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TAXOTERE 20 mg
Ogni flaconcino monodose di TAXOTERE 20 mg concentrato contenente docetaxel in forma di triidrato, corrispondente a 20 mg di docetaxel (anidro). La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel (anidro).
Eccipiente: ogni flaconcino monodose di solvente contiene 13% (p/p) di etanolo 95% in acqua per preparazioni iniettabili.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato e solvente per soluzione per infusione.
Il concentrato è una soluzione viscosa limpida, di colore da giallo a giallo-bruno.
Il solvente è una soluzione incolore.
Tumore della Mammella
TAXOTERE in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo.
TAXOTERE in combinazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.
TAXOTERE in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina o un agente alchilante.
TAXOTERE in combinazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.
TAXOTERE in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso una antraciclina.
Tumore non a piccole cellule del polmone
TAXOTERE è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.
TAXOTERE in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione.
Carcinoma prostatico
TAXOTERE in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.
Adenocarcinoma gastrico
TAXOTERE in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.
Tumore della testa e del collo
TAXOTERE in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.
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L’utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere praragrafo 6.6).
Dose raccomandata
Per il tumore della mammella, il tumore del polmone non a piccole cellule, l’adenocarcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.
Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).
Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un’ora ogni tre settimane.
Tumore della mammella
Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² somministrata 1-ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3-settimane per 6-cicli (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).
Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/ m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).
In combinazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio registrativo l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l’infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del trastuzumab.
In combinazione con capecitabina il dosaggio raccomandato di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane, in combinazione con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1- settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.
Tumore del polmone non a piccole cellule
In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata è docetaxel 75 mg/m² seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino la dose raccomandata è di 75 mg/m² in monoterapia.
Carcinoma prostatico
La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Adenocarcinoma gastrico
La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m², in infusione della durata di 1 - 3 ore (entrambe al giorno 1), seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24-ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere inoltre Adattamento della dose durante il trattamento).
Tumore della testa e del collo
I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un’idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti trattati con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto una profilassi antibiotica.
• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)
Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose consigliata di docetaxel è di 75 mg/m² come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m² per oltre 1 ora, il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti dovrebbero ricevere la radioterapia.
• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)
Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, il giorno 1, seguito dal cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m² al giorno, somministrato in infusione continua di 1 - 4 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti dovrebbero ricevere la chemio-radioterapia.
Per le modifiche della dose di 5-fluorouracile e cisplatino, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Adattamento della posologia durante il trattamento
Generale
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1500 cellule/mm³.
In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili < 500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto.
Terapia adiuvante per il tumore della mammella
Nello studio registrativo in pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante per il tumore della mammella e che hanno manifestato neutropenia complicata (che comprendeva neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato di utilizzare G-CSF per garantire una copertura profilattica (es. dal giorno 4 al giorno 11) in tutti i cicli successivi. Le pazienti che hanno continuato a presentare tali reazioni devono continuare il trattamento con G-CSF e devono ridurre la dose di docetaxel a 60 mg/m².
Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia potrebbe manifestarsi precocemente. Pertanto, l’uso di G-CSF deve essere considerato in funzione del rischio neutropenico per la paziente e deve essere sempre raccomandato. Nelle pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m²
In combinazione con cisplatino
Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato < 25000 cellule/mm³, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotto a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
In combinazione con capecitabina
• Per l’adattamento della dose di capecitabina, si veda il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina.
• Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di una tossicità di Grado 2 che permane al momento della somministrazione successiva di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0-1, e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale.
• Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di una tossicità di Grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0-1, e successivamente ripreso con docetaxel 55 mg/m².
• Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4, sospendere la terapia con docetaxel.
• Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.
In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile
Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l’uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino ad un livello > 1.500 cellule/mm³ e le piastrine non ritornino ad un livello > 100.000 cellule/mm³.
Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità in pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):
| Tossicità | Aggiustamento della dose |
| Diarrea di grado 3 | Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. |
| Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%. |
| Diarrea di grado 4 | Primo episodio: ridurre le dosi del docetaxel e del 5-FU del 20%. |
| Secondo episodio: interrompere il trattamento. |
| Stomatiti di grado 3/mucositi | Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. |
| Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. |
| Tezo episodio: ridurre la dose del docetaxel del 20%. |
| Stomatiti di grado 4/mucositi | Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. |
| Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%. |
Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.
Nello studio registrativo SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile, o infezione), è stato suggerito l’uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.
Popolazioni particolari
Pazienti con insufficienza epatica: sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.
In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni.
Bambini e adolescenti: l’esperienza sull’uso di docetaxel nei bambini è limitata.
Anziani: con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l’uso negli anziani. In combinazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il docetaxel non deve essere usato nei pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500 cellule/mm³.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato di gravidanza o durante l’allattamento.
Il docetaxel non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave, in mancanza di dati disponibili (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Le controindicazioni per gli altri farmaci valgono anche quando utilizzati in combinazione con docetaxel.
Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia
La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 7 giorni (valore mediano) ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell’emocromo completo. I pazienti non devono essere trattati di nuovo con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non ritorni a ≥ 1.500 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2).
Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm³ per sette o più giorni) durante il trattamento con docetaxel si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF dovrebbero ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni di ipersensibilità
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.
Reazioni cutanee
Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).
Ritenzione di liquidi
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.
Pazienti con disfunzioni epatiche
In pazienti trattati con docetaxel a 100 mg/m² somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato.
In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere consigliata ed il docetaxel non dovrebbe essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni.
Pazienti con alterazioni della funzionalità renale
Non vi sono dati disponibili nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel.
Sistema nervoso
La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità cardiaca
Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a severa ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).
Quando le pazienti sono candidate al trattamento di docetaxel in combinazione contrastuzumab devono essere sottoposte ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.
Altro
Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella
Neutropenia complicata
Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G-CSF e riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Eventi avversi gastrointestinali
Sintomi come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente.
Insufficienza cardiaca congestizia
Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere seguite per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia.
Leucemia
In pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.
Pazienti con 4 o più linfonodi positivi
Il rapporto rischio beneficio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è completamente stabilito con l’analisi ad interim (vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Non sono disponibili i dati su pazienti di età superiore a 70 anni trattate con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.
In uno studio sul carcinoma della prostata dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre se5ttimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti più giovani. L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L’incidenza degli eventi avversi è stata più elevata nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza ≥ 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati molto attentamente.
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Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450-3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l’enzima), quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> del 95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.
La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in combinazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo in monoterapia.
La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.
Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo contemporaneamente un potente inibitore del CYP3A4 (ad es. Inibitori della proteasi come il ritonavir, azolo antifungini come ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio di interazione farmacologica condotto in pazienti che assumevano ketoconazolo e docetaxel ha evidenziato che la clearance di docetaxel si riduce della metà a causa del ketoconazolo, probabilmente perchè il metabolismo di docetaxel coinvolge il CYP3A4 come prevalente via metabolica. Può verificarsi una tolleranza ridotta al docetaxel, anche a basse dosi.
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui ciò avvenga.
Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari.
Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:
• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel rispettivamente come monoterapia,
• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina,
• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino,
• 92 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab,
• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con capecitabina,
• 332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti),
• 744 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).
• 174 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).
Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado3-4 = G3/4; grado 4 = G4) ed i termini COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse riportate più di frequente durante l’uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.
Per l’associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥ 10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi seri (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in combinazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.
Per la combinazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti (≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).
Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse:
Patologie del sistema nervoso
Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, «aumento della permeabilità» della vena.
Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema immunitario
Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre da farmaco o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4)
TAXOTERE 100 mg/m² in monoterapia
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Effetti indesiderati non comuni da ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento di bilirubina ematica G3/4 (< 5%); aumento della fosfatasi alacalina ematica G3/4 (< 4%); aumento di AST G3/4 (< 3%); aumento di ALT G3/4 (< 2%) | |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 0,7%) | Insufficienza cardiaca |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febbrile | Trombocitopenia (G4: 0,2%) | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%) disgeusia (grave 0,07%) | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea (grave: 2,7%) | | |
| Patologie gastrointestinali | Stomatite (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%); nausea (G3/4: 4%); vomito (G3/4: 3%) | Costipazione (grave: 0,2%); dolore addominale (grave: 1%); emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%) | Esofagite (grave: 0,4%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); alterazioni ungueali (gravi: 2,6%) | | |
| Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo | Mialgia (grave: 1,4%) | Artralgia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 5,7% comprese sepsi e polmonite letali 1,7%) | Infezioni associate a G4 neutropenia (G3/4: 4,6%) | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione; ipertensione; emorragie | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolore | Reazioni al sito di infusione; dolore al petto di tipo non cardiaco (grave 0,4%) | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 5,3%) | | |
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.
Patologie del sistema nervoso
Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili entro 21 giorni.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata di più di 1.000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.
TAXOTERE 75 mg/m² in monoterapia
| Classificazioneper sistemi ed organisecondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento di bilirubina ematica G3/4 (< 2%); |
| Patologie cardiache | | Aritmia (non grave) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%) | Neutropenia febbrile |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%) |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%) | Stipsi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%) | Alterazioni ungueali (grave 0,8%) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 5%) | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (grave: 12,4%); ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); dolore | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (non grave) |
TAXOTERE 75 mg/m² in associazione a doxorubicina
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Effetti indesiderati non comuni da ≥ 0,1a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento di bilirubina ematica G3/4 (< 2,5%); aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (< 2,5%) | Aumento di AST G3/4 (< 1%); aumento di ALT G3/4 (< 1%) |
| Patologie cardiache | | Insufficienza cardiaca; aritmia (non grave) | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8%) | | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%) | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%); diarrea (G3/4: 6,2%); vomito (G3/4: 5%); stipsi | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; alterazioni ungueali (grave 0,4%); reazioni cutanee (non grave) | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 7.8%) | | |
| Patologie vascolari | | | Ipotensione |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (grave: 8,1%); ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); dolore | Reazioni al sito di infusione | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (G3/4: 1,2%) | |
TAXOTERE 75 mg/m² in associazione a cisplatino
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Effetti indesiderati non comuni da ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%); aumento di ALT G3/4 (1,3%) | Aumento di AST G3/4 (0,5%); aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%) |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 0,7%) | Insufficienza cardiaca |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%) | Neutropenia febbrile | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%) | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 9,6%); vomito (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); stomatite (G3/4: 2%) | Stipsi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; alterazioni ungueali (grave 0,7%); reazioni cutanee (G3/4: 0,2%) | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (grave: 0,5%) | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 5,7%) | | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione (G3/4: 0,7%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (grave: 9,9%); ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); febbre (G3/4: 1,2%) | Reazioni al sito di infusione; dolore | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 2,5%) | | |
TAXOTERE 100 mg/m² in associazione a trastuzumab
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti |
| Esami diagnostici | Aumento di peso | |
| Patologie cardiache | | Insufficienza cardiaca |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 32%); neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antiobitico) o sepsi neutropenica; | |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione; congiuntivite | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi; dolore faringolaringeo; rinofaringite; dispnea; tosse; rinorrea | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea; diarrea; vomito; stipsi; stomatite; dispepsia; dolore addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; eritema; rash; alterazioni ungueali | |
| Patologie del sistema muscoloschelttrico e del tessuto connettivo | Mialgia; artralgia; dolore alle estremità; dolore osseo; dolore alla schiena | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | |
| Patologie vascolari | Linfoedema | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione | Astenia; edema periferico; piressia; fatica; infiammazione delle mucose; dolore; sindrome parainfluenzale; dolore al petto; brividi. | Letargia |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel gruppo docetaxel e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottovalutazione poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m² porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sul nadir della conta dei neutrofili. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).
TAXOTERE 75 mg/m² in associazione a capecitabina
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento di peso G3/4; aumento di bilirubina ematica (9%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%) | Trombocitopenia (G3/4: 3%) |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia (G3/4: < 1%); parestesia (G3/4: < 1%) | Capogiri; cefalea (G3/4: < 1%); neuropatia periferica |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%) | Dispnea (G3/4: 1%); tosse (G3/4: < 1%); epistassi (G3/4: < 1%) |
| Patologie gastrointestinali | Stomatite (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); nausea (G3/4: 6%); vomito (G3/4: 4%); stipsi (G3/4: 1%); dolore addominale (G3/4: 2%); dispepsia | Dolore all’addome superiore; secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome mano-piede (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); alterazioni ungueali (G3/4: 2%) | Dermatite; rash eritematoso (G3/4: < 1%); scolorimento delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (G3/4: 2%); artalgia (G3/4: 1%) | Dolore alle estremità corporee (G3/4: < 1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 1%); diminuzione dell’appetito | Disidratazione (G3/4: 2%) |
| Infezioni ed infestazioni | | Candidasi orale (G3/4: < 1%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione | Astenia (G3/4: 3%); piressia (G3/4: 1%); fatica/debolezza (G3/4: 5%); edema periferico (G3/4: 1%) | Letargia; dolore |
TAXOTERE 75 mg/m² in associazione a prednisone o prednisolone
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti |
| Patologie cardiache | | Disfunzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%) | Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia febbrile |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%) |
| Patologie dell’occhio | | Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Epistassi (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); tosse (G3/4: 0%) |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); stomatite/Faringite (G3/4: 0,9%); vomito (G3/4: 1,2%) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; alterazioni ungueali (non grave) | Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione | Fatica (G3/4: 3,9%); ritenzione di liquidi (grave: 0,6%) | |
TAXOTERE 75 mg/m² in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide
| Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Effetti indesiderati non comuni da≥ 0,1 a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | Aumento o diminuzione di peso (G3/4: 0,3%) | | |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 0,1%); | Insufficienza cardiaca congestizia |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia (G3/4: 4,3%); neutropenia (G3/4: 65,5%); trombocitopenia (G3/4: 2,0%); neutropenia febbrile | | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia (G3/4: 0,7%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); neuropatia corticale (G3/4: 0,3 %); neuropatia cerebellare (G3/4: 0,1%) | Sincope (G3/4: 0%) |
| Patologie dell’occhio | | Alterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%); congiuntivite (G3/4: 0,3%) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Tosse (G3/4: 0%) | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 5,1%); stomatite (G3/4: 7,1%); vomito (G3/4: 4,3%); diarrea (G3/4: 3,2%); stipsi (G3/4: 0,4%) | Dolore addominale (G3/4: 0,5%) | Colite/enterite/perforazione intestinale diffusa |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; tossicità cutanea (G3/4: 0,7%); alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%) | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (G3/4: 0,8%); artralgia (G3/4: 0,4%) | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 2,2%) | | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 3,2%); infezione neutropenica. Non ci sono state morti da setticemia. | | |
| Patologie vascolari | Vasodilatazione (G3/4: 0,9%) | Ipotensione (G3/4: 0%) | Flebite (G3/4: 0%); linfoedema (G3/4: 0%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione | Astenia (G3/4: 11%); febbre (G3/4: 1,2%); edema periferico (G3/4: 0,4%) | | |
Patologie cardiache
È stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2,3% a 70 mesi di follow-up mediano). Un paziente per ciascun gruppo di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.
Patologie del sistema nervoso
Ad un follow-up medio di 55 mesi, 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Ad un follow-up medio di 55 mesi, 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di alopecia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Ad un follow-up medio di 55 mesi, 18 dei 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di edema periferico.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Ad un follow-up medio di 55 mesi, 133 dei 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea.
TAXOTERE 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per l’adenocarcinoma gastrico
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 1,0%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia (G3/4: 20,9%); neutropenia (G3/4: 83,2%); trombocitopenia (G3/4: 8,8%); neutropenia febbrile | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%) | Capogiri (G3/4: 2,3%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%) |
| Patologie dell’occhio | | Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Alterazione dell’udito (G3/4: 0%) |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea (G3/4: 19,7%); nausea (G3/4: 16%); stomatite (G3/4: 23,7%); vomito (G3/4: 14,3%) | Stipsi (G3/4: 1,0%); dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%); esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia (G3/4: 4,0%) | Rash prurito (G3/4: 0,7%); alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); esfoliazione cutanea (G3/4: 0%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 11,7%) | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni neutropeniche; infezioni (G3/4: 11,7%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Letargia (G3/4: 19,0%); febbre (G3/4: 2,3%); ritenzione di liquidi (grave/pericolo di vita: 1%) | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 1,7%) | |
Patologie del sistema emolinfopoietico
La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti, a prescindere dall’uso del G-CSF. G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G-CSF come profilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).
TAXOTERE 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e 5-fluoruracile per tumori della testa e del collo
• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Effetti indesiderati non comuni da ≥ 0,1a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento di peso | |
| Patologie cardiache | | Ischemia del miocardio (G3/4: 1,7%) | Aritmia (G3/4: 0,6%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); rombocitopenia (G3/4: 5,2%) | Neutropenia febbrile | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia/parosmia; neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%); letargia (G3/4: 3,4%) | Capogiri | |
| Patologie dell’occhio | | Aumento della lacrimazione; congiutiviti | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | Alterazione dell’udito | |
| Patologie gastrointestinali. | Nausea (G3/4: 0,6%); stomatiti (G3/4: 4,0%); diarrea (G3/4: 2,9%); vomito (G3/4: 0,6%) | Stipsi; esofagiti/disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,6%); dolore addominale; dispepsia; emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. | Alopecia (G3/4: 10,9%) | Rash eritematoso; pelle secca; esfoliazione della pelle (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia (G3/4: 0,6%) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 0,6%) | | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 6,3%); neutropenia | | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | Dolore dovuto al tumore (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie vascolari | | Alterazioni alle vene (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Letargia (G3/4: 3,4%); piressia (G3/4: 0,6%); ritenzione di fluidi; edema | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (non grave) | |
• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti | Effetti indesiderati comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Effetti indesiderati non comuni da≥ 0,1 a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | Diminuzione di peso | | Aumento di peso |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 2,0%) | Ischemia del miocardio |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 83,5%); anemia (G3/4: 12,4%); trombocitopenia (G3/4: 4,0%); neutropenia Febbrile | | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%) | Capogiri (G3/4: 2,0%); neutorpatia motoria periferica (G3/4: 0,4%) | |
| Patologie dell’occhio | | Aumento della lacrimazione | Congiutiviti |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Alterazione dell’udito (G3/4: 1,2%) | | |
| Patologie gastrointestinali. | Nausea (G3/4: 13,9%); stomatiti (G3/4: 20,7%); vomito (G3/4: 8,4%); diarrea (G3/4: 6,8%); esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0%); stipsi (G3/4: 0,4%) | Dispepsia (G3/4: 0,8%); dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. | Alopecia (G3/4: 4.0%); rash eritematoso | Pelle secca; esfoliazione della pelle | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia (G3/4: 0,4%) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 12,0%) | | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni (G3/4: 3,6%) | infezione neutropenica | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | Dolore dovuto al tumore (G3/4: 1,2%) | |
| Patologie vascolari | | | Alterazioni alle vene |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Letargia (G3/4: 4,0%); piressia (G3/4: 3,6%); ritenzione di fluidi (G3/4: 1,2%); edema (G3/4: 1,2%) | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità |
Esperienza post-marketing
Patologie cardiache
Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.
Patologie del sistema nervoso
Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l’infusione.
Patologie dell’occhio
Si sono manifestati tipicamente durante l’infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia.
Patologie gastrointestinali
Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematosus cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da un linfo-edema periferico.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici.
Patologie vascolari
Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di iniezione
Raramente sono stati riportati fenomeni di «recall» da radiazione.
La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.
Disturbi del sistema immunitario
Sono stati segnalati alcuni casi di shock analfilattico, alcuni fatali.
Patologie epatobiliari
Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti.
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Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF terapeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.
Categoria farmacoterapeutica: farmaco antineoplastico, Codice ATC: L01CD 02
Dati preclinici
Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.
Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.
Dati clinici
Tumore della mammella
TAXOTERE in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante.
I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ≥ 80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (gruppo TAC) o doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (gruppo FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolus endovenoso al giorno 1. G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del gruppo TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per os o antibiotici equivalenti due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.
È stata condotta un’analisi ad interim ad un follow-up mediano di 55 mesi. La sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 5 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (25% vs 32% rispettivamente) i.e. una riduzione del rischio assoluto del 7% (p = 0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81% rispettivamente) i.e. una riduzione del rischio di morte assoluto del 6% (p = 0,008). I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti a priori sono stati analizzati:
| | Sopravvivenza libera da malattia | Sopravvivenza globale |
| Sottogruppi di pazienti | Numero di pazienti | Hazard ratio* | 95% CI | p = | Hazard ratio* | 95% CI | p = |
| N. di linfonodi positivi |
| Globali | 745 | 0,72 | 0,59-0.88 | 0,001 | 0,70 | 0,53-0,91 | 0,008 |
| 1-3 | 467 | 0,61 | 0,46-0.82 | 0,0009 | 0,45 | 0,29-0,70 | 0,0002 |
| Più di 4 | 278 | 0,83 | 0,63-1.08 | 0,17 | 0,94 | 0,66-1,33 | 0,72 |
* hazard ratio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC
All’analisi ad interim il vantaggio terapeutico di TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi (37% della popolazione) non è stato dimostrato. Il vantaggio terapeutico di TAC sembra essere meno evidente rispetto a quello osservato nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. Il rapporto rischio/beneficio, dunque, nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito a questo stadio di analisi.
TAXOTERE come unico trattamento
Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m² ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.
Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) od il tempo di progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre decessi per scompenso cardiaco congestizio).
Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p < 0,0001), ha aumentato il tempo di progressione della malattia (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza (11 mesi verso 9 mesi, p = 0,01).
Il profilo di tollerabilità di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di tollerabilità riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).
É stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia 100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.
Docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p = 0,03) senza aver dimostrato un effetto sul tasso di risposta globale, endpoint primario dello studio (32% vs 25%, p = 0,10).
Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).
TAXOTERE in combinazione con doxorubicina
È stato condotto uno studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.
Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p = 0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95% CI: 33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.
La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p = 0,009. Tale percentuale è risultata del 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.
In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 20% (13,1% contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).
In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il followup.
TAXOTERE in combinazione con trastuzumab
Docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate 186 pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m²) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio registrativo è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della fluorescenza in situ (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:
| Parametri | Docetaxel più trastuzumab¹ (n=92) | Docetaxel ¹ (n=94) |
| Percentuale di risposta (95% CI) | 61% (50-71) | 34% (25-45) |
| Durata della risposta mediana (in mesi) (95% CI) | 11,4 (9,2-15,0) | 5,1 (4,4-6,2) |
| Tempo alla progressione TTP (in mesi) mediano (95% CI) | 10,6 (7,6-12,9) | 5,7 (5,0-6,5) |
| Sopravvivenza (in mesi) mediana (95% CI) | 30,5² (26,8-ne) | 22,1² (17,6-28,9) |
TTP = tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.
¹ Popolazione intent-to-treat
² Sopravvivenza mediana stimata
TAXOTERE in combinazione con capecitabina
I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/ m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di combinazione docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).
Tumore del polmone non a piccole cellule
Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia
In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m² rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS).
La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%).
In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m² è stato fatto minore uso di morfina (p < 0,01), di analgesici non a base di morfina (p < 0,01), di altri trattamenti (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.
Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.
TAXOTERE in combinazione con platino-derivati in pazienti mai trattati con chemioterapia
In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con Karnofsky Performance Status di 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di un’ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni tre settimane, docetaxel 75 mg/m² in infusione di un’ora in combinazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m² somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane.
Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio.
| | TCis (n=408) | VCis (n=404) | Analisi Statistica |
| Sopravvivenza globale (Obiettivo primario) |
| Sopravvivenza Media (mesi) | 11,3 | 10,1 | Rapporto di Rischio: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* |
| Sopravvivenza a 1 anno (%) | 46 | 41 | Differenza tra i trattamenti 5,4% [95% CI: -1,1;12,0] |
| Sopravvivenza a 2 anni (%) | 21 | 14 | Differenza tra i trattamenti: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3] |
| Tempo medio alla Progressione (settimane) | 22,0 | 23,0 | Rapporto di Rischio: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,2161] |
| Tasso globale di risposta (%) | 31,6 | 24,5 | Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5] |
* Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.
Gli obiettivi secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi obiettivi hanno confermato i risultati degli obiettivi primari.
Per la combinazione docetaxel / carboplatino, non è stato possibile dimostrare né equivalenza né non-inferiorità di efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la combinazione VCis.
Carcinoma della prostata
La tollerabilità e l’efficacia di docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS ≥ 60 nei seguenti gruppi terapeutici:
• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.
• Docetaxel 30 mg/m² somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.
• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.
Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.
I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:
| Endpoint | Docetaxel ogni 3 settimane | Docetaxel ogni settimana | Mitoxantrone ogni 3 settimane |
| Numero dei pazienti | 335 | 334 | 337 |
| Sopravvivenza Mediana (mesi) | 18,9 | 17,4 | 16,5 |
| 95% CI | (17,0-21,2) | (15,7-19,0) | (14,4-18,6) |
| Rapporto di rischio | 0,761 | 0,912 | - |
| 95% CI | (0,619-0,936) | (0,747-1,113) | - |
| valore di p † * | 0,0094 | 0,3624 | - |
| Numero dei pazienti | 291 | 282 | 300 |
| Tasso di risposta del PSA** (%) | 45,4 | 47,9 | 31,7 |
| 95% CI | (39,5-51,3) | (41,9-53,9) | (26,4-37,3) |
| valore di p * | 0,0005 | < 0,0001 | - |
| Numero di pazienti | 153 | 154 | 157 |
| Tasso di risposta del dolore (%) | 34,6 | 31,2 | 21,7 |
| 95% CI | (27,1-42,7) | (24,0-39,1) | (15,5-28,9) |
| valore di p * | 0,0107 | 0,0798 | - |
| Numero di pazienti | 141 | 134 | 137 |
| Risposte obiettive (%) | 12,1 | 8,2 | 6,6 |
| 95% CI | (7,2-18,6) | (4,2-14,2) | (3,0-12,1) |
| valore di p * | 0,1112 | 0,5853 | - |
† Stratified log rank test
* Limite per la significatività statistica = 0,0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen (Antigene specifico Prostatico)
Dato che docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel.
Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.
Adenocarcinoma gastrico
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m² il giorno 1) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’end point primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p = 0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:
Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico
| Endpoint | TCF (n = 221) | CF (n = 224) |
| Tempo Medio alla Progressione TTP (mesi) | 5,6 | 3,7 |
| (95% CI) | (4,86-5,91) | (3,45-4,47) |
| Rapporto di rischio | 1,473 |
| (95% CI) | (1,189-1,825) |
| Valore di p* | 0.0004 |
| Sopravvivenza media (mesi) | 9,2 | 8,6 |
| (95% CI) | (8,38-10,58) | (7,16-9,46) |
| valutazione a 2 anni(%) | 18,4 | 8,8 |
| Rapporto di rischio | 1,293 |
| (95% CI) | (1,041-1,606) |
| Valore di p* | 0,0201 |
| Tasso Globale di Risposta (CR+PR) (%) | 36,7 | 25,4 |
| Valore di p | 0,0106 |
| Progressione come migliore risposta globale (%) | 16,7 | 25,9 |
* Unstratified logrank test
Le analisi dei sottogruppi per età, genere e razza hanno favorito costantemente il braccio TCF rispetto al braccio CF.
Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo medio di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.
In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno costantemente indicato un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo all’aggravamento dello stato della salute del 5% sul questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky performance status (p = 0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.
Tumore della testa e del collo
• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)
La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358-pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status 0-1, sono stati randomizzati da uno a due bracci. I pazienti che hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² seguiti dal cisplatino (P) 75 mg/m² seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² al giorno come infusione continua per 5-giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, una risposta mimina (≥ 25% riduzione del tumoure misurato bidimensionalmente) è stata osservata dopo 2 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di sette settimane, i pazienti per i quali la patologia non progredisce ricevono la radioterapia (RT), in accordo con le line guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT). I pazienti nel braccio di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni. Questo schema posologicoè stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso si fosse osservata almeno una risposta (≥ 25% riduzione del formato bidimensionale misurato del tumore) dopo 2 cicli. Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) secondo la lineaguida di riferimento per 7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per os come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o equivalente. L’end point primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TPF che nel braccio PF, p = 0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p = 0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella qui sotto:
Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile. (Intent-to-Treat Analysis)
| Endpoint | Docetaxel + Cis + 5-FU (n=177) | Cis + 5-FU (n=181) |
| Progressione mediana della sopravvivenza (mesi) - | 11,4 | 8,3 |
| (95% CI) | (10,1-14,0) | (7,4-9,1) |
| Rapporto di rischio modificato | 0,70 |
| (95% CI) | (0,55-0,89) |
| *p-value | 0,0042 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 18,6 | 14,5 |
| (95% CI) | (15,7-24,0) | (11,6-18,7) |
| Rapporto di rischio | 0,72 |
| (95% CI) | (0,56-0,93) |
| **p-value | 0,0128 |
| Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) | 67,8 | 53,6 |
| (95% CI) | (60,4-74,6) | (46,0-61,0) |
| ***p-value | 0,006 |
| Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemoterapia ± radioterapia] (%) | 72,3 | 58,6 |
| (95% CI) | (65,1-78,8) | (51,0-65,8) |
| ***p-value | 0,006 |
| | n=128 | n=106 |
| Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) | 15,7 | 11,7 |
| (95% CI) | (13,4-24,6) | (10,2-17,4) |
| Rapporto di rischio | 0,72 |
| (95% CI) | (0,52-0,99) |
| **p-value | 0,0457 |
Hazard ratio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-FU
* Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS-WHO)
** Logrank test
*** Chi-square test
Paramentri per definire la qualità della vita
I pazienti trattati con TPF manifestano significativamente una diminuzione del deterioramento della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p = 0,01, usando EORTC QLQ-C30 scale).
Parametri per definire i benefici clinici
La scala del performance, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensione della parola, la possibilità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF. Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione delle prestazioni del WHO era significativamente più lungo nel braccio TPF in confrontato al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata.
• Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX324)
La sicurezza e l’efficiacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a celllule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con WHO performance status 0 o 1 sono stati randomizzate ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti tecnicamente inoperabili, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoints di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata.
I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli.
Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano (CRT) come da protocollo (PF/CRT).
I pazienti, in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 giorni di CRT dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1.5) è stato somministrato in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2Gy per giorno, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza (OS) è stata significativamente più lunga (log-rank test p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70.6 vs 30.1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (hazard ratio (HP) = 0,70, 95% intervallo di confidenza (CI) = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano di 41.9 mesi. L’endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% CI 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. I risultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:
Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato. (Intent-to-Treat Analysis)
| Endpoint | Docetaxel + Cis + 5-FU (n=255) | Cis + 5-FU (n=246) |
| Progressione mediana della sopravvivenza (mesi) - | 70,6 | 30,1 |
| (95% CI) | (49,0-NA) | (20,9-51,5) |
| Rapporto di rischio modificato | 0,70 |
| (95% CI) | (0,54-0,90) |
| *p-value | 0,0058 |
| Sopravvivenza mediana (PFS) (mesi) | 35,5 | 13,1 |
| (95% CI) | (19,3-NA) | (10,6-20,2) |
| Rapporto di rischio | 0,71 |
| (95% CI) | (0,56-0,90) |
| **p-value | 0,004 |
| Migliore risposta globale alla chemioterapia (CR+PR) (%) | 71,8 | 64,2 |
| (95% CI) | (65,8-77,2) | (57,9-70,2) |
| ***p-value | 0,070 |
| Migliore risposta globale al trattamento (CR+PR) di studio [chemoterapia ± radioterapia] (%) | 76,5 | 71,5 |
| (95% CI) | (70,8-81,5) | (65,50-77,1) |
| ***p-value | 0,209 |
Hazard ratio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile
* Aggiustamento logrank test
** Aggiustamento logrank test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple
*** Chi-square test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple
NA - Not applicable
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La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m² in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo la somministrazione di 100 mg/m² per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h·mcg/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 1/h/m² e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT ≥ 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2). La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.
Quando usato in combinazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.
Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5'-DFUR.
La clearance di docetaxel nella terapia in combinazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.
La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni singolo medicinale.
L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.
La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.
Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l’attività farmacologica di docetaxel.
Effetti indesiderati sugli organi genitali maschili, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.
Flaconcino di concentrato
• Polisorbato 80
Flaconcino solvente
• Etanolo 95%
• Acqua per preparazioni iniettabili
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
2 anni.
Soluzione premiscelata: la soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2°C e +8°C o a temperatura ambiente (sotto i 25°C).
Soluzione per infusione: la soluzione per infusione, conservata a temperatura ambiente (sotto i 25°C), deve essere utilizzata entro 4 ore.
Non conservare a temperatura superiore a 25°C o inferiore a 2°C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Ogni blister contiene:
- un flaconcino monodose di concentrato e,
- un flaconcino monodose di solvente.
Flaconcino di TAXOTERE 20 mg concentrato per soluzione per infusione
Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 7 ml con capsula verde rimovibile.
Il flaconcino contiene una soluzione di docetaxel in 0,5 ml di polisorbato 80 ed una concentrazione di 40 mg/ml (volume di riempimento: 24,4 mg/0,61 ml). Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flaconcino ed allo «spazio morto». Il sovrariempimento assicura che dopo la diluizione con l’intero contenuto del flaconcino di solvente accluso a TAXOTERE il volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 2 ml, contenenti 10 mg/ml di docetaxel che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di 20 mg per flaconcino.
Flaconcino di solvente
Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 7 ml con capsula rimovibile trasparente incolore.
Il flaconcino di solvente contiene 1,5 ml di soluzione al 13% (p/p) di etanolo al 95% in acqua per preparazioni iniettabili (volume di riempimento: 1,98 ml). L’aggiunta dell’intero contenuto del flaconcino di solvente a quello di TAXOTERE 20 mg, concentrato per soluzione per infusione assicura l’ottenimento di una soluzione premiscelata con una concentrazione di 10 mg/ml di docetaxel.
TAXOTERE è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l’uso di guanti.
Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se TAXOTERE in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e perfettamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione endovenosa
a) Preparazione della soluzione pronta per l’uso di TAXOTERE (10 mg docetaxel/ml)
Se i flaconcini sono conservati in frigorifero, lasciare a temperatura ambiente (sotto i 25°C) per 5 minuti il numero richiesto di scatole di TAXOTERE.
Usando una siringa graduata con ago aspirare l’intero contenuto del flaconcino di solvente per TAXOTERE capovolgendo parzialmente il flaconcino.
Iniettare l’intero contenuto della siringa nel corrispondente flaconcino di TAXOTERE.
Rimuovere la siringa e l’ago e mescolare la soluzione manualmente capovolgendo ripetutamente per 45 secondi. Non agitare.
Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti a temperatura ambiente (sotto i 25°C) e quindi controllare che la soluzione risulti chiara e omogenea. (La formazione di schiuma è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore se conservata tra +2°C e +8°C o a temperatura ambiente (sotto i 25°C).
b) Preparazione della soluzione per infusione
Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.
Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%.
Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.
Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.
La soluzione per infusione di TAXOTERE deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata sotto forma di infusione della durata di 1 ora, in asepsi, a temperatura ambiente (sotto i 25°C) ed in normali condizioni di luce.
Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE deve essere esaminata visivamente prima dell’uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Aventis Pharma S.A., 20 Avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francia
EU/1/95/002/001 - A.I.C. n. 032391017
Data di prima autorizzazione: 27 Novembre 1995
Data di ultimo rinnovo: 27 Novembre 2005
Novembre 2008