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TALATE 1000
Principio attivo: fattore VIII umano della coagulazione
TALATE 1000 si presenta sotto forma di polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente nominalmente 1000 UI di fattore VIII umano della coagulazione e 500 UI di fattore di von Willebrand umano ottenuto da plasma umano (vWF:Rco) per flaconcino.
Il prodotto contiene all'incirca 100 UI/ml di fattore VIII umano della coagulazione ottenuto da plasma umano e 50 UI/ml di fattore di von Willebrand ottenuto da plasma umano se ricostituito con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Il titolo (UI) di fattore VIII viene determinato per mezzo del test cromogenico della farmacopea europea. L'attività specifica di TALATE è di 70 ± 30 UI FVIII/mg di proteina. Il titolo (UI) di vWF viene determinato per mezzo del test dell'attività del cofattore ristocetina (vWF:RCo).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da deficit congenito (emofilia A) o acquisito di fattore VIII.
Malattia di von Willebrand con deficit di fattore VIII.
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Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento delle alterazioni emostatiche.
Dosaggio in pazienti affetti da emofilia A :
Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all'attuale standard WHO per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività plasmatica di fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in Unità Internazionali (riferite ad uno standard internazionale per concentrati di fattore VIII).
Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale.
La stima della dose di fattore VIII richiesta, specificata di seguito, si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica di fattore VIII di circa il 2% di attività normale.
La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:
Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5
La quantità e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso.
Emorragie e interventi chirurgici:
Nell'eventualità dei seguenti episodi emorragici, l'attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica (determinati in % o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente.
La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia:
| Grado dell'emorragia/Tipo di intervento chirurgico | Livello di fattore VIII richiesto (%) del normale (UI/dl) | Frequenza delle dosi (h)/Durata della terapia (gg) |
| Emorragie | | |
| Emartro in fase precoce, emorragie muscolari o orali | 20 - 40 | Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore per almeno 1 giorno, fino a che, a cessazione del dolore, l'episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione. |
| Emartri più estesi, emorragie muscolari o ematomi | 30 - 60 | Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell'invalidità acuta |
| Emorragie a rischio per la vita | 60 - 100 | Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell'evento |
| Interventi chirurgici | | |
| Minori Incluse le avulsioni dentarie | 30 - 60 | Ogni 24 ore per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione. |
| Maggiori | 80 – 100 (pre e post intervento) | Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione, successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l'attività del fattore VIII a valori compresi tra il 30-60% (UI/dl) |
La quantità e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (es. presenza di un inibitore a basso titolo), possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.
Durante il corso del trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di un test coagulativo (attività plasmatica del fattore VIII). La risposta verso il fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
Il prodotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età inferiore a 6 anni che hanno un’esposizione limitata verso i prodotti di fattore VIII, poiché i dati clinici disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitati.
Profilassi a lungo termine:
Per la profilassi anti-emorragica a lungo termine in pazienti affetti da grave emofilia A, le dosi normali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli più brevi o dosaggi maggiori.
Pazienti emofilici con inibitore del fattore VIII :
I pazienti devono essere monitorati per controllare lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Nel caso in cui non si raggiungano i livelli di attività di fattore VIII plasmatico desiderati o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con fattore VIII può non risultare efficace per cui devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato sotto la responsabilità di medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia.
Vedere anche il paragrafo 4.4.
Malattia di von Willebrand con deficit di fattore VIII :
TALATE è indicato nella terapia sostitutiva con fattore VIII in pazienti affetti dalla malattia di von Willebrand in cui l'attività del fattore VIII è ridotta. La terapia sostitutiva con TALATE utilizzata per controllare le emorragie e prevenire episodi emorragici associati a interventi chirurgici segue le linee guida fornite per il trattamento dell'emofilia A.
Modo di somministrazione:
Preparare il prodotto come descritto nel paragrafo 6.6. TALATE deve essere somministrato lentamente per via endovenosa. La velocità di somministrazione massima non deve superare 2 ml al minuto.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Come con tutti i medicinali a base proteica per uso endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati circa i sintomi precoci delle reazioni da ipersensibilità che comprendono eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione fino a shock allergico. Se insorgono tali sintomi, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. In caso di shock, è necessario osservare gli standard medici correnti per il trattamento dello shock.
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII della coagulazione, ed è maggiore entro i primi 20 giorni. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. I pazienti trattati con fattore VIII umano della coagulazione devono essere sottoposti ad osservazioni cliniche e ad attento monitoraggio per evidenziare lo sviluppo di inibitori mediante adeguati test di laboratorio. Vedere anche paragrafo 4.8.
Poiché la quantità di sodio nel dosaggio giornaliero massimo può superare i 200 mg, è necessario che ciò venga preso in considerazione nei soggetti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Utilizzare il prodotto con cautela nei pazienti di età inferiore a 6 anni che hanno un’esposizione limitata verso i prodotti di fattore VIII, poiché i dati clinici disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitati.
Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici indicatori di infezione e l'inclusione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.
Le misure assunte sono considerate efficaci per virus provvisti di capside quali HIV, HBV e HCV e per il virus privo di capside HAV. Le misure assunte possono non essere efficaci per virus privi di capside quali il parvovirus B19. Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, anemia emolitica).
È necessario vaccinare correttamente (epatite A e B) i pazienti che ricevono regolarmente prodotti con fattore VIII derivanti dal plasma umano.
È fortemente raccomandato che, ogni volta che TALATE viene somministrato a un paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati per mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto.
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Non è nota alcuna interazione di prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione con altri prodotti medicinali.
Non sono stati realizzati studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. Poiché l'emofilia A è rara nelle donne, non sono disponibili dati sull'uso di fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, in caso di gravidanza e allattamento, è possibile utilizzare TALATE solo se chiaramente indicato.
Non sono stati rilevati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Possibili effetti indesiderati con prodotti di fattore VIII ottenuti da plasma umano:
Ipersensibilità o reazioni allergiche, che possono includere angioedema, sensazione di bruciore e pizzicore sul sito di infusione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, cefalea, prurito, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito e affanno. In alcuni casi si può verificare grave anafilassi (incluso lo shock). I pazienti devono essere avvisati di consultare il proprio medico in caso di insorgenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.4).
Raramente possono comparire episodi febbrili.
I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII. In tal caso, la condizione si manifesterà sotto forma di una risposta clinica insufficiente. Se ciò dovesse verificarsi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
A seguito di somministrazione di dosi elevate a pazienti con sangue di gruppo A, B o AB possono insorgere casi di emolisi.
Per quanto riguarda la sicurezza nei confronti di agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.
Effetti indesiderati basati su dati ottenuti da studi clinici ed esperienza post-marketing per TALATE:
La loro frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri:
molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), rara (>1/10.000, <1/1.000) e molto rara (<1/10.000).
Studi clinici
L'incidenza degli eventi avversi che seguono è non comune (>1/1.000, <1/100):
Disturbi del sistema immunitario:
reazioni allergiche.
Situazioni verificatesi dopo l'immissione in commercio:
L'incidenza degli eventi avversi che seguono è molto rara (<1/10.000):
Patologie del sistema emolinfopoietico:
disordini della coagulazione.
anticorpi (inibitori) al fattore VIII.
Disturbi del sistema immunitario:
ipersensibilità.
Patologie del sistema nervoso:
vertigini;
cefalea.
Patologie dell’occhio:
congiuntivite.
Patologie cardiache:
palpitazioni.
Patologie vascolari:
ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
tosse;
dispnea,
Patologie gastrointestinali:
nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
eritema;
esantema;
neurodermatite;
prurito;
rash;
rash eritematoso;
rash papuloso;
orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo:
mialgia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
brividi;
irritazione sul sito di iniezione;
dolore;
febbre.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue in combinazione con il fattore von Willebrand – Codice ATC: B02BD06.
Il complesso fattore VIII/von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.
Se infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand nel circolo ematico del paziente.
Il fattore VIII attivato agisce come co-fattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L'emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un problema di coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli del fattore VIII: C che causa emorragie gravi a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici. I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore e della diatesi emorragica.
Oltre al ruolo di proteina che protegge il fattore VIII, il fattore di von Willebrand (vWF) media l'adesione delle piastrine a siti di lesione vascolare e svolge un ruolo nell'aggregazione delle piastrine.
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Tutti i parametri farmacocinetici per TALATE sono stati misurati in soggetti con emofilia A grave (livello di fattore VIII ≤ 1%). L’analisi dei campioni plasmatici è stata condotta in un laboratorio centrale per mezzo di un test cromogenico del FVIII. I parametri farmacocinetici ottenuti da uno studio crossover di TALATE in 18 pazienti precedentemente trattati di età superiore ai 12 anni sono elencati nella tabella sottostante.
Riepilogo dei parametri farmacocinetici di TALATE somministrato a 18 pazienti affetti da emofilia A grave (dose = 50UI/kg)
| Parametro | |
| | Media | DS | Media | 90% CI |
| AUC0- µ ([UIxh]/mL) | | 12,2 | 3,1 | 12,4 | da 11,1 a 13,2 |
| Cmax (UI/mL) | | 1,0 | 0,3 | 0,9 | da 0,8 a 1,0 |
| Tmax (h) | | 0,3 | 0,1 | 0,3 | da 0,3 a 0,3 |
| Emivita terminale (h) | | 12,7 | 3,2 | 12,2 | da 10,8 a 15,3 |
| Clearance (mL/h) | | 283 | 146 | 232 | da 199 a 254 |
| Tempo di residenza medio (h) | | 15,3 | 3,6 | 15,3 | da 12,1 a 17,2 |
| Vss (mL) | | 4166 | 2021 | 3613 | da 2815 a 4034 |
| Recupero incrementale ([UI/mL]/[UI/kg]) | | 0,020 | 0,006 | 0,019 | da 0,016 a 0,020 |
Il fattore VIII umano della coagulazione del sangue contenuto in TALATE è un normale costituente del plasma umano e funge da fattore VIII endogeno.
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per l'uomo in base a studi di tossicità acuta, tolleranza locale e immunogenicità.
Polvere:
albumina umana;
glicina;
sodio cloruro;
sodio citrato;
lisina • HCl;
calcio cloruro.
Solvente:
acqua sterile per preparazioni iniettabili.
Come con qualsiasi concentrato di fattore della coagulazione, TALATE non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi, eccetto con l’acqua sterile per preparazioni iniettabili inclusa nella confezione, prima della somministrazione, per non ridurre l'efficacia e la sicurezza del prodotto.
Deve essere utilizzato solo il set di infusione presente nella confezione in quanto il trattamento potrebbe non andare a buon fine in conseguenza di adsorbimento di fattore VIII della coagulazione umano nelle superfici interne di alcune attrezzature utilizzate per l’infusione.
2 anni.
È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica del prodotto per 3 ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica (condizioni asettiche controllate e convalidate), il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utente. Il prodotto ricostituito non deve essere conservato in frigorifero.
Durante il periodo di validità, il prodotto deve essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un unico periodo non superiore a 6 mesi. Riportare il periodo di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione del prodotto. Al termine di questo periodo, non riporre il prodotto in frigorifero, ma utilizzarlo immediatamente o scartarlo.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Conservare il prodotto nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
La polvere e il solvente sono forniti in flaconcini di vetro monodose, EP (polvere: idrolitico tipo II; solvente: idrolitico tipo I) chiusi con tappi di gomma bromobutilica, EP .
Ciascuna confezione contiene:
1 flaconcino di TALATE 1000
1 flaconcino di acqua sterile per preparazioni iniettabili (10 ml)
1 set di trasferimento/filtraggio
1 siringa monouso (10 ml)
1 ago monouso
1 set da infusione a farfalla
Confezione: 1 x 1000 UI
Per la ricostituzione, utilizzi solo il set fornito nella confezione. TALATE deve essere ricostituito immediatamente prima della somministrazione, poiché il preparato non contiene conservanti. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Le soluzioni di prodotto ricostituito che sono torbide o presentano depositi non devono essere utilizzate.
Si consiglia di lavare i dispositivi di accesso venoso impiantati con soluzione salina isotonica prima e dopo l'infusione di TALATE.
Ricostituzione di polvere:
Utilizzare una tecnica asettica.
Portare il flacone chiuso che contiene il solvente (acqua sterile per preparazioni iniettabili) a temperatura ambiente (massimo 37°C).
Rimuovere i tappi protettivi dal flacone della polvere e dal flacone del solvente e pulire i tappi in gomma di entrambi.
Posizionare e premere il bordo ondulato del set di trasferimento sul flacone del solvente.
Rimuovere la copertura di protezione dall'altra estremità del set di trasferimento facendo attenzione a non toccare l'estremità esposta.
Capovolgere il set di trasferimento con il flacone di solvente collegato sul flacone della polvere e inserire l'ago attraverso il tappo in gomma del flacone della polvere. Il solvente passa nel flacone della polvere per effetto del vuoto.
Dopo circa un minuto, separare i due flaconi rimuovendo il set di trasferimento con il flacone di solvente collegato dal flacone della polvere. Poiché il preparato si dissolve facilmente, non agitare, o farlo delicatamente, il flacone di concentrato. Non agitare il contenuto del flacone. non capovolgere il flacone della polvere fino a quando non si è pronti ad aspirare il contenuto.
Dopo la ricostituzione, controllare visivamente il preparato per rilevare materiali non disciolti o colorazione anomala prima della somministrazione. Tuttavia, anche se la procedura di ricostituzione viene seguita attentamente, è possibile che siano visibili delle particelle. Il set di filtraggio fornito consente di rimuovere le particelle e il titolo indicato sull'etichetta non sarà ridotto.
Somministrazione:
Utilizzare una tecnica asettica.
Per evitare che particelle provenienti dai tappi in gomma vengano somministrate con il medicinale (rischio di microembolia), utilizzare il set di filtraggio fornito. Per aspirare il preparato, posizionare il set di filtraggio sulla siringa monouso fornita e inserirla nel tappo di gomma.
Scollegare per un momento la siringa dal set di filtraggio. L'aria entra nel flacone della polvere e l'eventuale schiuma collassa. Aspirare quindi la soluzione nella siringa attraverso il set di filtraggio.
Scollegare la siringa dal set di filtraggio e iniettare lentamente la soluzione per via endovenosa (velocità massima di iniezione: 2 ml al minuto) con il set da infusione a farfalla fornito (o con l'ago monouso fornito).
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Vienna
Rappresentante per l’Italia: Baxter Spa, V.le Tiziano, 25, I 00196 Roma
TALATE 1000 UI AIC n.: 037148032/M
12/12/2006
12/12/2006