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TAVU
1 ml di soluzione contiene latanoprost 50 mcg e timololo maleato 6,8 mg equivalente a timololo 5 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
Collirio, soluzione.
La soluzione è un liquido trasparente incolore.
Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e in pazienti con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.
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Dose raccomandata negli adulti (inclusi pazienti anziani)
La terapia raccomandata è una goccia una volta al giorno nell’occhio(i) da trattare.
In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva, come prescritto. La dose non deve superare una goccia al giorno nell’occhio(i) da trattare.
Somministrazione
Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti.
Se si usa più di un farmaco oftalmico per uso topico, i farmaci devono essere somministrati almeno cinque minuti l’uno dall’altro.
Uso nei bambini e negli adolescenti
La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata.
L’uso di Tavu è controindicato nei pazienti affetti da:
Malattie da ipereattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.
Bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Effetti sistemici
Come altri agenti oftalmici per uso topico, TAVU può essere assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari e polmonari osservati con i beta-bloccanti sistemici. Prima di iniziare la terapia con il timololo l'insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente controllata. Pazienti con anamnesi di disturbi cardiaci gravi devono essere tenuti in osservazione per segni di insufficienza cardiaca e devono essere controllate le loro pulsazioni. Sono state riportate a seguito di somministrazione di timololo maleato reazioni respiratorie e reazioni cardiache, incluso il decesso causato da broncospasmo in pazienti con asma e, raramente, il decesso in associazione a insufficienza cardiaca.
I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti con diabete labile insulino-dipendente, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.
I beta- bloccanti possono anche mascherare i segni dell'ipertiroidismo e causare un peggioramento dell'angina di Prinzmetal, gravi disturbi circolatori periferici e centrali ed ipotensione.
Reazioni anafilattiche:
Durante il trattamento con beta-bloccanti, pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche.
Terapia concomitante:
Timololo può interagire con altri farmaci, (vedere il paragrafo 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti conosciuti dei beta-bloccanti sistemici possono aumentare quando TAVU è somministrato a pazienti che già ricevono un agente beta-bloccante orale. Non è consigliato l’uso topico di due beta-bloccanti o di due prostaglandine.
Effetti oculari:
Latanoprost può alterare gradualmente il colore dell’iride aumentando la quantità di pigmento marrone. Similmente all'esperienza con latanoprost gocce oftalmiche, nel 16-20% di tutti i pazienti trattati con TAVU per un periodo superiore ad un anno è stata osservata una amentata pigmentazione dell'iride (basata su fotografie). Questo effetto è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore disomogeneo, verde-marrone, giallo-marrone o blu/grigio-marrone, ed è dovuto ad un aumento del contenuto di melanina nei melanociti dello stroma dell’iride.
Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può scurirsi tutta l’iride o un settore di essa. Questa alterazione si è riscontrata solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo blu, grigio, verde o marrone durante studi clinici con latanoprost in due anni di trattamento.
Il cambiamento di colore dell’iride avviene lentamente e può non essere evidente per parecchi mesi o anni e non è stato associato ad alcun sintomo o alterazioni patologiche.
Dopo la sospensione del trattamento non si è riscontrata un’ulteriore iperpigmentazione dell’iride, ma il cambiamento di colore ottenuto può essere permanente.
Nevi o areole di normale iperpigmentazione dell’iride non sono stati influenzati dal trattamento.
Non è stato osservato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in altre parti della camera anteriore, ma i pazienti devono essere controllati sistematicamente e, in base alla situazione clinica, il trattamento può essere sospeso se si verificasse un aumento della pigmentazione dell’iride. Prima dell’inizio del trattamento i pazienti devono essere informati della possibilità di un cambiamento del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare un’eterocromia permanente.
Non esiste esperienza documentata, circa l’utilizzo di latanoprost in presenza di glaucoma infiammatorio, neovascolare, ad angolo chiuso cronico o congenito, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario. Latanoprost non ha alcuno o scarsi effetti sulla pupilla, ma non si ha alcuna esperienza documentata in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Si deve usare cautela nell’impiego di TAVU in queste circostanze, finché la casistica non sarà ottenuta ulteriore esperienza.
Durante il trattamento con latanoprost è stato riportato edema maculare, incluso edema maculare cistoide. Questi eventi si sono verificati soprattutto in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con la rottura della capsula posteriore del cristallino, o in pazienti con fattori di rischio accertati di edema maculare. In questi pazienti TAVU deve essere usato con cautela.
Con somministrazione di farmaci inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco coroidale dopo procedure chirurgiche di filtrazione
Uso di lenti a contatto:
TAVU contiene benzalconio cloruro che viene utilizzato come conservante nei prodotti oftalmici. E’ stato riportato che il benzalconio cloruro è causa di cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica, può causare irritazione oculare ed una alterazione delle lenti a contatto morbide. Si richiede un attento monitoraggio nei pazienti affetti da secchezza oculare che utilizzano TAVU frequentemente o per periodi prolungati, o nei casi in cui la cornea sia compromessa. Poiché le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloruro, queste devono essere rimosse prima dell’applicazione di TAVU, ma possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).
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Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con TAVU.
Sono stati riportati casi di innalzamento paradosso della pressione intraoculare in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata.
L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti conosciuti dei beta-bloccanti sistemici possono essere potenziati quando TAVU è somministrato a pazienti che già ricevono un agente beta-bloccante orale, e non è raccomandato l’uso topico di due o più beta-bloccanti.
Occasionalmente è stata riportata midriasi quando il timololo è stato somministrato insieme all’epinefrina.
Esiste la possibilità di effetti additivi quali ipotensione, e/o bradicardia marcata quando le gocce oculari con timololo sono somministrate in concomitanza a calcio-antagonisti orali, guanetidina o agenti beta-bloccanti, antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici.
La reazione ipertensiva all’improvvisa eliminazione della clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti.
I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico degli antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso).
GRAVIDANZA
Latanoprost
Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di latanoprost in donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è conosciuto.
Timololo
Studi epidemiologici controllati con un uso sistemico di beta -bloccante non hanno indicato effetti di malformazione, ma sono stati osservati nei feti o nei neonati alcuni effetti farmacologici come la bradicardia.
Di conseguenza TAVU non deve essere usato in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
ALLATTAMENTO
Timololo è escreto nel latte materno. Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. TAVU non deve quindi essere usato nelle donne che allattano.
L’instillazione di collirio può causare un annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non sia risolto.
Per quanto concerne il latanoprost, la maggioranza degli effetti indesiderati riguarda il sistema oculare. Nei risultati della fase di estensione degli studi clinici principali di Tavu, nel 16-20% dei pazienti è stato riscontrato un aumento della pigmentazione dell’iride, che può risultare permanente. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, è stata riscontrata la pigmentazione dell’iride nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Gli altri eventi avversi oculari sono in genere transitori e si manifestano alla somministrazione della dose. Per il timolo, gli effetti indesiderati più gravi sono di tipo sistemico e includono bradicardia, aritmia, scompenso cardiaco congestizio, broncospasmo e reazioni allergiche.
Gli effetti indesiderati correlati al trattamento e riportati negli studi clinici sono elencati di seguito.
Le reazioni avverse sono classificate per frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 <1/10), non comune (≥1/1000 <1/100), raro (≥1/10.000 <1/1000) e molto raro (<1/10.000).
Patologie del sistema nervoso
Non comune: cefalea
Patologie dell'occhio
Molto comune: aumentata pigmentazione dell'iride
Comune: irritazione oculare (incluso dolore puntorio, bruciore e prurito), dolore oculare
Non Comune: iperemia oculare, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione, blefarite, disturbi corneali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non Comune: rash cutaneo, prurito
Sono stati riportati ulteriori eventi avversi legati all’uso dei singoli componenti di Tavu sia negli studi clinici, sia nelle segnalazioni spontanee, sia nella letteratura disponibile.
Per latanoprost, questi sono:
Patologie del sistema nervoso
Capogiri
Patologie dell'occhio
Cambiamenti delle ciglia e della peluria (allungamento, ispessimento, pigmentazione e infoltimento). Erosione epiteliale puntata, edema periorbitale, iriti/uveiti, edema maculare (in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino, o in pazienti con fattori di rischio accertati per edema maculare), secchezza oculare, cheratite, edema corneale e erosioni, alterato orientamento delle ciglia talvolta risultante in irritazione oculare.
Patologie cardiache
Aggravamento dell’angina in pazienti con patologia preesistente, palpitazioni.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Asma, esacerbazione dell’asma, dispnea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Iscurimento della cute palpebrale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore articolare, dolore muscolare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
dolore toracico
Per il timololo questi sono:
Disturbi del sistema immunitario
segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche incluso angioedema, orticaria, e rash localizzato o generalizzato
Disturbi psichiatrici
Depressione, perdita di memoria, diminuzione della libido, insonnia, incubi
Patologie del sistema nervoso
Vertigini, parestesia, ischemia cerebrale, accidente cerebrovascolare, aumento di segni e sintomi della miastenia grave, sincope
Patologie dell'occhio
Segni e sintomi di irritazione oculare inclusi cheratite , diminuzione della sensibilità corneale e secchezza oculare, disturbi visivi inclusi disturbi della rifrazione (dovuti in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica), diplopia, ptosi, distacco coroideale (a seguito di chirurgia filtrante)
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Tinnito
Patologie cardiache
Palpitazione, aritmia, bradicardia, arresto cardiaco, blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia
atologie vascolari
Ipotensione, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle mani e ai piedi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Broncospasmo (particolarmente in pazienti con broncospasmo pre-esistente), dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Nausea, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia/affaticamento, dolore toracico, edema
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Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con TAVU nell’uomo.
I sintomi da sovradosaggio di timololo per via sistemica sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e arresto cardiaco. Se si verificano tali sintomi, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Gli studi hanno evidenziato che il timololo non si dializza prontamente.
A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari o sistemici in caso di sovradosaggio di latanoprost.
In caso di ingestione accidentale per via orale di latanoprost possono essere utili le seguenti informazioni:
Trattamento: Lavanda gastrica se necessario. Trattamento sintomatico. Latanoprost è ampiamente metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato.
L’infusione endovenosa di 3 mcg /kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 mcg/kg ha causato nausea, dolore addominale, vertigini, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Questi eventi sono stati lievi o moderati in intensità e si sono risolti senza alcun trattamento, entro 4 ore dal termine dell’infusione.
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, sostanze beta-bloccanti, timololo, associazioni
Codice ATC: S01ED51
Meccanismo d’azione
TAVU è composto da: latanoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) con meccanismi d’azione diversi e l’effetto combinato porta a una maggiore diminuzione della PIO rispetto ai componenti somministrati singolarmente.
Latanoprost, un analogo della prostaglandina F2alfa è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Il meccanismo d’azione principale consiste nell’aumento del deflusso uveosclerale. E’ stato inoltre riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso trabecolare). Latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo, sulla barriera emato-acquosa o sulla circolazione sanguigna intraoculare. Dall’angiografia con fluoresceina risulta che il trattamento cronico con latanaprost negli occhi di scimmie che abbiano subito l’estrazione, con tecnica extracapsulare, del cristallino non influisce sui vasi sanguigni della retina. Latanoprost non ha indotto perdita di fluoresceina nel segmento posteriore di occhi umani pseudofachici durante un trattamento a breve termine.
Timololo è un farmaco bloccante i recettori beta-1 e beta-2 adrenergici (non selettivo) privo di significativa attività simpaticomimetica intrinsecadi effetto sedativo diretto a livello del miocardio e di attività di stabilizzante di membrana. Timololo abbassa la PIO diminuendo la formazione di acqueo nell’epitelio ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile l’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione endogena beta-adrenergica. Non è stato riscontrato che timololo influisca in modo significativo sulla permeabilità della barriera emato-acquosa a proteine plasmatiche. Nei conigli, in trattamento cronico, timololo si è dimostrato inefficace sul flusso ematico oculare.
Effetti farmacodinamici
Effetti clinici
In studi di "dose finding", TAVU ha portato a diminuzioni significativamente più elevate della PIO media diurna rispetto a latanoprost e a timololo somministrati una volta al giorno in monoterapia.
In due studi clinici controllati a 6 mesi in doppio cieco sono stati paragonati gli effetti di riduzione della PIO di TAVU con quelli della monoterapia con latanoprost e timololo in pazienti con una PIO di almeno 25 mmHg o più elevata. Dopo un periodo di "run-in"di 2-4 settimane con timololo (diminuzione media di 5 mmHg di PIO dall'arruolamento) sono state osservate ulteriori riduzioni della PIO media diurna di 3.1, 2.0 e di 0.6 mmHg dopo 6 mesi di trattamento rispettivamente con TAVU, latanoprost e timololo (due volte al giorno). L’effetto di abbassamento della PIO con TAVU è stato mantenuto nei 6 mesi di estensione in aperto di questi studi
I dati esistenti suggeriscono che la somministrazione alla sera può essere più efficace nella riduzione della PIO della somministrazione alla mattina. Tuttavia, quando si valuta se raccomandare la somministrazione alla mattina o alla sera, si deve considerare in modo adeguato lo stile di vita del paziente e la probabilità che si attenga a quanto raccomandato.
In caso di insufficiente efficacia della combinazione fissa, si deve considerare che i risultati di studi clinici mostrano come la somministrazione separata di timololo due volte al giorno e di latanoprost una volta al giorno potrebbe comunque essere efficace.
L’inizio d’azione di TAVU si osserva entro un’ora e l’effetto massimo si verifica entro 6-8 ore. Si è riscontrato che un adeguato effetto di riduzione della PIO è presente fino a 24 ore dalla somministrazione dopo ripetuti trattamenti.
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Latanoprost
Latanoprost è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, ma che nella cornea dopo idrolisi enzimatica in acido, diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e viene interamente idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo, circa 15-30 ng/ml, viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica di latanoprost da solo. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre.
La forma attiva di Latanoprost ha una clearance plasmatica di 0,40 l/h/kg e un basso volume di distribuzione 0,16 l/kg, con una breve emivita plasmatica, 17 minuti. Dopo somministrazione oculare topica la biodisponibilità sistemica della forma attiva di latanoprost è del 45%. La forma attiva di latanoprost si lega alle proteine plasmatiche per l’87%.
La forma attiva di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale avviene nel fegato. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor), non esercitano alcuna o solo una moderata attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina.
Timololo
Si raggiunge la massima concentrazione di timololo nell’umore acqueo dopo circa un’ora dalla somministrazione topica di gocce oculari. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e la massima concentrazione plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10-20 minuti dopo la somministrazione topica giornaliera di una goccia oculare per ogni occhio (300 mcg/giorno). L’emivita plasmatica di timololo è di circa 6 ore. Timololo è metabolizzato principalmente nel fegato. I metaboliti sono escreti nelle urine con parte di timololo non modificato.
TAVU
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra latanoprost e timololo., sebbene vi sia un aumento di circa due volte della concentrazione della forma acida di latanoprost nell’umore acqueo da 1 a 4 ore dopo la somministrazione di TAVU rispetto alla monoterapia.
Il profilo di sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben stabilito. Non si sono osservati eventi avversi oculari o sistemici nei conigli trattati per via topica con l’associazione o con le soluzioni oftalmiche latanoprost e timololo somministrate contemporaneamente.Studi di sicurezza farmacologica, di genotossicità e di carcinogenesi condotti con ognuno dei componenti non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Latanoprost non influenza la cicatrizzazione della ferita corneale nell’occhio del coniglio, mentre timololo inibisce questo processo nell’occhio del coniglio e della scimmia quando è somministrato più di una volta al giorno.
Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e non è stato stabilito alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi fino a 250 mcg/kg/die per via endovenosa. Tuttavia nel coniglio a dosi somministrate per via endovenosa di 5 mcg/kg/giorno ( circa 100 volte la dose clinica) e oltre, latanoprost ha causato tossicità embrionale e fetale caratterizzata dall’aumentata incidenza del ritardo nel riassorbimento, aborto e da peso fetale ridotto. Timololo non ha evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto né potenziale teratogeno nel topo, ratto e coniglio.
Sodio cloruro
Benzalconio cloruro
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio fostato dibasico anidro
Acido cloridrico soluzione (per l’aggiustamento del pH a 6.0)
Sodio idrossido soluzione (per l’aggiustamento del pH a 6.0)
Acqua per preparazioni iniettabili
Studi in vitro hanno mostrato che quando colliri contenenti tiomersal sono mescolati a Xalatan si forma un precipitato. Se tali farmaci sono usati in concomitanza a TAVU, il collirio deve essere somministrato con un intervallo di almeno 5 minuti.
2 anni
Dopo apertura del contenitore: 4 settimane.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C)
Flacone aperto: non conservare a temperatura superiore a 25°C
Tenere il flacone nell’astuccio esterno.
Flacone (5 ml) e contagocce a beccuccio in LDPE, tappo a vite in HDPE con chiusura di sicurezza in LDPE
Ogni flacone contiene 2,5 ml di soluzione per gocce oculari
Confezioni: 1x 2,5 ml
3 x 2,5ml
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
Il tappo a vite con chiusura di sicurezza deve essere tolto prima dell’uso.
Pfizer Italia S.r.l. - Via Isonzo, 71 – 04100 Latina
1 flacone 2,5 ml, AIC 035403017/M
3 flacone 2,5 ml, AIC 035403029/M
22 Gennaio 2002/15 Dicembre 2005
Gennaio 2009