Taxotere
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

TAXOTERE 20 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Flaconcini monodose di TAXOTERE 20 mg concentrato per soluzione per infusione contenenti docetaxel in forma di triidrato, corrispondente a 20 mg di docetaxel (anidro).
La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel (anidro). Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Concentrato e solvente per soluzione per infusione. Ilconcentrato per soluzione per infusione è una soluzione viscosa limpida, di colore da giallo a giallo- bruno. Il solvente è una soluzione incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Tumore della Mammella TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia. TAXOTERE (docetaxel) in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica.
La precedente chemioterapia dovrebbe comprendere una antraciclina o un agente alchilante. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una chemioterapia citotossica.
La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina. Tumore non a piccole cellule del polmone TAXOTERE (docetaxel) è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico. TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non 2 hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione. Carcinoma prostatico TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario. Adenocarcinoma gastrico TAXOTERE (docetaxel) in combinazione con cisplatino e 5.fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

 L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell'utilizzo di chemioterapia antitumorale. Dosaggio raccomandato: Per il tumore della mammella, il tumore del polmone non a piccole cellule e l´adenocarcinoma gastrico, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es.
8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4-4).
La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.
Per il carcinoma della prostata, dato l´utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell´infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4-4). Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un´ora ogni tre settimane. Tumore della mammellaPer la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m2  somministrata  1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2  e ciclofosfamide 500 mg/m2  ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche Adattamento della posologia durante il trattamento).
Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/ m2- Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m2  è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2). In combinazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m2  ogni 3 settimane,con trastuzumab somministrato settimanalmente.
Nello studio pilota l´infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab.
Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l´infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata.
Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. In combinazione con capecitabina il dosaggio raccomandato di docetaxel è di 75 mg/m2  ogni tre settimane, in combinazione con capecitabina alla dose di 1250 mg/m2  due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana.
Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina. Tumore del polmone non a piccole celluleIn pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m2  seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m2  in 30-60 minuti.
Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino il dosaggio raccomandato è di 75 mg/m2  in monoterapia. Carcinoma ProstaticoLa dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2- Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 5-1). Adenocarcinoma gastricoLa dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2  in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m2,  in  infusione  della  durata  di  1  -  3  ore  (entrambe  al  giorno  1),  seguita  da  5-fluorouracile 750 mg/m2  al  giorno  somministrato  in  infusione  continua  di  24  ore per  5 giorni,  a partire  dalla  fine dell'infusione di cisplatino.
Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane.
I pazienti devono ricevere una premedicazione  con  antiemetici  ed  un´adeguata  idratazione  per  la  somministrazione  del  cisplatino.
Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere inoltre Adattamento della posologia durante il trattamento).Adattamento della posologia durante il trattamento: GeneraleIl docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è  1500 cellule/mm3.
In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili <500 cellule/mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m2  a 75 mg/m2  e/o da 75 a 60 mg/m².
Se, a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto. Terapia adiuvante per il tumore della mammellaNello studio pilota in pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante per il tumore della mammella e che hanno manifestato neutropenia complicata (che comprendeva neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato di utilizzare G-CSF per garantire una copertura profilattica (es.
dal giorno 4 al giorno 11) in tutti i cicli successivi.
Le pazienti che hanno continuato a presentare tali reazioni devono continuare il trattamento con G-CSF e devono ridurre la dose di TAXOTERE a 60 mg/m2.
Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia potrebbe manifestarsi precocemente.
Pertanto, l´uso di G- CSF deve essere considerato in funzione del rischio neutropenico per la paziente e deve essere sempre raccomandato.
Nelle pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m2 In combinazione con cisplatino:Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m2  in combinazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato <25000 cellule/mm3, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, il dosaggio di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotto a 65 mg/m2- Per gli aggiustamenti del dosaggio di cisplatino, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. In combinazione con capecitabina:        Per  l´adattamento  della  dose  di  capecitabina,  si  veda  il  Riassunto  delle  Caratteristiche  diProdotto di capecitabina.        Nei  pazienti  che  sviluppano  la  prima  comparsa  di  una  tossicità  di  Grado  2  che  permane  al momento della somministrazione successiva di TAXOTERE / capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0 – 1, e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale.        Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di una tossicità di Grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento 4deve  essere  rimandato  fino  a  risoluzione  al  Grado  0  –  1,  e  successivamente  ripreso  conTAXOTERE 55 mg/m2-        Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4, sospendere la terapia con TAXOTERE. Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab. In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile:Se  si  verifica  un  episodio  di  neutropenia  febbrile,  neutropenia  prolungata  o  infezione  neutropenica malgrado l´uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2- Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m2- Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m2- I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino adun livello> 1-500 cellule/mm3  e le piastrine non ritornino ad un livello >100.000 cellule/mm3- Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4-4). Modifiche  della  dose  raccomandata  a  causa  della  tossicità  gastrointestinale  in  pazienti  trattati  conTAXOTERE in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU): 

Tossicità	Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%.Secondo episodio: ridurre la dose di TAXOTERE del 20%.
Diarrea di grado 4	Primo episodio: ridurre le dosi del TAXOTERE e del 5-FU del20%.Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatiti di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%.Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi.Tezo episodio: ridurre la dose del TAXOTERE del 20%.
Stomatiti di grado 4	Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi.Secondo episodio: ridurre la dose di TAXOTERE del 20%.

 Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delleCaratteristiche dei Prodotti. Popolazioni particolari: Pazienti con insufficienza epatica: Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m2 somministrato  come  unico  trattamento,  nei  pazienti  con  aumento  delle  transaminasi  (ALT  e/o  AST) maggiori  di  1,5  volte  il  limite  superiore  normale  e  fosfatasi  alcalina  maggiore  di  2,5  volte  il  limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m2  (vedere paragrafi 4-4 e 5-2).
Per i pazienti  con  bilirubina  sierica  oltre  il  limite  superiore  normale  e/o  ALT  e  AST  >  3,5  volte  il  limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può  essere  raccomandata  alcuna  riduzione  della  dose  e  docetaxel  non  deve  essere  somministrato  se non nei casi in cui sia strettamente indicato.In  combinazione con  cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite  superiore  normale  associato  a  un  valore  di  fosfatasi  alcalina  >2,5  volte  il  limite  superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente  indicato.Non  sono  disponibili  dati  in  pazienti  con  insufficienza  epatica  trattati  con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni. Bambini e adolescenti: L´esperienza sull´uso di Taxotere nei bambini e negli adolescenti è limitata. 5Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.In combinazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina). 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1.500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato di gravidanza o durante l'allattamento. Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Le controindicazioni per gli altri farmaci valgono anche quando utilizzati in combinazione con docetaxel.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al dì (es.
8 mg BID.) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità.
Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell´infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2). Ematologia La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel.
I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti dosi questo intervallo può essere abbreviato.
In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell'emocromo completo.
I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non ritorni  a 1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2). Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule /mm3 per sette o più giorni) durante il trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l´uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5.fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate con un´incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi.
I pazienti trattati con TCF dovrebbero ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica).
I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Reazioni di ipersensibilità I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione.
Entro pochi minuti dall'inizio 6 dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo.
Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia.
Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato.
I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel. Reazioni cutanee Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione.
Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2). Ritenzione di liquidi I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente. Pazienti con disfunzioni epatiche In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m2 somministrato come monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c´è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia.
Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato. In combinazione con cisplatino e 5.fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina >2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non dovrebbe essere usato a meno che non sia strettamente indicato.Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni. Pazienti con alterazioni della funzionalità renale Non vi sono dati disponibili nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel. Sistema nervoso La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Tossicità cardiaca Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con TAXOTERE in combinazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina).
Questa è risultata essere da moderata a severa ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8). 7 Quando le pazienti sono candidate al trattamento di TAXOTERE in combinazione contrastuzumab devono essere sottoposte ad una valutazione cardiaca di base.
La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es.
ogni 3 mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache.
Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab. Altro Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua sospensione. Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella Neutropenia complicata Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Eventi avversi gastrointestinali Sintomi come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente. Insufficienza cardiaca congestizia Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguite per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia. Leucemia In pazienti trattate con TAXOTERE, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico. Pazienti con 4 o più linfonodi positivi Il rapporto rischio beneficio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è completamente stabilito con l´analisi ad interim (vedere paragrafo 5.1). Anziani Non sono disponibili i dati su pazienti di età superiore a 70 anni trattate con TAXOTERE in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide. In uno studio sul carcinoma della prostata dei 333 pazienti trattati con TAXOTERE ogni tre settimane, 209 avevano un´età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni.
Nei pazienti trattati con TAXOTERE ogni tre settimane, l´incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani.
L´incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con TAXOTERE in combinazione con cisplatino e 5.fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni.
L'incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani.
L'incidenza degli eventi avversi è stata più elevata nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani.
L´incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza > 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.
I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati molto attentamente.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni farmacologiche del docetaxel. 8 Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450-3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l´enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina.
Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio potenziale di interazioni importanti. Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> del 95%).
Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine.
Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel.
Il docetaxel non influenza il legame della digitossina. La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione.
Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un´interazione tra docetaxel e carboplatino.
Quando utilizzato in combinazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l´utilizzo in monoterapia. La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico.
Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4.
Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza.
In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto.
Come per altri farmaci citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza.
Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide.
Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui ciò avvenga. Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno.
Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

�ˆ improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacità di guidare o di utilizzare macchine.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione diTAXOTERE sono state ottenute in:        1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto 100 mg/m²  e 75 mg/m² di TAXOTERE rispettivamente come monoterapia,        258 pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in combinazione con doxorubicina,        406 pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in combinazione con cisplatino,        92 pazienti trattate con TAXOTERE in combinazione con trastuzumab,        255 pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in combinazione con capecitabina,        332 pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in combinazione con prednisone o prednisolone(vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti),  9        744 pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).        300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con TAXOTERE incombinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento). Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado3-4 = G3/4; grado 4 = G4) ed i termini COSTART.
Le frequenze sono definite come: molto comuni(> 1/10); comuni (> 1/100, < 1/10); non comuni (> 1/1-000, < 1/100); rari (> 1/10-000, < 1/1-000);molto rari (< 1/10-000).All´interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse riportate più di frequente durante l´uso del solo TAXOTERE sono: neutropenia(reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm3) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea ed astenia.
La gravità degli eventi avversi di TAXOTERE può essere aumentata quando taxotere è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici. Per l´associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale 10%.
Vi è stato un aumento dell´incidenza di eventi avversi seri (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in combinazione con trastuzumab rispetto alla monoterapiacon TAXOTERE.Per la combinazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti ( ≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodottodi capecitabina). Con Taxotere sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse: Alterazioni del sistema immunitarioReazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall´inizio dell´infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato.
I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre da farmaco o brividi.
Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4-4) Alterazioni del sistema nervosoLo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4-2 e4.4).Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore.
Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoSono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato.
Le reazioni sono state caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito.
Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall´infusione di docetaxel.
Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioniseguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva deltrattamento (vedere paragrafi 4-2 e 4-4).
Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell´unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneLe reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da 10iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, «aumento della permeabilità» della vena.Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi diversamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso.
L´edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg.
La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (vedere paragrafo 4-4). TAXOTERE 100 mg/m2  in monoterapia: 

Classificazione sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni   10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7%; comprese sepsi e polmonite, letali nell´1,7%)	Infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile	Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Alterazioni del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Alterazioni del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica(G3: 4,1%);Neuropatia motoria periferica(G3/4: 4%)Disgeusia (grave 0,07%)
Alterazioni cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)
Alterazioni del sistema vascolare		Ipotensione; Ipertensione; Emorragia
Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Dispnea (grave 2,7%)
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Stomatite (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Nausea (G3/4: 4%); Vomito (G3/4: 3%);	Costipazione (grave 0,2%); Dolore addominale (grave1%);Emorragia gastrointestinale(grave 0,3%);
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia;Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); Alterazioni ungueali (grave2,6%)
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Mialgia (grave 1,4%)	Artralgia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Ritenzione di liquidi (grave:6,5%)Astenia (grave: 11,2%) Dolore	Reazioni al sito di infusione; Dolore al petto di tipo non cardiaco (grave 0,4%)
Indagini diagnostiche		Aumento di bilirubina ematicaG3/4 (<5%);Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%);Aumento di AST G3/4 (<3%); Aumento di ALT G3/4 (<2%);

  11Alterazioni del sangue e sistema linfaticoRaro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4 Alterazioni del sistema nervosoDati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con Taxotere 100 mg/m2  in monoterapia.
Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi. Alterazioni cardiacheNon comune: insufficienza cardiaca (0,5%). Alterazioni dell´apparato gastrointestinaleNon comune: esofagite (grave 0,4%). Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoMolto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio.
Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili entro 21 giorni. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneLa dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata di più di 1-000 mg/m2  e il tempo medio di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane).
Lacomparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m2) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dosemedia cumulativa: 489,7 mg/m2); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia. TAXOTERE 75 mg/m2  in monoterapia: 

Classificazione  sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni  10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 5%);
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)	Neutropenia febbrile
Alterazioni del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Alterazioni del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica(G3/4: 0,8%)	Neuropatia motoria periferica(G3/4: 2,5%)
Alterazioni cardiache		Aritmia (non grave)
Alterazioni del sistema vascolare		Ipotensione
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Nausea (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomito (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)	Costipazione
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia;Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)	Alterazioni ungueali (grave0,8%)
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo		Mialgia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Astenia (grave: 12,4%) Ritenzione di liquidi (grave:

  12
 

Classificazione  sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni  10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
	0,8%) Dolore
Indagini diagnostiche		Aumento di bilirubina ematicaG3/4 (<2%);

  TAXOTERE 75 mg/m2  in associazione a doxorubicina: 

Classificazione sistemica organica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10%dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti	Effetti indesiderati non comuni0,1-1% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 7,8%)
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G4:91,7%);Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile; Trombocitopenia (G4:0,8%)
Alterazioni del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4:1,2%)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Alterazioni del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Alterazioni cardiache		Insufficienza cardiaca; Aritmia (non grave)
Alterazioni del sistema vascolare			Ipotensione
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Nausea (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vomito (G3/4: 5%); Costipazione
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia;Alterazioni ungueali(grave 0,4%);Reazioni cutanee (non grave)
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo		Mialgia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi(grave: 1,2%); Dolore	Reazioni al sito di infusione
Indagini diagnostiche		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4(<2,5%)	Aumento di AST G3/4(<1%);Aumento di ALT G3/4 (<1%)

 13TAXOTERE 75 mg/m2  in associazione a cisplatino: 

Classificazione sistemica organica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10%dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti	Effetti indesiderati non comuni0,1-1% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7%)
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G4:51,5%);Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4:0,5%)	Neutropenia febbrile
Alterazioni del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4:2,5%)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Alterazioni del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Alterazioni cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca
Alterazioni del sistema vascolare		Ipotensione (G3/4:0,7%);
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Nausea (G3/4: 9,6%); Vomito (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Stomatite (G3/4: 2%)	Costipazione
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia;Alterazioni ungueali(grave 0,7%); Reazioni cutanee(G3/4: 0,2%)
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Mialgia (grave: 0,5%)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi(grave: 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%)	Reazioni al sito di infusione;Dolore
Indagini diagnostiche		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%); Aumento di ALT G3/4(1,3%)	Aumento di AST G3/4(0,5%);Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4(0,3%)

 TAXOTERE 100  mg/m2  in associazione a trastuzumab: 

Classificazione sistemica organicadi MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni   10%dei pazienti
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G4: 32%);Neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antiobitico) o sepsi neutropenica;
Alterazioni del metabolismo e della	Anoressia

 14
 

nutrizione
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Alterazioni del sistema nervoso	Parestesia; cefalea; disgeusia; Ipoestesia
Disturbi oculari	Aumento della lacrimazione; Congiuntivite
Alterazioni del sistema vascolare	Linfoedema
Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Epistassi; Dolore faringolaringeo; Rinofaringite; Dispnea; Tosse; Rinorrea
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Nausea; Diarrea; Vomito; Costipazione; Stomatite; Dispepsia; Dolore addominale
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Eritema; Rash; Alterazioni ungueali
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Mialgia; Artralgia; Dolore alle estremità; Dolore osseo; Dolore alla schiena
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Astenia; Edema periferico; Piressia; Fatica; Infiammazione delle mucose; Dolore; Sindrome parainfluenzale; Dolore al petto; Brividi
Indagini diagnostiche	Aumento di peso

  Alterazioni del sangue e sistema linfaticoMolto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo icriteri NCI-CTC).
Si noti che questo è probabilmente una sottovalutazione poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m2  porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel76%, basato sul nadir della conta dei neutrofili.
L´incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel). Alterazioni cardiacheInsufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in combinazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto TAXOTERE in monoterapia.
Nel gruppo TAXOTERE e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneComune: letargia TAXOTERE 75  mg/m2  in associazione a capecitabina: 

Classificazione sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
Infezioni e infestazioni		Candidiasi orale (G3/4: <1%)
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)	Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome mano-piede (G3/4:24%);Alopecia (G3/4: 6%);Alterazioni ungueali (G3/4: 2%)	Dermatite;Rash eritematoso (G3/4: <1%); Scolorimento delle unghie; Onicolisi (G3/4: 1%)
Alterazioni dell´apparato	Stomatite (G3/4: 18%);	Dolore all´addome superiore;

  15
 

Classificazione sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
gastrointestinale	Diarrea (G3/4: 14%); Nausea (G3/4: 6%); Vomito (G3/4: 4%); Costipazione (G3/4: 1%);Dolore addominale (G3/4: 2%); Dispepsia	Secchezza delle fauci
Alterazioni del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: <1%); Parestesia (G3/4: <1%)	Capogiri;Cefalea (G3/4: <1%); Neuropatia periferica
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1%); Diminuzione dell´appetito	Disidratazione (G3/4: 2%)
Disturbi oculari	Aumento della lacrimazione
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 2%) Artralgia (G3/4: 1%)	Dolore alle estremità (G3/4:<1%);Dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Dolore faringolaringeo (G3/4:2%)	Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: <1%); Epistassi (G3/4: <1%)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Astenia (G3/4: 3%); Piressia (G3/4: 1%);Fatica/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%)	Letargia; Dolore
Indagini diagnostiche		Diminuzione di peso;Aumento di bilirubina ematicaG3/4 (9%)

  TAXOTERE 75  mg/m2  in associazione a prednisone o prednisolone: 

Classificazione sistemica organica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,3%);
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%)	Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile
Alterazioni del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6%)
Alterazioni del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica(G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica(G3/4: 0%)
Disturbi oculari		Aumento della lacrimazione(G3/4: 0,6%)
Alterazioni cardiache		Disfunzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra(G3/4: 0,3%)
Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del		Epistassi (G3/4: 0%); Dispnea (G3/4: 0,6%);

 16
 

Classificazione sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10% dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
mediastino		Tosse (G3/4: 0%)
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Nausea (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/Faringite (G3/4:0,9%);Vomito (G3/4: 1,2%)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia;Alterazioni ungueali (non grave)	Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo		Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Fatica (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave:0,6%)

  TAXOTERE 75 mg/m2  in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide: 

Classificazionesistemica organica diMedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10%dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti	Effetti indesiderati non comuni0,1-1% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,2%); Infezione neutropenica. Non ci sono state morti da setticemia.
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Anemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G3/4:65,5%); Trombocitopenia(G3/4: 2,0%); Neutropenia febbrile
Alterazioni del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4:1,1%)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4:2,2%);
Alterazioni del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4:0,7%);Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); Neuropatia corticale(G3/4: 0,3 %); Neuropatia cerebellare(G3/4: 0,1%)	Sincope (G3/4: 0%);
Disturbi oculari		Alterazione della lacrimazione (G3/4:0,1%);Congiuntivite (G3/4:0,3%)
Alterazioni cardiache		Aritmia (G3/4: 0,1%)
Alterazioni del sistema vascolare	Vasodilatazione (G3/4:0,9%);	Ipotensione (G3/4:0%);	Flebite (G3/4: 0%); Linfoedema (G3/4: 0%)
Alterazioni		Tosse (G3/4: 0%)

 17
 

Classificazione sistemica organica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10%dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti	Effetti indesiderati non comuni0,1-1% dei pazienti
dell´apparato respi- ratorio, del torace e del mediastino
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Nausea (G3/4: 5,1%); Stomatite (G3/4:7,1%);Vomito (G3/4: 4,3%); Diarrea (G3/4: 3,2%); Costipazione (G3/4:0,4%)	Dolore addominale(G3/4: 0,5%)	Colite/enterite/perforazi one intestinale diffusa
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; Tossicità cutanea(G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali(G3/4: 0,4%)
Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 0,8%); Artralgia (G3/4: 0,4%)
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella	Amenorrea
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Astenia (G3/4: 11%); Febbre (G3/4: 1,2%); Edema periferico(G3/4: 0,4%)
Indagini diagnostiche	Aumento o diminuzione di peso(G3/4: 0,3%)

  Alterazioni del sistema nervosoAd un follow-up medio di 55 mesi, 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica. Alterazioni cardiacheE´ stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2,3% a 70 mesi di follow-up mediano).
Un paziente per ciascun gruppo di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoAd un follow-up medio di 55 mesi, 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di alopecia. Disordini del sistema riproduttivo e della mammellaAd un follow-up medio di 55 mesi, 133 dei 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneAd un follow-up medio di 55 mesi, 18 dei 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di edema periferico. 18TAXOTERE 75  mg/m2  in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile: 

Classificazione sistemicaorganica di MedDRA	Effetti indesiderati molto comuni 10%dei pazienti	Effetti indesiderati comuni1.10% dei pazienti
Infezioni e infestazioni	Infezioni neutropeniche; Infezioni (G3/4: 11,7%)
Alterazioni del sangue e sistema linfatico	Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febbrile
Alterazioni del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 1,7%)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4:11,7%)
Alterazioni del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica(G3/4: 8,7%)	Capogiri (G3/4: 2,3%) Neuropatia motoria periferica(G3/4: 1,3%)
Disturbi oculari		Aumento della lacrimazione(G3/4: 0%)
Alterazioni dell´apparato uditivo e vestibolare		Insufficienza dell´udito (G3/4:0%)
Alterazioni cardiache		Aritmia (G3/4: 1,0%);
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale	Diarrea (G3/4: 19,7%); Nausea (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomito (G3/4: 14,3%)	Costipazione (G3/4: 1,0%); Dolore gastrointestinale (G3/4:1,0%); Esofagiti/disfagia/odinofagia(G3/4: 0,7%)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0%);	Rash prurito (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4:0,7%);Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Letargia (G3/4: 19,0%); Febbre (G3/4: 2,3%); Ritenzione di liquidi(grave/pericolo di vita: 1%)

 Alterazioni del sangue e sistema linfaticoLa neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel13,5% dei pazienti, a prescindere dall´uso del G-CSF.
G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli).
La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G-CSF comeprofilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4-2). Esperienza post-marketing: Neoplasie benigne e maligne (comprese cisti e polipi)Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici. Alterazioni del sangue e sistema linfaticoSono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico.
E´ stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata spesso in associazione con sepsi o insufficienza  19multiorganica. Alterazioni del sistema immunitarioSono stati riportati dei casi di shock anafilattico alcuni dei quali fatali. Alterazioni del sistema nervosoDopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporaneadi coscienza.
Tali reazioni talvolta compaiono durante l´infusione. Disturbi oculariSi sono manifestati tipicamente durante l´infusione del farmaco casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità.
Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell´infusione.
Raramente sono stati riportati casi dilacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenzadi una eccessiva lacrimazione. Alterazioni dell´apparato uditivo e vestibolareSono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell´udito e/o perdita dell´udito. Alterazioni cardiacheSono stati segnalati casi rari di infarto del miocardio. Alterazioni del sisema vascolareRaramente sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi. Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastinoRaramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare.
Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anchea radioterapia. Alterazioni dell´apparato gastrointestinaleSono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica.
Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale. Alterazioni del sistema epatobiliareSono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoMolto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematosus cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.
In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRaramente sono stati riportati fenomeni di «recall» da radiazione.La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione.
Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare. 

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel.
In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere tenuto in un´unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate.
In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un´esacerbazione degli eventi avversi.
Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite.
I pazienti devono ricevere G- 20 CSF terapeutico al più presto dopo scoperta del sovradosaggio.
Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

 Categoria farmacoterapeutica: farmaco antineoplastico, Codice ATC: L01CD 02 Dati preclinici Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera.
Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti. Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l'interfase. Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumoriumani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate.
Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature.
Inoltre docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci.
In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico. Dati clinici Tumore della mammella TAXOTERE in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l´impiego di TAXOTERE come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS 80% in età compresa tra 18 e 70 anni.
In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere TAXOTERE 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2  e ciclofosfamide 500 mg/m2  (gruppo TAC) o doxorubicina 50 mg/m2  seguita da fluorouracile 500 mg/m2  e ciclofosfamide 500 mg/m2  (gruppoFAC).
Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli.
TAXOTEREveniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri farmaci venivano somministrati in bolus endovenoso al giorno 1- G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazientiche presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione).Le pazienti del gruppo TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per os o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo.
In entrambi i gruppi, dopo l´ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxiene 20 mg/die per 5 anni.
Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.E´ stata condotta un´analisi ad interim ad un follow-up mediano di 55 mesi.
La sopravvivenza liberada malattia è risultata significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L´incidenza di recidiva a 5 anni è risulatata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto aquelle che avevano ricevuto FAC (25% vs 32% rispettivamente) i.e.
una riduzione del rischio assolutodel 7% (p=0,001).
La sopravvivenza globale a 5 anni è risultata anch´essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81% rispettivamente) i.e.
una riduzione del rischio dimorte assoluto del 6% (p=0,008).
I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:  21
 

		Sopravvivenza libera da malattia			Sopravvivenza globale
Sottogruppi di pazienti	Numero di pazienti	Hazard ratio*	95% CI	P=	Hazard ratio*	95% CI	P=
N. di linfonodi positiviGlobali1.3Più di 4	745467278	0,720,610,83	0,59-0.880,46-0.820,63-1-08	0,0010,00090,17	0,700,450,94	0,53-0,910,29-0,700,66-1,33	0,0080,00020,72

 *hazard ratio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e aduna sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC All´analisi ad interim il vantaggio terapeutico di TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi (37% della popolazione) non è stato dimostrato.
Il vantaggio terapeutico di TAC sembra essere meno evidente rispetto a quello osservato nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi.
Il rapporto rischio/beneficio,dunque, nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito a questo stadiodi analisi. TAXOTERE come unico trattamento Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandatee con un regime di 100 mg/m2  ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline. Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m2  ogni 3 settimane).
Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p=0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p=0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi perdoxorubicina, p=0,38) od il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p=0,54).
Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere iltrattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%)hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per scompenso cardiaco congestizio). Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con la combinazione di Mitomicina C e Vinblastina (12 mg/m2  ogni 6 settimane e 6 mg/m2 ogni 3 settimane).
Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane verso 11 settimane, p=0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza (11 mesi verso 9 mesi, p=0,01). Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilodi tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4-8). �‰ stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra TAXOTERE in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un´antraciclina.
Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o TAXOTERE in monoterapia 100 mg/m² in infusione di 1ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore.
I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3settimane.Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane;p<0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p=0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio (32% vs 25%, p=0,10).Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con TAXOTERE in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).  22TAXOTERE in combinazione con doxorubicina E´ stato condotto uno studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²)(braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccioAC).
Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.         Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio ATrispetto a quello del braccio AC, p=0,0138- Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95%CI:33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95%CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.        La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p=0,009.
Tale percentuale è risultata del 59,3% (95%CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95%CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC. In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro0%).
D´altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto albraccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF  20% (13,1 % contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF  30% (6,2% contro 1,1%).
La morte tossica si è verificata in 1paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell´EORTC, è risultataparagonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up. TAXOTERE in combinazione con trastuzumab TAXOTERE in combinazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica.
Sono state randomizzate 186 pazienti a ricevere TAXOTERE (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti hanno ricevuto inprecedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline.
TAXOTERE con trastuzumab era efficacenelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline.Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio pilota è stato la immunoistochimica (IHC).
Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della fluorescenzain situ (FISH).
In questo studio l´87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95%delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo.
I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente: 

Parametri	TAXOTERE più trastuzumab1n=92	TAXOTERE1n=94
Percentuale di risposta(95% CI)	61%(50-71)	34%(25-45)
Durata della risposta mediana(in mesi)(95% CI)	11,4(9,2-15,0)	5,1(4,4-6,2)
Tempo alla progressione TTP(in mesi) mediano(95% CI)	10,6(7,6-12,9)	5,7(5,0-6,5)
Sopravvivenza (in mesi)mediana(95% CI)	30,52(26,8-ne)	22,12(17,6-28,9)

TTP=tempo alla progressione; �€œne�€� indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.  231 Popolazione intent-to-treat2 Sopravvivenza mediana stimata TAXOTERE in combinazione con capecitabina I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l´utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un´antraciclina.
In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m2  in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina(1250 mg/m2  due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana).
256 pazientisono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/ m2   in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane).
La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p=0,0126).
La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni(docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo).
La percentuale di rispostaobiettiva globale riscontrabile nell´intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore)è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058- Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina(p<0,0001).
Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina)rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo). Tumore del polmone non a piccole cellule Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro7 settimane) e la sopravvivenza sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m2  rispettoal Migliore Trattamento di Supporto (MTS).La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel(40%) rispetto a MTS (16%).In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m2  è stato fatto minore uso di morfina (p< 0,01), dianalgesici non a base di morfina (p<0,01), di altri trattamenti (p=0,06) e radioterapia (p<0,01) rispettoa quelli trattati con MTS.Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane. Taxotere in combinazione con platino-derivati in pazienti mai trattati con chemioterapia In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con Karnofsky Performance Status di 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a Taxotere (T) 75 mg/m2  in infusione di un´ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m2  in 30-60 minuti ogni tre settimane, Taxotere 75 mg/m2  in infusione di un´ora in combinazione con carboplatino (AUC 6mg/mlmin) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m2  somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m2  somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane. Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio. 24
 

	TCis n="4"08	VCis n="4"04	Analisi Statistica
Sopravvivenza globale(Obiettivo primario):Sopravvivenza Media (mesi) Sopravvivenza a 1 anno (%) Sopravvivenza a 2 anni (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Rapporto di Rischio: 1,122[97,2% IC: 0,937; 1,342]* Differenza tra i trattamenti 5,4%[95% IC: -1,1;12,0]Differenza tra i trattamenti: 6,2%[95% IC: 0,2; 12,3]
Tempo medio alla Progressione(settimane)	22,0	23,0	Rapporto di Rischio: 1,032 [95% IC: 0,876; 1,2161]
Tasso globale di risposta (%)	31,6	24,5	Differenza tra i trattamenti: 7,1%[95% IC: 0,7; 13,5]

 *: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia eregione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili. Gli obiettivi secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky performance status.
I risultati di questi obiettivi hanno confermato i risultati degli obiettivi primari. Per la combinazione Taxotere/Carboplatino, non è stato possibile dimostrare né equivalenza né non- inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la combinazione VCis. Carcinoma della prostata La tollerabilità e l´efficacia di TAXOTERE in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di Fase III.
Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS60 nei seguenti gruppi terapeutici:        TAXOTERE 75 mg/m2  ogni 3 settimane per 10 cicli.        TAXOTERE 30 mg/m2  somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6settimane per un totale di 5 cicli.        Mitoxantrone 12 mg/m2  ogni 3 settimane per 10 cicli.Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in combinazione con prednisone o prednisolone 5mg due volte al giorno, di continuo. I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone.
L´aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone.
I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con TAXOTERE rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:  25
 

Endpoint	TAXOTERE ogni3 settimane	TAXOTERE ogni settimana	Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero dei pazientiSopravvivenza Mediana (mesi)95% CIRapporto di rischio95% CIvalore di p �€�*	33518,9(17,0-21,2)0,761(0,619-0,936)0,0094	33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624	33716,5(14,4-18,6)------
Numero dei pazientiTasso di risposta del PSA** (%)95% CIvalore di p *	29145,4(39,5-51,3)0,0005	28247,9(41,9-53,9)<0,0001	30031,7(26,4-37,3)--
Numero di pazientiTasso di risposta del dolore (%)95% CIvalore di p *	15334,6(27,1-42,7)0,0107	15431,2(24,0-39,1)0,0798	15721,7(15,5-28,9)--
Numero di pazientiRisposte obiettive (%)95% CIvalore di p *	14112,1(7,2-18,6)0,1112	1348,2(4,2-14,2)0,5853	1376,6(3,0-12,1)--

  �€�Stratified log rank test*Limite per la significatività statistica =0,0175**PSA: Prostate-Specific Antigen (Antigene specifico Prostatico) Dato che TAXOTERE ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto a TAXOTERE ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con TAXOTERE. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento. Adenocarcinoma gastricoUno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di TAXOTERE nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico,compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.
Un totale di 445 pazienti con KPS>70 sono stati trattati con TAXOTERE (T) (75 mg/m2  il giorno 1) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m2  il giorno 1) e5.fluorouracile (F) (750 mg/m2  al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2  il giorno 1) e5.fluorouracile (1000 mg/m2  al giorno per 5 giorni).
La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF.
Il numero medio di cicli somministratiper paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF.
Il tempo alla progressione (TTP) era  l´end point primario.
La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo(p=0,0004) per il braccio TCF.
La sopravvivenza globale è stata  inoltre significativamente più lunga(p=0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%.
I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella: Efficacia di TAXOTERE nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico 

Endpoint	TCFn="2"21	CFN="2"24
Tempo Medio alla Progressione TTP(mesi)(95%CI)Rapporto di rischio(95%CI)Valore di p*	5,6 (4,86-5,91)	3,7 (3,45-4,47)
	1,473(1,189-1,825)0.0004

  26 

Sopravvivenza media (mesi)(95%CI)valutazione a 2 anni(%)Rapporto di rischio(95%CI)Valore di p*	9,2(8,38-10,58)18,4	8,6(7,16-9,46)8,8
	1,293(1,041-1,606)0,0201
Tasso Globale  di Risposta  (CR+PR) (%)Valore di p	36,7	25,4
	0,0106
Progressione come migliore risposta globale (%)	16,7	25,9

*Unstratified logrank test Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito costantemente il braccio TCF rispetto al braccio CF. Un'analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo medio di follow-up di 41,6 mesi nonha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCFe ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up. In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicatoun miglioramento in favore del  braccio TCF.
I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo all´aggravamento dello stato della salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p=0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky performance status (p=0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF. 

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di Fase I.
Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi ,  e  rispettivamente di 4 min., 36 min.
e 11,1 ore.
La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico.
Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 µg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h. µg/ml.
Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m2 e 113 l.
Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%.
Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%. Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore.
Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere tert- butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci.
Circa l'80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole di prodotto immodificato. Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti.
I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I.
La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall'età o dal sesso del paziente.
In un piccolo numero di pazienti (n="2"3) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT  1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina  2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2).
La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata.
Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave. Quando usato in combinazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina).
La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione. 27 Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5´-DFUR. La clearance di docetaxel nella terapia in combinazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia.
Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l´infusione di TAXOTERE è simile a quello osservato con cisplatino da solo. La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5.fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica dei singoli medicinali. L´effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti.
Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata. Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo.
Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT.
Questi risultati sono consistenti con l'attività farmacologica di docetaxel. Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Flaconcino di TAXOTERE: polisorbato 80. Flaconcino solvente: etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

 Flaconcini di TAXOTERE: 2 anni.  Soluzione premiscelata: La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2°C e +8°C o a temperatura ambiente.  Soluzione per infusione: la soluzione per infusione, conservata a temperatura ambiente, deve essere utilizzata entro 4 ore. 28

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C o inferiore a 2°C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Ogni blister di TAXOTERE 20 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione contiene:  un flaconcino monodose di TAXOTERE e,  un flaconcino monodose di solvente per TAXOTERE. Flaconcino di TAXOTERE 20 mg concentrato per soluzione per infusione: Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 7 ml con caspula verde rimovibile. Il flaconcino contiene una soluzione di docetaxel in 0,5 ml di polisorbato 80 ed una concentrazione di 40 mg/ml (volume di riempimento: 24,4 mg/0,61 ml).
Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all´adesione alle pareti del flaconcino ed allo «spazio morto».
Il sovrariempimento assicura che dopo la diluizione con l´intero contenuto della flaconcino di solvente acclusa a TAXOTERE, il volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 2 ml, contenenti 10 mg/ml di docetaxel che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di 20 mg per flaconcino. Flaconcino di solvente: Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 7 ml con capsula rimovibile trasparente incolore. Il flaconcino di solvente contiene 1,5 ml di soluzione al 13% (p/p) di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili (volume di riempimento: 1,98 ml).
L´aggiunta dell´intero contenuto del flaconcino di solvente a quello di TAXOTERE 20 mg, concentrato per soluzione per infusione assicura l´ottenimento di una soluzione premiscelata con una concentrazione di 10 mg/ml di docetaxel.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

TAXOTERE è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne soluzioni.
Si raccomanda l'uso di guanti. Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone.
Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e perfettamente con acqua. Preparazione per la somministrazione endovenosa a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di TAXOTERE (10 mg docetaxel/ml) Se i flaconcini sono conservati in frigorifero, lasciare a temperatura ambiente per 5 minuti il numero richiesto di scatole di TAXOTERE. Usando una siringa graduata con ago aspirare l´intero contenuto del flaconcino di solvente per TAXOTERE capovolgendo parzialmente il flaconcino. Iniettare l´intero contenuto della siringa nel corrispondente flaconcino di TAXOTERE. Rimuovere la siringa e l'ago e mescolare la soluzione manualmente capovolgendo ripetutamente per 29 45 secondi.
Non agitare. Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti chiara e omogenea.
(La formazione di schiuma è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione). La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2°C e +8°C o a temperatura ambiente. b) Preparazione della soluzione per infusione Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere necessari più flaconcini di soluzione prediluita.
Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago.
Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel. Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.
Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio. La soluzione per infusione di TAXOTERE deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata sotto forma di infusione della durata di 1 ora, in asepsi, a temperatura ambiente ed in normali condizioni di luce. Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE deve essere esaminata visivamente prima dell´uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Aventis Pharma S.A. 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/95/002/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data di prima autorizzazione: 27 Novembre 1995 Data di ultimo rinnovo: 27 Novembre 2005.  

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.