Pubblicità
Tandemact 30 2 compresse.
Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone come cloridrato e 2 mg
di glimepiride Eccipienti: ogni compressa contiene approssimativamente
125 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti,
vedere paragrafo 6.1.
Compressa
Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, convesse e con
impresso '4833 G' su un lato e ''30/2" sull'altro.
Tandemact è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito
di tipo 2, che mostrano intolleranza a metformina o per i quali
metformina è controindicata e che sono già trattati con una combinazione
di pioglitazione e glimepiride.
Pubblicità
Le compresse sono assunte oralmente una volta al giorno poco prima o
durante il pasto principale. Le compresse devono essere ingerite intere
con poco liquido.
Se i pazienti manifestano ipoglicemia, si deve ridurre la dose di Tandemact o
considerare la terapia di combinazione libera.
Se i pazienti stanno assumendo pioglitazone in combinazione con una
sulfonilurea diversa da glimeperide, i pazienti devono essere stabilizzati con
pioglitazone e glimepiride in combinazione libera prima di passare a Tandemact.
Anziani:
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani (vedere
paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale:
Tandemact non deve essere usato in pazienti con gravi alterazioni della
funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con insufficienza epatica:
Tandemact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere
paragrafo 4.3).
Bambini e adolescenti:
L'uso di Tandemact non è raccomandato in pazienti al di sotto dei 18 anni di
età a causa di dati insufficienti sulla sicurezza ed efficacia.
Tandemact è controindicato in pazienti con:
-Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o ad
altre sulfoniluree o sulfonamidi -Insufficienza cardiaca o storia di
insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV) -Insufficienza epatica -Diabete
mellito di tipo 1 -Coma diabetico -Chetoacidosi diabetica -Gravi alterazioni
della funzione renale -Gravidanza -Allattamento
Non esiste esperienza clinica di altri agenti ipoglicemizzanti orali
aggiunti al trattamento con Tandemact o somministrati contemporaneamente a
glimepiride e pioglitazone.
Ipoglicemia:
Quando i pasti sono assunti ad orari irregolari o completamente saltati, il
trattamento con Tandemact può causare ipoglicemia a causa della sulfonilurea. I
sintomi possono essere quasi sempre controllati con l'assunzione immediata di
carboidrati (zucchero). I dolcificanti artificiali non hanno effetto.
E' noto dall'uso di altre sulfonilureee che, nonostante il successo iniziale
delle contromisure adottate, l'ipoglicemia può manifestarsi nuovamente.
L'ipoglicemia grave o prolungata, controllata temporaneamente dalle normali
quantità di zucchero, richiede un trattamento medico immediato e occasionalmente
ospedalizzazione.
Il trattamento con Tandemact richiede il monitoraggio regolare del controllo
glicemico.
Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca:
Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare
una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano
almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardaica
congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica
sintomatica), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose
disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati
relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o
edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati
riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando
pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia
di insufficienza cardiaca. Poiché insulina e pioglitazone sono associati a
ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di
edema. Tandemact deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento
dello stato cardiaco.
Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in
pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente
malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti
alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo
studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca,
tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Si
deve usare cautela in pazienti con età superiore ai 75 anni a causa della
limitata esperienza in questo gruppo di pazienti.
Funzione epatica:
Durante l'esperienza post-marketing, raramente è stata riportata disfunzione
epatocellulare con pioglitazone e glimepiride (vedere paragrafo 4.8). Si
raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Tandemact siano sottoposti a
monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere
controllati prima di iniziare la terapia con Tandemact in tutti i pazienti. La
terapia con Tandemact non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli
basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o
con qualsiasi evidenza di malattia epatica.
Dopo l'inizio della terapia con Tandemact, si raccomanda di monitorare gli
enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT
sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con
Tandemact, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena
possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma,
la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che
suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile,
vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono
essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il
paziente con Tandemact deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle
valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica
deve essere interrotta.
Aumento di peso:
Negli studi clinici con pioglitazone e sulfonilurea in monoterapia o in
combinazione si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere
dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In
alcuni casi l'aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca
quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Una parte del trattamento
del diabete è il controllo della dieta. Si deve consigliare ai pazienti di
attenersi strettamente ad una dieta controllata dal punto di vista calorico.
Ematologia:
Sono stati osservati rari cambiamenti nell'ematologia con il trattamento con
glimepiride (vedere paragrafo 4.8). Quindi il trattamento con Tandemact richiede
un regolare monitoraggio ematologico (specialmente leucociti e piastrine).
E' stata osservata una lieve riduzione dell'emoglobina media (riduzione
relativa del 4%) e dell'ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la
terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono
state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa
dell'emoglobina 3 - 4% e dell'ematocrito 3,6 - 4,1%) e in misura minore con
sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell'emoglobina 1 - 2% e
dell'ematocrito 1 - 3 %) in studi comparativi controllati con pioglitazone.
Il trattamento di pazienti con deficit da G6PD con sulfoniluree può causare
anemia emolitica. Poiché la glimepiride appartiene alla classe chimica delle
sulfoniluree, si deve usare cautela nei pazienti con deficit da G6PD e
considerare un'alternativa alla sulfonilurea.
Disturbi visivi:
Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi
post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico,
con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato
edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un'associazione
diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici devono fare attenzione
alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della
acuità visiva; si deve considerare l'opportunità di una appropriata visita
oftalmologica.
Altro:
In un'analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da
studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti
trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un
periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un'aumentata incidenza di
fratture ossee nelle donne.
Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone
rispetto all'1,7% di donne trattate con farmaco di confronto. Non è stato
osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con
pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).
L'incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100
pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100
pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto. Pertanto
l'aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati
relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100
pazienti-anno.
Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni,
44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile
trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905
(2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate
con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di
fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli
trattati con farmaco di confronto (2,1%).
Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a
lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.
Come conseguenza dell'aumentata azione dell'insulina, il trattamento con
pioglitazone in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico può causare la
ripresa dell'ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una
paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza,
il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).
Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione
concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del
citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Si devono considerare l'aggiustamento della dose di pioglitazone all'interno
della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere
paragrafo 4.5)
Le compresse contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere
somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosiogalattosio.
Links sponsorizzati
Non sono stati condotti studi formali di interazione con Tandemact,
comunque nella pratica clinica l'uso concomitante dei principi attivi nei
pazienti non ha comportato nessuna interazione non attesa. I dati seguenti
riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi
(pioglitazone e glimepiride).
Pioglitazone
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto
rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina,
warfarin, fenprocumone e metformina. La co-somministrazione di pioglitazone con
sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi
condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale
citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato
alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese
interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi
orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.
La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del
citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell'AUC di
pioglitazone. PoichĂ© è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati,
può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è
somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del
controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di
pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato
una diminuzione del 54% dell'AUC di pioglitazone. Può essere necessario
aumentare la
dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.
Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere
paragrafo 4.4).
Glimepiride
Se glimepiride è assunta simultaneamente con certi altri prodotti medicinali,
si possono verificare aumenti e decrementi indesiderati nell'azione ipoglicemica
di glimepiride. Per questo motivo, altri prodotti medicinali devono essere
assunti con Tandemact solo se il medico ne è a conoscenza o li ha prescritti.
Sulla base dell'esperienza con glimepiride e con altra sulfonilurea, vanno
menzionate le seguenti interazioni.
Ad esempio, con l'assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un
potenziamento dell'effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e,
pertanto, in alcuni casi si può manifestare ipoglicemia: fenilbutazone,
azapropazone, ossifenbutazone insulina ed antidiabetici orali metformina
salicilati e acido p-aminosalicilico steroidi anabolizzanti ed ormoni sessuali
maschili cloramfenicolo anticoagulanti cumarinici fenfluramina fibrati ACE
inibitori fluoxetina allopurinolo simpaticolitici ciclo-, tro- e ifosfamidi
sulfinpirazone alcune sulfonamidi a lunga durata di azione tetracicline
inibitori delle MAO antibiotici chinolonici probenecid miconazol pentossifillina
(alte dosi parenterali) tritoqualina fluconazolo
Ad esempio, con l'assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un
attenuazione dell'effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e,
pertanto, un incremento dei livelli di glucosio nel sangue: estrogeni e
progestinici saluretici, diuretici tiazidici agenti stimolanti della tiroide,
glucocorticoidi derivati fenotiazinici, clorpromazina adrenalina e
simpaticomimetici acido nicotinico (alti dosaggi) e derivati dell'acido
nicotinico lassativi (uso a lungo termine) fenitoina, diazossido glucagone,
barbiturici e rifampicina acetazolamide
H2 antagonisti, beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono sia potenziare
che attenuare l'effetto di riduzione del glucosio nel sangue.
I segni di controregolazione adrenergica fino al'ipoglicemia possono ridursi
o scomparire sotto l'effetto di farmaci simpaticolitici quali beta-bloccanti,
clonidina, guanetidina e reserpina.
L'assunzione di alcool può potenziare o attenuare l'azione ipoglicemica di
glimepiride in modo imprevedibile
La glimepiride può sia potenziare che attenuare l'effetto dei derivati
cumarinici.
Non ci sono dati adeguati sull'uso di pioglitazone e glimepiride in donne
in gravidanza. Gli studi condotti su animali con pioglitazone hanno
evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il
rischio potenziale per gli esseri umani. Tandemact non deve essere usato
durante la gravidanza.
I derivati della sulfonilurea, come glimepiride, passano nel latte materno.
E' stato dimostrato che pioglitazone passa nel latte dei ratti in allettamento.
Non è noto se pioglitazone è secreto nel latte umano. Quindi, Tandemact non deve
essere somministrato in donne in allattamento.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull'uso di macchinari. La capacità del paziente di concentrarsi e
reagire può essere diminuita a causa di ipoglicemia o iperglicemia da
glimepiride o, per es, a causa di indebolimento della vista. Questo può
costistuire un rischio nelle situazioni dove queste capacità sono di speciale
importanza (per es. guidare una macchina o operare su macchinari).
Si devono avvisare i pazienti di prendere precauzioni per evitare ipoglicemia
durante la guida. Questo è particolarmente importante in coloro che hanno una
consapevolezza ridotta o assente dei segnali dell'ipoglicemia o hanno episodi
frequenti di ipoglicemia. Si deve considerare se è consigliabile guidare o
operare su macchinari in queste circostanze.
Non sono stati condotti studi clinici a scopo terapeutico con Tandemact.
Tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Tandemact con la
somministrazione concomitante di pioglitazone e glimepiride (vedere paragrafo
5.2).
Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo
e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in
combinazione con una sulfonilurea, inclusa glimepiride, in studi in doppio-cieco
sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica
e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: comune (>1/100, <1/10);
non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro
(<1/10.000); segnalazioni isolate: non noto (la frequenza non può esssere
definita dai dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli
effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI COMBINAZIONE CON SULFONILUREA
Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare
Non comune: vertigini
Disturbi oculari
Non comune: disturbi visivi
Alterazioni dell'apparato gastrointestinale
Comune: flatulenza
Disordini generali e alteazioni del sito di somministrazione
Non comune: affaticamento
Indagini diagnostiche
Comune: aumento di peso
Non comune: aumento della lattico deidrogenasi
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Non comune: ipoglicemia, aumento dell'appetito
Alterazioni del sistema nervoso
Comune: capogiro
Non comune: cefalea
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Non comune: glicosuria, proteinuria
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: sudorazione
E' stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per
un anno in studi clinici controllati. I tassi di edema nei gruppi di confronto
(sulfonilurea, metformina) sono stati del 2-5%. L'entità di edema è stata
generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l'interruzione del
trattamento.
In studi controllati con farmaco attivo l'aumento di peso medio con
pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo
risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con
sulfonilurea. In studi di combinazione pioglitazone, associato ad una
sulfonilurea per un anno, ha causato un aumento medio di peso di 2,8 kg.
Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all'inizio del
trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico dovute ad
un'alterazione temporanea nella turgidità e nell'indice di rifrazione del
cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.
Negli studi clinici con pioglitazone, l'incidenza dell'aumento dell'ALT di 3
volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a
quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea.
I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con
pioglitazone. Nell'esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di
aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi
molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata
stabilita. In studi clinici controllati l'incidenza di segnalazioni di
insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la
stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma
era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione
con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare
maggiore preesistente, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata
dell'1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una
terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella
mortalità in questo studio. Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca
durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando
pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia
di insufficienza cardiaca.
Informazioni aggiuntive sui singoli principi attivi della combinazione fissa
Pioglitazone
In studi clinici controllati in doppio cieco con pioglitazone si sono
manifestati, comunemente, infezione del tratto respiratorio superiore ed
ipoestesia; non comunemente, sinusite ed isonnia.
In studi clinici controllati l'incidenza di segnalazioni di insufficienza
cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa
osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea. Raramente
è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di
pioglitazone.
DATI POST-MARKETING
Disturbi oculari: Edema maculare: non noto
Glimepiride
Sulla base dell'esperienza con glimepiride e con altre sulfaniluree vanno
menzionate le seguenti reazioni avverse
Alterazioni del sistema immunitario
Molto raro: shock allergico, vasculite allergica
Alterazioni del sangue e sistema linfatico
Raro: modifiche nell'ematologia
Alterazioni del'apparato gastrointestinale
Molto raro: vomito, diarrea, nausea, pressione addominale, senso di
ripienezza gastrica, dolore addominale
Alterazioni del sistema epato-biliare
Molto raro: epatite, alterazione della funzionalità epatica (con colestasi ed
ittero)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: ipersensibilità alla luce
Indagini diagnostiche
Molto raro: diminuzione nelle concentrazioni di sodio plasmatico
In casi molto rari lievi reazioni di ipersensibilità possono degenerare in
reazioni gravi con dispnea, caduta della pressione arteriosa e qualche volta
shock. Si possono anche manifestare reazioni di ipersensibilità della pelle come
prurito, rash e orticaria. E' possibile una allergenicità crociata con
sulfoniluree, sulfonamidi o sostanze correlate.
Possono manifestarsi trombocitopenia da moderata a grave, leucopenia,
eritrocitopenia, agranulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e
pancitopenia. Queste sono in genere reversibili con l'interruzione del
trattamento.
Problemi gastrointestinali sono molto rari e raramente portano
all'interruzione della terapia.
Si può verificare un aumento degli enzimi epatici. In casi molto rari, si può
sviluppare insufficienza della funzionalità epatica (per es. con colestasi ed
ittero), come pure epatite che può degenerare in insufficienza epatica.
E' stata condotta un'analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture
ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di
confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e
7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni.
Un'incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con
pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con farmaco di confronto (1,7%).
Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini
trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con farmaco di
confronto (1,5%).
Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di
sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture
rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di
confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli
uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco
di confronto (2,1%).
Links sponsorizzati
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose
massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die
per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata
associata ad alcun sintomo.
In seguito all'assunzione di una dose eccessiva di glimepiride, si può
verificare ipoglicemia che può durare da 12 a 72 ore e può ripresentarsi dopo
una guarigione iniziale. I sintomi possono non essere presenti fino a 24 ore
dopo l'assunzione. In genere si raccomanda l'osservazione in ospedale. Si
possono manifestare nausea, vomito e dolore epigastrico. L'ipoglicemia può in
genere essere accompagnata da sintomi neurologici come irrequietezza, tremore,
disturbi visivi, problemi di coordinazione, sonnolenza, convulsioni.
Il trattamento del sovradosaggio di Tandemact consiste soprattutto nel
prevenire l'assorbimento della glimepiride inducendo il vomito e poi bevendo
acqua o limonata con carbone attivo (assorbente) e sodio solfato (lassativo). Se
sono state ingerite grosse quantità, è indicata la lavanda gastrica seguita da
carbone attivo e sodio solfato. In casi di (grave ) sovradosaggio è indicata
l'ospedalizzazione in un reparto di cura intensiva. Iniziare la somministrazione
di glucosio appena possibile, se necessario attraverso un'iniezione endovenosa
in bolo di 50ml di una soluzione al 50%, seguita da un'infusione di una
soluzione al 10% con attento monitoraggio del glucosio plasmatico.Un ulteriore
trattamento deve essere sintomatico.
In particolare quando si tratta l'ipoglicemia dovuta ad assunzione
accidentale di Tandemact nei neonati e nei bambini, la dose di glucosio
somministrato deve essere attentamente monitorata per evitare una possibile
pericolosa iperglicemia. Il glucosio plasmatico deve essere attentamente
monitorato.
Categoria farmacoterapeutica: associazioni di farmaci ipoglicemizzanti
orali; codice ATC: A10BD06
Tandemact è una combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di
azione complementare finalizzata a migliorare il controllo glicemico in pazienti
con diabete di tipo 2: pioglitazone, un componente della classe dei
tiazolidinedioni e glimepiride, un componente della classe delle sulfoniluree. I
tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo l'insulino-resistenza e le
sulfolinuree agiscono principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle
cellule beta pancreatiche.
Pioglitazone
Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione
dell'insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di
specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei
perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato,
dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento
con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di
aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulinoresistenza.
Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei
pazienti con diabete mellito di tipo
Links sponsorizzati
Tandemact
Studi su volontari sani hanno dimostrato che Tandemact è bioequivalente alla
somministrazione di pioglitazone e glimepiride somministrate in compresse
separate.
I dati seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi
attivi di Tandemact.
Pioglitazone
Assorbimento:
Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i
picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato
generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali
della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo
steadystate si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti
non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti. L'assorbimento non è
influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore
all'80%.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione stimato nell'uomo è di 0,25 l/kg.
Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine
plasmatiche (> 99%).
Metabolismo:
Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante
idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto
mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte
in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e
M-IV). Quando sono presi in considerazione l'attività, le concentrazioni e il
legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono
ugualmente all'efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all'efficacia è
approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima
l'efficacia relativa di M-II.
Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun
sottotipo di citocromo P450. Non c'è nessuna induzione dei principali isoenzimi
inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto
rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina,
warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di
pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con
rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una
diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone
(vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione:
Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell'uomo, la
quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una
minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità
di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci.
Nell'uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per
pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.
Anziani:
La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o
superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.
Pazienti con insufficienza renale:
Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni plasmatiche di
pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti
con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto
riguarda il farmaco originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero
(non legato) risulta immodificata.
Pazienti con insufficienza epatica:
La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma
con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca
è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.
Glimepiride
Assorbimento: La biodisponibilità di glimepiride dopo somministarzione orale
è completa. L'assunzione di cibo non ha alcuna influenza rilevante
sull'assorbimento, solo la percentuale di assorbimento risulta leggermente
diminuita. Le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono
approssimativamente 2,5 ore dopo l'assunzione orale (una media di 0,3 µg/ml
durante soministrazioni multiple di 4 mg al giorno) e c'è un rapporto lineare
tra la dose e sia Cmax che AUC (area sotto la curva tempo/concentrazione).
Distribuzione:
Glimepiride ha un volume di distribuzione molto basso (approssimativamente
8,8 litri) che è approssimativamente uguale a quello di distribuzione
dell'albumina, un alto legame alle proteine (>99%) e una bassa clearance
(approssimativamente 48 ml/min).
Negli animali, glimepiride è escreto nel latte. Glimepiride è trasferito alla
placenta. Il passaggio della barriera cerebrale plasmatica è basso.
Biotrasformazione ed eliminazione::
L'emivita plasmatica media prevalente, che è rilevante per le concentrazioni
plasmatiche in condizioni di dosi multiple, è di circa 5 - 8 ore. Dopo alte
dosi, si sono notate emivite leggermente più lunghe.
Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata, il 58% della radioattività
è stata ritrovata nelle urine e il 35% nelle feci. Nessuna sostanza immodificata
è stata trovata nelle urine. Due metaboliti - per la maggior parte risultanti
probabilmente dal metabolismo epatico (el'enzima maggiore è CYP2C9) - sono stati
identificati sia nelle urine che nelle feci: il derivato idrossilico e d il
derivato carbossilico. Dopo somministrazione orale di glimepiride, le emivite
terminali di quei metaboliti sono state 3 - 6 e 5 - 6 ore rispettivamente.
Il confronto tra somministrazioni singole e multiple una volta al giorno non
ha rivelato differenze significative nella farmacocinetica, e la variabilità
intra-individuale è stata molto bassa. Non c'è stato alcun accumulo rilevante.
La farmacocinetica è stata simile nei pazienti maschi e femmine, come pure
nei giovani e anziani (età superiore ai 65 anni). In pazienti con clerance della
creatinina bassa, c'è stata una tendenza ad un aumento della clearance a causa
di glimepiride ed un decremento delle concentrazioni medie plasmatiche,
risultante molto probabilmente da una più rapida eliminazione a causa del più
basso legame alle proteine. L'eliminazione renale dei due metaboliti è stata
insufficiente. Complessivamente non si deve presumere nessun rischio addizionale
di accumulo in tali pazienti.
La farmacocinetica in cinque pazienti non diabetici dopo chirurgia del dotto
biliare è stata simile a quella dei soggetti sani.
Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi combinati
presenti in Tandemact. I dati di seguito riportati sono i risultati degli
studi effettuati con pioglitazone o glimepiride separatamente.
Pioglitazone
In studi tossicologici, l'espansione del volume plasmatico con emodiluizione,
anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera
consistente dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie.
Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi.
Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche
≤4 volte l'esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata
negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all'azione di
pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all'aumentata
insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la
disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.
Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie
completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti
trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una
aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi)
dell'epitelio della vescica urinaria. La rilevanza di questo risultato è
sconosciuta. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i
sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in
scimmie trattati fino a 12 mesi.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento
con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel
colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.
Glimepiride
Effetti preclinici sono stati osservati ad esposizioni sufficientemente in
eccesso rispetto alla massima esposizione nell'uomo, segno di scarso rilievo
rispetto all'uso clinico, o sono stati provocati dall'azione farmacodinamica
della sostanza (ipoglicemia). Ciò si basa su studi convenzionali di sicurezza
farmacologica, tosssicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenicità e
tossicità riproduttiva. In questi ultimi (che includono embriotossicità,
teratogenicità e tossicità evolutiva), gli effetti indesiderati osservati sono
stati considerati secondari agli effetti ipoglicemici indotti dal composto nelle
madri e nella prole.
Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa
Lattosio monoidrato Magnesio stearato Polisorbato 80
Non pertinente.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la
conservazione.
Blister alluminio/alluminio: confezioni da 14, 28, 30, 50, 90 o 98
compresse. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.