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib e in 98 patients (27%) trattati con IFN-alfa. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. L’endpoint primario di efficacia è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Un’analisi ad interim pianificata ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per il SUTENT rispetto all’IFN-alfa. In questo studio la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib è stata di 47,3 settimane rispetto a 22,0 settimane per il gruppo trattato con IFN-alfa; l’hazard ratio è stato di 0,415 (95% IC: 0,320-0,539, valore p <0,001). Altri endpoint hanno incluso la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la tollerabilità. La valutazione radiologica è stata interrotta dopo il raggiungimento dell’endpoint primario. Nell’analisi finale, la ORR determinata in base alla valutazione dello sperimentatore è stata del 46% (95% IC: 41 - 51) per il braccio sunitinib e del 12,0% (95% IC: 9 - 16) per il braccio IFN-alfa (p<0,001).
Il trattamento con sunitinib è stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento con IFN-alfa. La sopravvivenza totale mediana è stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (95% IC: 100,1 - 142,9 settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-alfa (95% IC: 77,7 - 117,0 settimane) con una hazard ratio di 0,821 (95% IC: 0,673 - 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla valutazione radiologica di laboratorio, sono riassunte nella tabella seguente:
Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT)
| Riassunto della Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS) | Sunitinib | IFN-alfa |
| (N=375) | (N=375) |
| Soggetto in cui la malattia non è progredita o soggetto non deceduto [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| Soggetto in cui la malattia è progredita o soggetto deceduto [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (settimane) | | |
| Quartile (95% IC) | | |
| 25% | 22,7 (18,0 - 34,0) | 10,0 (7,3 - 10,3) |
| 50% | 48,3 (46,4 - 58,3) | 22,1 (17.1 - 24,0) |
| 75% | 84,3 (72,9 - 95,1) | 58,1 (45,6 - 82,1) |
| Analisi non stratificata | |
| Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-alfa) | 0,5268 |
| 95% IC per l’Hazard Ratio | (0,4316 - 0,6430) |
| Valore-p a | <0,0001 |
a Dato proveniente da un test log-rank a due code.
| Riassunto della Sopravvivenza Globale (OS) | Sunitinib | IFN-alfa |
| (N = 375) | (N = 375) |
| Soggetti per i quali non è noto il decesso [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Soggetti deceduti [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (settimane) | | |
| Quartile (95% IC) | | |
| 25% | 56,6 (48,7 - 68,4) | 41,7 (32,6 - 51,6) |
| 50% | 114,6 (100,1 - 142,9) | 94,9 (77,7 - 117,0) |
| 75% | ND (ND -ND) | ND (ND - ND) |
| Analisi non stratificata | |
| Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-alfa) | 0,8209 |
| 95% IC per l’Hazard Ratio | (0,6730 - 1,0013) |
| Valore-p a | 0,0510 |
a Dato proveniente da un test log-rank a due code.
ND: Non Disponibile (Non raggiunto)
Carcinoma renale metastatico refrattario alle citochine (MRCC)
Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-alfa. Sessantatre pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (95% IC 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (95% IC 24,0-46,4 settimane).
Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di SUTENT è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SUTENT da 50 mg nell’ambito dello schema 4/2.
L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di Risposta Obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS).
In questo studio la ORR è stata del 35,8% (95% IC 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.
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La farmacocinetica di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.
Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3 - 4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9 - 101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo.
Il principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell’esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (Cmax) si osservano generalmente entro 6- 12 ore (Tmax) dall’assunzione del farmaco.
Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib.
Distribuzione
Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparente dipendenza dalla concentrazione.
Il volume apparente di distribuzione (Vd) di sunitinib è risultato ampio - 2.230 l - ed indica la distribuzione nei tessuti.
Interazioni metaboliche
I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del citocromo (CYP) esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano indurre in misura clinicamente rilevante il metabolismo di altri principi attivi che possono essere metabolizzati da questi enzimi.
Biotrasformazione
Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’isoforma del citocromo P450, che produce il suo principale metabolita attivo, desetil sunitinib, a sua volta ulteriormente metabolizzato dallo stesso isoenzima.
La somministrazione concomitante di SUTENT e induttori o inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perchè i livelli plasmatici di sunitinib possono essere alterati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Eliminazione
L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 l/h.
Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica: Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. SUTENT non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (stadio Child-Pugh C).
Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST > 2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di metastasi epatiche questi valori erano > 5,0 x ULN.
Compromissione renale: Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell’ambito del range preso in esame (42-347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di SUTENT sono state simili in soggetti con compromissione renale grave (CLcr<30 ml/min) e nei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr>80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati attraverso emodialisi in soggetti con ESRD, le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del 47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Peso, performance status: Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sesso di appartenenza: I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F) del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti della dose iniziale.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti), il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), le ghiandole salivari (ipertrofia acinare), le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento), l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), ipertrofia ipofisaria ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane.
Genotossicità
Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo.
Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.
Carcinogenicità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con sunitinib.
Tossicità riproduttive e dello sviluppo
Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 18 volte più elevati di quelli osservati nella clinica.
Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte superiori a quelli osservati nella clinica.
Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 6 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte superiori a quelli osservati nella clinica.
Contenuto della capsula
Mannitolo (E421)
Croscarmellosa sodica
Povidone (K-25)
Magnesio stearato
Involucro della capsula
Gelatina
Ossido di ferro rosso (E172)
Diossido di titanio (E171)
Inchiostro
Gomma lacca
Propilen glicole
Sodio idrossido
Povidone
Diossido di titanio (E171)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule rigide.
Blister trasparenti in aclar/PVC con foglio di chiusura in alluminio con laccatura termosaldante contenenti 28 (4 x 7) capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Pfizer Ltd - Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ - Regno Unito
EU/1/06/347/001, AIC: 037192022
EU/1/06/347/004
Data di prima autorizzazione: 19 luglio 2006