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SYSTEN
SYSTEN 25 mcg/die cerotto transdermico
Un cerotto transdermico che libera 25 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 1,6 mg (pari a estradiolo 1,55 mg).
SYSTEN 50 mcg/die cerotto transdermico
Un cerotto transdermico che libera 50 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 3,2 mg (pari a estradiolo 3,10 mg).
SYSTEN 75 mcg/die cerotto transdermico
Un cerotto transdermico che libera 75 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 4,8 mg (pari a estradiolo 4,65 mg).
SYSTEN 100 mcg/die cerotto transdermico
Un cerotto transdermico che libera 100 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene:
Principio attivo: estradiolo emiidrato 6,4 mg (pari a estradiolo 6,20 mg).
Per gli eccipienti: vedere sezione 6.1
SYSTEN è un cerotto transdermico adesivo, di forma quadrata, trasparente, con uno spessore di circa 0,1 mm da applicare sulla pelle.
SYSTEN è un foglio laminato composto da due strati. Il primo strato è una lamina di sostegno flessibile, trasparente, praticamente incolore. Il secondo strato è una pellicola adesiva (matrice) formata da adesivo acrilico e gomma guar che contiene estradiolo emiidrato (17β estradiolo). Il cerotto è protetto da una pellicola di poliestere che è a contatto con la matrice adesiva e viene rimossa prima dell'applicazione del cerotto sulla pelle. Ogni lato della pellicola di poliestere è rivestito da silicone. La pellicola protettiva ha un taglio a "S" inciso nel mezzo per facilitarne la rimozione prima dell'uso. Ogni SYSTEN è contenuto in un sacchetto di protezione, ermeticamente sigillato.
Sintomi da carenza estrogenica conseguenti a menopausa fisiologica o indotta chirurgicamente, come ad esempio: vampate di calore, disturbi del sonno, atrofia urogenitale, instabilità emotiva. Nelle donne con utero intatto, deve essere usato, come terapia aggiuntiva, un progestinico per la prevenzione dell'iperplasia e del cancro dell'endometrio.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.
L'esperienza clinica in donne al di sopra dei 65 anni è limitata. Deve pertanto essere prestata particolare attenzione quando si inizia un trattamento con SYSTEN in questa popolazione di pazienti.
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Posologia
Adulti
SYSTEN deve essere applicato due volte alla settimana: ogni cerotto usato deve essere sostituito ogni 3-4 giorni.
SYSTEN viene usato generalmente in modo ciclico: 3 settimane di trattamento seguite da 1 settimana senza. Durante questa settimana si possono verificare perdite ematiche.
La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino metrorragia e spotting.
Un trattamento continuo con SYSTEN può essere indicato in donne isterectomizzate oppure in caso di gravi sintomi da carenza estrogenica durante il periodo senza terapia.
Si consiglia di iniziare la terapia con SYSTEN 50 μg/die. La dose potrà poi essere corretta, se necessario, in funzione della eventuale presenza di segni di eccesso estrogenico persistenti o mancanza di efficacia.
Per la terapia di mantenimento si consiglia di adottare la dose minima efficace.
Per il trattamento dell'osteoporosi si raccomanda l'uso di SYSTEN 50 μg/die, 75 μg/die o 100 μg/die secondo prescrizione medica. Non deve essere superata la dose di 100 mcg di estradiolo nelle 24 ore.
Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire aggiustamenti di dose nei pazienti con gravi malattie epatiche o renali.
Per il trattamento dei sintomi post-menopausali deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere continuata solo finchè il beneficio nell'alleviare i sintomi più gravi non sia superiore al rischio.
Il trattamento con progestinico è raccomandato in ogni donna con utero intatto:
durante gli ultimi 12-14 giorni del mese durante il trattamento continuo con SYSTEN;
o durante gli ultimi 12-14 giorni nel caso di trattamento ciclico di 21 giorni con SYSTEN.
Durante lo sviluppo clinico di SYSTEN sono stati utilizzati, in combinazione con SYSTEN 50 μg/die (13 cicli, n=147) e SYSTEN 50 μg/die e 75 μg/die (24 mesi, n = 120), 1 mg di noretisterone per via orale durante gli ultimi 12 giorni del ciclo e 10 mg/die di didrogesterone, rispettivamente.
Nelle donne con utero intatto l'uso di SYSTEN 75 μg/die e 100 μg/die non è raccomandato, poichè non è stata studiata la sicurezza per l' endometrio di una terapia con progestinico in aggiunta a dosi transdermiche di estradiolo superiori a 50 mcg al giorno.
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.
Se esiste una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di progestinico al SYSTEN deve essere effettuata anche per le donne isterectomizzate.
Dopo l'inizio del trattamento con il progestinico si possono avere sanguinamenti vaginali.
Bambini
SYSTEN non è indicato nei bambini
Anziani
Non ci sono dati sufficienti per l'uso di SYSTEN negli anziani (> 65 anni).
Modo di somministrazione
SYSTEN deve essere applicato su pelle intatta, pulita, asciutta e priva di arrossamenti o irritazioni. La zona di applicazione è quella del tronco al di sotto della vita.
L'uso di creme, lozioni o polveri può interferire con le proprietà adesive del cerotto.
È importante che SYSTEN non venga applicato sul seno o vicino ad esso.
L'area di applicazione dovrebbe essere cambiata, si deve mantenere un intervallo di almeno una settimana prima di riapplicare il cerotto nello stesso punto. La zona scelta non deve essere danneggiata o irritata. Non applicare sulla vita per evitare eccessivi sfregamenti del cerotto.
Il cerotto deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura del sacchetto. Rimuovere una parte del foglio di protezione. Applicare la parte adesiva esposta partendo dal bordo verso il centro, evitando che si formino pieghe. Rimuovere ora la seconda parte del foglio di protezione ed applicare il resto del cerotto. Evitando pieghe, premere con il palmo della mano per far aderire il cerotto alla pelle, e per portarlo alla temperatura corporea ideale per ottenere l'effetto adesivo ottimale.
Evitare il contatto delle dita con la parte adesiva del cerotto durante l'applicazione.
Se il cerotto si dovesse staccare, se ne deve sempre applicare uno nuovo, mantenendo però lo stesso giorno per il cambio del cerotto.
Se SYSTEN è applicato correttamente si può fare tranquillamente il bagno e la doccia. Tuttavia si raccomanda di rimuovere il cerotto prima di una eventuale sauna e di applicarne uno nuovo immediatamente dopo.
Per rimuovere il cerotto sollevarne un lato e staccarlo dalla pelle (vedere sezione 6.6.).
Se dovesse rimanere dell'adesivo sulla pelle, rimuoverlo lavando con acqua e sapone o sfregandolo con le dita.
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
tumori maligni estrogeno-dipendenti (es.carcinoma endometriale) sospetti o accertati;
sanguinamento genitale non diagnosticato;
iperplasia endometriale non trattata;
tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);
epatopatia acuta o storia di epatopatia finchè gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti;
porfiria;
gravi malattie renali.
La terapia ormonale sostitutiva è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La terapia ormonale sostitutiva non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. I rischi ed i benefici della terapia ormonale sostitutiva devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della terapia ormonale sostitutiva in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l'esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno.
Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con SYSTEN:
leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;
anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
ipertensione;
epatopatie (es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea grave;
lupus eritematoso sistemico;
anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito);
epilessia;
asma bronchiale;
otosclerosi.
Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
ittero o deterioramento della funzione epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
gravidanza.
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Per ridurre, non eliminare questo rischio, è pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L'aggiunta di progestinici alla terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore al seno
Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche per molti anni (vedere sezione 4.8).
Il rischio aumenta con la durata dell'assunzione della terapia ormonale sostitutiva e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa cinque anni dopo l'interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto terapia ormonale sostituitiva a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Da studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di terapia ormonale sostitutiva sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo terapia ormonale sostitutiva tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva. L'aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore al seno, la terapia ormonale sostitutiva non aumenta ulteriormente questo rischio.
Tromboembolismo venoso
La terapia ormonale sostitutiva è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, un aumento del rischio di due/tre volte rispetto alle donne non utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva. In queste ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 (migliore stima = 4) casi per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l'obesità severa (BMI > 30) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c'è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finchè non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso della terapia ormonale sostitutiva in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della terapia ormonale sostitutiva.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della terapia ormonale sostitutiva se possibile 4 o 6 settimane prima dell'intervento. La terapia ormonale sostitutiva non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per gli altri tipi di terapia ormonale sostitutiva non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l'eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche alla terapia ormonale sostitutiva con altri prodotti.
Peraltro è stata osservata una tendenza verso l'aumento di rischio di eventi cardiaci in donne in postmenopausa con malattia ischemica cardiaca dimostrata tramite angiografia, trattate con estrogeni transdermici.
Ictus
Un studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni [WHI-trial] mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante il trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano la terapia ormonale sostitutiva si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia di 0-3 (migliore stima =1) per 1000 donne di 50-59 anni e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche alla terapia ormonale sostitutiva con altri prodotti.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici una terapia ormonale sostitutiva di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una terapia ormonale sostitutiva di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poichè i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poichè in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione T3 è ridotta a riflettere l'aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
Diversamente da quanto accade con gli estrogeni orali, la stimolazione della sintesi epatica di proteine viene in gran parte evitata con la somministrazione transdermica con conseguente mancanza di effetto sui livelli circolanti del substrato della renina e delle globuline leganti gli ormoni tiroidei, sessuali e il cortisolo. Allo stesso modo anche i fattori della coagulazione non sembrano essere colpiti.
Non utilizzare SYSTEN come contraccettivo.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
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Farmaci con attività inducente sugli enzimi epatici microsomiali possono alterare il metabolismo degli estrogeni. Esempi di tali farmaci sono barbiturici, idantoina, fenitoina, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazone, rifampicina, rifabutina e alcuni inibitori non-nucleosidi della transcrittasi inversa (es. nevirapina e efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori degli isoenzimi del citocromo P450, rivelano al contrario proprietà inducenti quando usati insieme con gli ormoni steroidei. Si potrebbero avere effetti sul metabolismo del farmaco con preparazioni a base di erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum), che produce l'induzione dell'isoenzima del citocromo P450 nel fegato (es. CYP 3A4) come pure P-glicoproteina. L'induzione degli isoenzimi P450 può ridurre la concentrazione plasmatica dell'estrogeno presente in SYSTEN, con possibile diminuzione degli effetti terapeutici e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
I preparati transdermici, evitando l'effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
SYSTEN non è indicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con SYSTEN, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l'esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
SYSTEN non è indicato durante l'allattamento.
Non sono noti gli effetti di SYSTEN sulla capacità di guidare veicoli od utilizzare macchinari.
Informazioni sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da due studi clinici che confrontavano SYSTEN 100 μg/die e SYSTEN 50 μg/die verso placebo. Delle 104 donne di ogni gruppo, una metà (con utero intatto) è stata seguita fino a 3 mesi, l'altra metà (isterectomizzata) è stata seguita fino a 24 mesi. Il 21% delle donne trattate con SYSTEN 100 μg/die ha riportato almeno un evento avverso durante i 3 mesi di follow-up.
Il 26% del gruppo delle pazienti isterectomizzate, con 24 mesi di follow-up, ha riportato almeno un evento avverso correlato al farmaco. Delle donne trattate con SYSTEN 50 μg/die, il 18% di quelle seguite fino a 3 mesi ed il 29% di quelle seguite fino a 24 mesi, ha riportato almeno un evento avverso correlato al farmaco. Il più frequente evento avverso riportato dal 17% delle donne trattate con SYSTEN 100 μg/die è stato il dolore al seno.
Di seguito sono indicati gli altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con una frequenza inferiore al 10%.
| Disturbo per apparato | SYSTEN 100 Comuni >1/100 e <1/10 | SYSTEN 50 Comuni > 1/100 e <1/10 | Rari >1/10.000 e <1/1.000 |
| Neoplasie, benigne e maligne | carcinoma mammario (*) | carcinoma mammario (*) | |
| Sangue e sistema linfatico | | | Tromboembolismo (vedere sezione 4.4) |
| Metabolismo e nutrizione | aumento di peso | aumento di peso | |
| Cuore | palpitazioni | | |
| Apparato Gastrointestinale | nausea | | |
| Cute e sottocute | | rash | |
| Apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo | | dolore generalizzato e locale | |
| Sistema riproduttivo e mammella | dolore al seno, candidiasi genitale, sanguinamento uterino | candidiasi genitale, sanguinamento uterino | |
| Disordini generali e alterazioni nel sito di somministrazione | eritema e irritazione nel sito di applicazione, edema | eritema e irritazione nel sito di applicazione, edema | |
(*) Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d'uso della terapia ormonale sostitutiva. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici - 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti - l'incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la terapia ormonale sostitutiva è 45 casi ogni 1000 donne fra 50 e 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di terapia ormonale sostitutiva, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe fra 1 e 3 (migliore stima = 2) casi per 1000 donne che usano la terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1000 donne che usano la terapia ormonale sostitutiva per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1000 donne che usano la terapia ormonale sostitutiva per 15 anni (vedere sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano la terapia ormonale sostitutiva indipendentemente dall'età al momento dell'inizio del trattamento (solo tra 45 e i 65 anni).
La frequenza degli eventi avversi estrogeno correlati (es. dolore al seno) aumenta con il dosaggio dell'estradiolo transdermico.
Il profilo di eventi avversi, la loro frequenza e gravità nelle donne con utero intatto, trattate con SYSTEN 25 μg/die o 50 μg/die insieme con progestinico, varierà secondo il tipo e la dose del progestinico usato insieme con SYSTEN.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di estroprogestinici:
neoplasie estrogeno dipendenti benigne e maligne, es.carcinoma endometriale
tromboembolismo venoso - es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - è più frequente tra donne che assumono una terapia ormonale sostitutiva rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3.Controindicazioni e 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso;
infarto miocardico e ictus;
galattorrea
peggioramento dell'epilessia
colecistopatie, adenoma epatico
disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
Se dovessero comparire questi effetti indesiderati, sospendere immediatamente il trattamento con SYSTEN.
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In caso di sovradosaggio, i sintomi possono includere dolore al seno o tensione mammaria, nausea, metrorragia, crampi addominali e/o gonfiore. Gli effetti possono essere annullati staccando il cerotto.
Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici, non associati
Codice ATC: G03CA03
Proprietà chimiche
SYSTEN contiene, come principio attivo, il 17-ß-estradiolo, presente come emiidrato.
Nome chimico: Estra-1,3,5(10)-triene-3,17ß-diol.
Estradiolo è una polvere cristallina bianca o quasi bianca o piccoli cristalli. È praticamente insolubile in acqua e solubile in alcool, acetone e altri solventi organici.
Il principio attivo è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l'ovariectomia.
La sintesi del 17-ß-estradiolo nei follicoli ovarici è regolata dall'ipofisi. Come tutti gli ormoni steroidei, l'estradiolo si diffonde liberamente nelle cellule target dove si lega a specifiche macromolecole (recettori). Il complesso estradiolo-recettore interagisce con il DNA genomico per alterare l'attività di trascrizione. Questo provoca o un aumento o una diminuzione della sintesi proteica e una modifica delle funzioni cellulari.
L'estradiolo viene secreto in quantità diverse durante il ciclo mestruale. L'endometrio è altamente sensibile all'estradiolo, che regola la proliferazione endometriale durante la fase follicolare del ciclo e, assieme al progesterone, induce variazioni secretorie durante la fase luteinica. Attorno alla menopausa, la secrezione di estradiolo diviene irregolare ed alla fine cessa del tutto. L'assenza di estradiolo è associata ai sintomi tipici della menopausa, come instabilità vasomotoria, disturbi del sonno, umore depresso, atrofia vulvovaginale e urogenitale e aumento della perdita ossea. In aggiunta si ha una crescente evidenza di un aumento nell'incidenza di malattie cardiovascolari dovute ad assenza di estrogeno.
La terapia sostitutiva estrogenica compensa efficacemente la deplezione dell'estrogeno endogeno nella maggior parte delle donne in postmenopausa.
È stato dimostrato che la somministrazione transdermica di estradiolo è efficace nel trattamento dei sintomi della menopausa e, alle dosi di 50 mcg/giorno o maggiori, previene la perdita ossea della postmenopausa.
Nelle donne in postmenopausa, SYSTEN innalza i livelli di estradiolo fino ai livelli corrispondenti all'inizio e alla metà della fase follicolare con una conseguente diminuzione significativa delle vampate di calore, un miglioramento dell'indice di Kupperman e della citologia vaginale.
In uno studio prospettico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo in donne in postmenopausa che avevano avuto 8 o più vampate di calore, da moderate a severe, al giorno, il trattamento sia con SYSTEN 50 μg/die che SYSTEN 100 μg/die ha portato ad una diminuzione, statisticamente significativa rispetto al placebo, delle vampate. sia in generale sia con particolare riferimento a quelle di intensità moderata o severa. Il trattamento con SYSTEN 100 μg/die ha portato ad una diminuzione del 92% nella frequenza delle vampate, SYSTEN 50 μg/die ad una diminuzione del 86%, mentre la risposta al placebo è stata del 55%. La proporzione dei soggetti liberi da sintomi, nel periodo tra la 9a e la 12a settimana di trattamento, è stata del 38% e del 37% rispettivamente con SYSTEN e del 5% con placebo.
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell'osteoporosi dovrebbe iniziare al più presto dopo l'insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
La terapia sostitutiva estrogenica è uno dei più efficaci mezzi terapeutici per la prevenzione dell'osteoporosi nelle donne ed è stato dimostrato che riduce il riassorbimento osseo e ritarda o blocca l'osteoporosi nelle donne in postmenopausa. Il meccanismo d'azione dell'estrogeno è simile ad altri agenti anti-riassorbimento: con la diminuzione del riassorbimento osseo e il riempimento dello spazio rimodellato è possibile un aumento del 5-10% della densità minerale ossea.
In studi caso-controllo in donne caucasiche, la terapie sostitutiva estrogenica è stata associata con un riduzione dell'incidenza nelle fratture dell'anca e del polso nelle donne che avevano iniziato la terapia nei primi anni della menopausa.
In uno studio prospettivo in doppio cieco, randomizzato, verso placebo in donne sane in postmenopausa, il trattamento sia con SYSTEN 50 μg/die che SYSTEN 100 μg/die è risultato in un incremento, statisticamente significativo, della densità minerale ossea della colonna vertebrale a livello lombare, del radio distale e dell'anca. La media nella variazione della densità minerale ossea nella colonna lombare dopo 2 anni di trattamento con SYSTEN 50 μg/die era del +6,2% verso il placebo e del +4,1% verso la valutazione basale. Ripetute misurazioni della varianza hanno mostrato variazioni statisticamente significative verso il placebo al mese 6 di trattamento e oltre. La media della variazione nella densità minerale ossea con SYSTEN 100 ug/die era del +7,4% verso il placebo e del 5,3% verso la valutazione basale.
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L'estradiolo è prontamente assorbito nel tratto gastrointestinale, e ampiamente metabolizzato dalla mucosa intestinale e dal fegato durante il primo passaggio epatico.
L'assorbimento transdermico dell'estradiolo è sufficiente a produrre un effetto sistemico.
L'estradiolo si distribuisce ampiamente nei tessuti e si lega all'albumina (~60-65%) e alle globuline leganti gli ormoni sessuali (~35-45%) nel siero.
Le frazioni sieriche leganti le proteine rimangono inalterate dopo somministrazione di estradiolo per via transdermica. Estradiolo viene prontamente eliminato dalla circolazione. L'emivita è di ~1 ora dopo somministrazione intravenosa. L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nell'estrone, meno attivo farmacologicamente e suoi metaboliti. L'estradiolo, l'estrone e l'estrone solfato si trasformano uno nell'altro e vengono escreti con le urine come glucuronidi e solfati. L'estradiolo viene metabolizzato solo parzialmente dalla pelle.
In uno studio di proporzionalità della dose, con somministrazione singola di SYSTEN 25 μg/die, SYSTEN 50 μg/die, SYSTEN 75 μ/die e SYSTEN 100 μg/die in donne in menopausa, le concentrazioni sieriche di estradiolo aumentavano rapidamente da livelli pretrattamento di ~3 pg/mL a concentrazioni medie superiori a 20 pg/mL 4 ore dopo l'applicazione del cerotto.
Le concentrazioni sieriche di estradiolo raggiunte dopo l'applicazione di SYSTEN erano direttamente proporzionali alla dimensione del cerotto.
Per quanto riguarda le concentrazioni sieriche di estradiolo vedere la seguente tabella:
| | SYSTEN 25 μg/die | SYSTEN 50 μg/die | SYSTEN 75 μg/die | SYSTEN 100 μg/die |
| Estradiolo sierico (pmol/L; media ± DS) |
| Cmax | 151± | 69 | 277± | 121 | 473± | 286 | 655± | 447 |
| C96h | 64± | 27 | 113± | 47 | 176± | 112 | 226± | 125 |
| Cavg | 96± | 35 | 173± | 68 | 271± | 161 | 382± | 232 |
L'emivita sierica media di estradiolo era da 5 a 11 ore dopo la rimozione del cerotto, ed era indicativa dell'effetto deposito nella pelle. Durante il trattamento, il rapporto medio fra le concentrazioni di estradiolo ed estrone aumentava da £ 0,1 prima del trattamento a una media di 0,61-0,93-1,10-1,30 rispettivamente, mantenuta durante il periodo di applicazione del cerotto. Entro ventiquatto ore dalla rimozione del cerotto, le concentrazioni di estradiolo e di estrone ritornavano rapidamente ai valori prima del trattamento. Contrariamente alle preparazioni orali, il rapporto tra estradiolo ed estrone al momento dell'uso di SYSTEN, è in un range fisiologico inferiore a 2, simile a quello nelle donne in postmenopausa.
L'estradiolo è un estrogeno naturale presente nell'uomo e negli animali. L'etinilestradiolo (EE), un estrogeno sintetico largamente utilizzato, è molto simile all'estradiolo in termini di attività estrogenica ma con potenza più elevata e pertanto potenzialmente più tossico dell'estradiolo. Studi di tossicità acuta con etinilestradiolo sono stati condotti in topi, ratti e cani. La DL50 nei ratti è 5,3 g/kg per i maschi e 3,2 g/kg per le femmine. Nel cane non è stato osservata mortalità dopo dosi singole fino a 5,0 g/kg. Queste dosi sono circa da 50.000 a 78.000 volte la dose prevista in clinica. In studi cronici e di carcinogenesi degli estrogeni nei roditori, è stato osservato un aumento dell'effetto farmacologico. Negli studi di tossicità cronica le differenze fra le specie per quanto riguarda la regolazione ormonale e il metabolismo sono cruciali. Pertanto l'estrapolazione dagli studi negli animali verso la situazione umana richiede un attento esame che tenga conto della diversità tra le specie. L'estradiolo non induce aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo in topi trattati in vivo. Nucleotidi insoliti sono stati trovati nel DNA renale di criceti trattati. Esso produce micronuclei ma non aneuploidia, aberrazioni cromosomiche o scambi di cromatidi sorelle nelle cellule umane in vitro. Nelle cellule di roditori esso produce aneuploidia e sintesi non programmata di DNA ma non è mutageno e non produce rotture nelle eliche del DNA o scambi di cromatidi sorelle. Non è mutageno verso i batteri. Ci sono molti studi che dimostrano l'effetto embriotossico dell'estrone nei ratti e nei topi e riduzioni dose-dipendenti della fertilità nel ratto. Questi effetti sono evidentemente connessi con l'attività ormonale.
Studi tossicologici sono stati eseguiti con SYSTEN e includevano studi subcronici di irritazione locale nel coniglio e test di sensibilizzazione cutanea nella cavia.
Gli studi dimostrano che estradiolo cerotto transdermico è irritante e che l'estradiolo contribuisce all'irritazione. È accettato che studi test sui conigli predicono in eccesso le irritazioni cutanee che possono insorgere nell'uomo.
Test di sensibilizzazione cutanea mostrano che SYSTEN non è un sensibilizzatore cutaneo.
Strato adesivo: copolimero acrilico/vinilacetico, gomma Guar
Strato di sostegno: film in polietilene tereftalato
Pellicola protettiva (da rimuovere prima dell'applicazione): polietilene tereftalato siliconizzato
Non applicare creme, lozioni o polveri sulla pelle dove viene applicato il cerotto per prevenire interferenze con le proprietà adesive di SYSTEN.
Tre anni per il prodotto in confezionamento integro.
Il prodotto deve essere conservato a temperatura non superiore a 25°C nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini. L'avvertenza vale anche per il cerotto già utilizzato.
Ogni scatola contiene 8 buste sigillate, contenenti ciascuna un cerotto transdermico. Ogni busta è costituita da un laminato composto da quattro strati che includono una lamina di alluminio antiumidità ed una superficie esterna in carta.
Aprire la bustina e staccare entrambe le parti della pellicola protettiva, partendo dal taglio a "S" inciso nel mezzo. Ridurre il tempo di contatto delle dita con il cerotto al minimo indispensabile per la sua applicazione sulla cute.
Il cerotto deve essere ripiegato ed eliminato con i rifiuti domestici (non gettare nella toilette) e deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini.
Janssen-Cilag SpA
Via M.Buonarroti, 23
20093 COLOGNO MONZESE (Milano)
SYSTEN 25 μg/die cerotto transdermico AIC n. 028648044
SYSTEN 50 μg/die cerotto transdermico AIC n. 028648032
SYSTEN 75 μg/die cerotto transdermico AIC n. 028648057
SYSTEN 100 μg/die cerotto transdermico AIC n. 028648069
Ottobre 2000
Aprile 2004