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TELZIR 50 MG/ML SOSPENSIONE ORALE
Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).
Eccipienti:
Metil paraidrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ml
Propil paraidrossibenzoato (E216) 0,2 mg/ml
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Sospensione orale.
La sospensione è di colore bianco - biancastro.
Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir/ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.
In pazienti pesantemente pretrattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.
In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull’analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).
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Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l’importanza di aderire all’intero regime di dosaggio raccomandato.
Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir più ritonavir indicati di seguito (vedere paragrafo 4.4).
Telzir sospensione si somministra per via orale.
Agitare il flacone energicamente per 20 secondi prima che la prima dose sia prelevata e per 5 secondi prima ciascuna dose successiva.
Telzir è disponibile anche in compresse rivestite con film da 700 mg.
Adulti
Negli adulti, la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.
Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia negli adulti.
Pazienti pediatrici (dai 6 anni di età)
Nei pazienti pediatrici la sospensione orale deve essere assunta con il cibo in modo da migliorare la gradevolezza e favorire l’aderenza alla terapia (vedere paragrafo 5.2).
Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata per il più accurato dosaggio nei bambini in base al peso corporeo.
Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti pediatrici.
Nessuna raccomandazione posologica può essere formulata per bambini di peso inferiore a 25 kg.
Bambini di età inferiore a 6 anni: Telzir con ritonavir non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).
Raccomandazioni sul dosaggio per Telzir con ritonavir
| Età | Peso corporeo | Posologia di Telzir | Posologia di Ritonavir |
| (DUE VOLTE AL GIORNO) | (DUE VOLTE AL GIORNO) |
| Adulti | | Compressa o Sospensione orale | Capsula o Soluzione |
| (≥ 18 anni) | | 700 mg (1 compressa o 14 ml di sospensione) | 100 mg |
| La sospensione orale deve essere presa senza cibo |
| 6-17 anni | ≥ 39 kg | Compressa o Sospensione orale | Capsula o Soluzione |
| 700 mg (1 compressa o 14 ml di sospensione) | 100 mg |
| La sospensione orale deve essere presa con il cibo |
| 33-38 kg | Sospensione orale | Capsula o Soluzione |
| 18 mg/kg (0,36 ml/kg); massimo 700 mg o 14 ml | 100 mg |
| La sospensione orale deve essere presa con il cibo |
| 25-32 kg | Sospensione orale | Soluzione |
| 18 mg/kg (0,36 ml/kg) | 3 mg/kg |
| La sospensione orale deve essere presa con il cibo |
| <25 kg | Nessuna indicazione posologica | |
| <6 anni | | Non raccomandato | |
Anziani (oltre i 65 anni di età)
La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.
Insufficienza renale
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Negli adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.
Negli adulti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir (cioè 9 ml di Telzir sospensione orale) due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.
Negli adulti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela ed ad un dosaggio ridotto di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.
Anche con questi aggiustamenti posologici negli adulti, alcuni pazienti con insufficienza epatica possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.
In questi pazienti la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.
Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica dal momento che non è stato condotto alcuno studio in questi gruppi di età.
Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale.
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).
L’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Telzir, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.
Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con nota allergia alla sulfonamide.
La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato. Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui. Tale reazione può essere ritardata.
Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è raccomandato.
Malattia epatica
Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.
Interazioni con altri medicinali
L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
L’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Non si raccomanda l’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina a causa di un incrementato rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75% qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).
Dal momento che si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali per donne in età fertile (vedere paragrafo 4.5).
Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.
Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).
Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio) (vedere paragrafo 4.5).
L’utilizzo concomitante di Telzir con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Rash / reazioni cutanee
La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir.
Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico.
Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti emofilici
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI). In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di sanguinamento.
Iperglicemia
Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o riacutizzazioni di diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale comprendente inibitori della proteasi. Per taluni l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con farmaci che sono stati collegati allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Il test per la presenza di glucosio nel sangue deve essere eseguito prima di iniziare la terapia con Telzir e ad intervalli periodici durante la terapia.
Lipodistrofia
La terapia antiretrovirale combinata è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi così come tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Aumento dei lipidi
Il trattamento con fosamprenavir ha portato ad un aumento delle concentrazioni dei trigliceridi e del colesterolo. Il test per i trigliceridi e il colesterolo deve essere eseguito prima di iniziare la terapia con Telzir e ad intervalli periodici durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
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Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poiché ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.
Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni di steady-state in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.
| Farmaci per area terapeutica | Interazioni | Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
| Cambiamenti nella media geometrica (%) |
| (Possibile meccanismo) |
| MEDICINALI ANTIRETROVIRALI Inbitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: |
| Efavirenz | Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| 600 mg una volta al giorno |
| Nevirapina | Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| 200 mg due volte al giorno |
| Inbitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa: |
| Abacavir | Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Lamivudina |
| Zidovudina |
| Studio condotto con amprenavir |
| Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV. |
| Didanosina compressa masticabile | Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessaria alcuna separazione o modifica del dosaggio (vedere Antiacidi). |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. |
| Didanosina capsula gastroresistente | Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. |
| Tenofovir | Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| 300 mg una volta al giorno |
| Inibitori della proteasi: Secondo le attuali linee guida di trattamento non è raccomandata la duplice terapia con inibitori della proteasi. |
| Lopinavir / ritonavir | Lopinavir: Cmax↑ 30% | L’uso concomitante non è raccomandato. |
| 400 mg/100 mg due volte al giorno | Lopinavir: AUC ↑37% |
| Lopinavir: Cmin ↑ 52% |
| Amprenavir: Cmax ↓ 58% |
| Amprenavir: AUC ↓ 63% |
| Amprenavir: Cmin ↓ 65% |
| Lopinavir: Cmax ↔* |
| Lopinavir: AUC ↔* |
| Lopinavir / ritonavir | Lopinavir: Cmin ↔* | |
| 533 mg/133 mg due volte al giorno | *confrontato con lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno |
| (Telzir 1400 mg due volte al giorno) | Amprenavir: Cmax ↓ 13%* |
| Amprenavir: AUC ↓ 26%* |
| Amprenavir: Cmin ↓ 42%* |
| *confrontato con fosamprenavir / ritonavir 700 mg/100 mg due volte al giorno. |
| (Induzione/inibizione mista CYP3A4, induzione Pgp) |
| Indinavir | | Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose. |
| Saquinavir |
| Nelfinavir |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. |
| Atazanavir | Atazanavir: Cmax ↓ 24%* | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| 300 mg una volta al giorno | Atazanavir: AUC↓ 22%* |
| Atazanavir: Cmin↔* |
| *confrontato con atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg una volta la giorno |
| Amprenavir: Cmax ↔ |
| Amprenavir: AUC ↔ |
| Amprenavir: Cmin ↔ |
| ANTIARITMICI |
| Amiodarone | Amiodarone: ↑ atteso | Controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Bepridil | Bepridil: ↑ atteso | Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache. |
| Chinidina | Chinidina: ↑ atteso |
| Flecainide | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Propafenone | Flecainide: ↑ atteso |
| Propafenone: ↑ atteso |
| (inibizione CYP2D6 da RTV) |
| DERIVATI DELL’ERGOT |
| Diidroergotamina | Diidroergotamina: ↑ atteso | Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo periferico ed ischemia delle estremità e degli altri tessuti. |
| Ergotamina | Ergonovina: ↑ atteso |
| Ergonovina | Ergotamina: ↑ atteso |
| Metilergonovina | Metilergonovina: ↑ atteso |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| AGENTI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE |
| Cisapride | Cisapride: ↑ atteso | Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache. |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 DELL’ISTAMINA) |
| Astemizolo | Astemizolo: ↑ atteso | Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache. |
| Terfenadina | Terfenadina: ↑ atteso |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| NEUROLETTICI |
| Pimozide | Pimozide: ↑ atteso | Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita come aritmie cardiache. |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| INFEZIONI Antibatterici: |
| Claritromicina | Claritromicina: moderato ↑ atteso | Usare con cautela |
| Studio condotto con amprenavir | (inibizione CYP3A4) |
| Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV |
| Eritromicina | Eritromicina: ↑ atteso | Usare con cautela |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Antimicobatterici: |
| Rifabutina | Rifabutina: Cmax ↓ 14%* | L’aumento della 25-O-desacetilrifabutina (metabolita attivo) potrebbe potenzialmente portare ad un aumento degli eventi avversi correlate alla rifabutina, soprattutto uveite. Si raccomanda un 75% di riduzione della dose standard di rifabutina (cioè a 150 mg ogni altro giorno). Un’ulteriore riduzione della dose può rendersi necessaria (vedere paragrafo 4.4). |
| 150 mg ogni altro giorno | Rifabutina: AUC (0-48) ↔* |
| 25-O-desacetilrifabutina: Cmax ↑ 6-volte* |
| 25-O-desacetilrifabutina: AUC (0-48) ↑ 11-volte* |
| *confrontato con rifabutina 300 mg una volta al giorno |
| L’esposizione ad amprenavir non è cambiata confrontata con i dati storici. (Induzione/inibizione mista CYP3A4) |
| Rifampicina | Amprenavir: AUC ↓ 82% | Controindicato (vedere paragrafo 4.3). La diminuzione della AUC di amprenavir può comportare un fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche. |
| 600 mg una volta al giorno | Significativa ↓ APV attesa |
| (Amprenavir senza ritonavir) | (induzione CYP3A4 da rifampicina) |
| Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV |
| Antifungini: |
| Ketoconazolo | Ketoconazolo: Cmax ↑ 25% | Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate. |
| 200 mg una volta al giorno per quattro giorni | Ketoconazolo: AUC ↑ 2,69 volte. |
| Itraconazolo | Amprenavir: Cmax ↔ |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. | Amprenavir: AUC ↔ |
| Amprenavir: Cmin ↔ |
| Itraconazolo: ↑ atteso |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| ANTIACIDI, ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA, INIBITORI DI POMPA PROTONICA |
| Singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g di idrossido di magnesio) | Amprenavir: Cmax ↓ 35% | Nessun aggiustamento della dose è necessario con antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica. |
| Amprenavir: AUC ↓ 18% |
| (Telzir 1400 mg singola dose) | Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ |
| Ranitidina | Amprenavir: Cmax ↓ 51% |
| 300 mg singola dose | Amprenavir: AUC ↓ 30% |
| (Telzir 1400 mg singola dose) | Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ |
| Esomeprazolo | Amprenavir: Cmax ↔ |
| 20 mg una volta al giorno | Amprenavir: AUC ↔ |
| Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ |
| (Aumento del pH gastrico) |
| ANTICONVULSIVANTI |
| Fenitoina | Fenitoina: Cmax ↓ 20% | Si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche di fenitoina vengano controllate e la dose di fenitoina venga aumentata come appropriato. |
| 300 mg una volta al giorno | Fenitoina: AUC ↓ 22% |
| Fenitoina: Cmin ↓ 29% |
| (modesta induzione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Amprenavir: Cmax ↔ |
| Amprenavir: AUC ↑ 20% |
| Amprenavir: Cmin ↑ 19% |
| Fenobarbital | Amprenavir: ↓ atteso | Usare con cautela (vedere paragrafo 4.4). |
| Carbamazepina | (modesta induzione CYP3A4) |
| Nessuno studio di interazione farmacologia. |
| Lidocaina (per via sistemica) | Lidocaina: ↑ atteso | Non è raccomandato l’uso concomitante. Ciò può causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.4). |
| Nessuno studio di interazione farmacologia. | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Alofantrina | Alofantrina: ↑ atteso | Non è raccomandato l’uso concomitante. Ciò può causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.4). |
| Nessuno studio di interazione farmacologia. | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| FARMACI USATI NELLA DISFUNZIONE ERETTILE (INIBITORI PDE5) |
| Sildenafil | Inibitori PDE5: ↑ atteso | L’uso concomitante non è raccomandato. Ciò può comportare un aumento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.4). |
| Vardenafil | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Nessuno studio di interazione farmacologia. |
| STEROIDI PER INALAZIONE E SOMMINISTRAZIONE NASALE |
| Fluticasone propionato | Fluticasone propionato: ↑ | Non è raccomandata la somministrazione concomitante a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4). |
| 50 mcg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni | Livelli di cortisolo endogeno: ↓ 86%. |
| (Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni) | Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. |
| È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| PRODOTTI ERBORISTICI |
| Erba di S. Giovanni | Amprenavir: ↓ attesa | Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’erba di S. Giovanni. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l’erba di S. Giovanni. |
| (Hypericum perforatum) | (induzione CYP3A4 da Erba di S. Giovanni) |
| INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI |
| Lovastatina | Lovastatina: ↑ atteso | L’uso concomitante non è raccomandato. L’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina poiché il loro metabolismo non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.4). |
| Simvastatina | Simvastatina: ↑ atteso |
| Nessuno studio di interazione farmacologia. | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Atorvastatina | Atorvastatina: Cmax ↑ 184% | Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllando attentamente la tossicità di atorvastatina. |
| 10 mg una volta al giorno per 4 giorni | Atorvastatina: AUC ↑ 153% |
| Atorvastatina: Cmin ↑ 73% |
| Amprenavir: Cmax ↔ |
| Amprenavir: AUC ↔ |
| Amprenavir: Cmin ↔ |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| IMMUNOSOPPRESSORI |
| Ciclosporina | Ciclosporina: ↑ atteso | Si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli mmunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi (vedere paragrafo 4.4). |
| Rapamicina | Rapamicina: ↑ atteso |
| Tacrolimus | Tacrolimus: ↑ atteso |
| Nessuno studio di interazione farmacologia. | (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| BENZODIAZEPINE |
| Midazolam | Midazolam: ↑ atteso | Telzir/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir e midazolam assunto per via parenterale. |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. | (3-4 volte per midazolam per via parenterale) |
| Sulla base dei dati con altri inibitori della proteasi, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. | Se Telzir/ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in condizioni similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere considerati aggiustamenti di dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam. |
| (inibizione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI |
| Desipramina | Antidepressivi triciclici: ↑ atteso | Si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.4). |
| Nortriptilina | (lieve inibizione CYP2D6 da RTV) |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. |
| OPPIOIDI |
| Metadone | (R-) metadone: Cmax ↓ 21% | Non ci si aspetta che la diminuzione dell’(R-) metadone (enantiomero attivo) sia clinicamente significativa. Come precauzione, i pazienti devono essere controllati per la sindrome da astinenza. |
| ≤ 200 mg una volta al giorno | (R-) metadone: AUC ↓ 18% |
| (induzione CYP da FPV/RTV) |
| ANTICOAGULANTI ORALI |
| Warfarin | Possibile ↓ o ↑ dell’effetto antitrombotico. | Si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio (vedere paragrafo 4.4). |
| Altri anticoagulanti orali | (Induzione e/o inibizione CYP2C9 da RTV) |
| Nessuno studio di interazione farmacologica. |
| CONTRACCETTIVI ORALI |
| Etinilestradiolo 0,035 mg/noretisterone 0,5 mg una volta al giorno | Etinilestradiolo: Cmax ↓ 28% | Per le donne in età fertile, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.4). |
| Etinilestradiolo: AUC ↓ 37% |
| Noretisterone: Cmax ↓ 38% |
| Noretisterone AUC ↓ 34% |
| Noretisterone: Cmin ↓ 26% |
| (induzione CYP3A4 da FPV/RTV) |
| Amprenavir: Cmax ↔* |
| Amprenavir: AUC ↔* |
| Amprenavir: Cmin ↔* |
| *confrontato con i dati storici. |
| Ritonavir: Cmax ↑ 63%* |
| Ritonavir: AUC ↑ 45%* |
| *confrontato con i dati storici. |
| Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche si sono verificati in alcuni soggetti. |
| INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA |
| Paroxetina | Paroxetina: Cmax ↓ 51% | Si raccomanda la titolazione della dose di paroxetina sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. I pazienti trattati con una dose stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Telzir e ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. |
| 20 mg una volta al giorno | Paroxetina: AUC ↓ 55% |
| Amprenavir: Cmax ↔* |
| Amprenavir: AUC ↔* |
| Amprenavir: Cmin ↔* |
| *confrontato con i dati storici. |
| Meccanismo sconosciuto |
Gravidanza
Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza. In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva non è stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.
Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia escreto nel latte umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda pertanto che le madri in terapia con Telzir non allattino al seno i loro bambini. Come regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Si deve tenere in considerazione che Telzir sospensione orale non è stato valutato clinicamente negli adulti e che il profilo degli effetti indesiderati riportato in questa paragrafo è basato sull’esperienza in adulti con Telzir compresse rivestite con film.
La sicurezza di fosamprenavir è stata studiata in 755 pazienti adulti negli studi clinici controllati di Fase II e Fase III. La sicurezza della somministrazione di fosamprenavir insieme ad una bassa dose di ritonavir è stata stabilità in due studi pivotal di Fase III. Nello studio APV30002 (n = 322) su pazienti naïve alla terapia antiretrovirale, fosamprenavir (1400 mg) era somministrato una volta al giorno in combinazione con ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime comprendente abacavir e lamivudina. Nello studio APV30003 su pazienti già trattati con inibitori della proteasi, fosamprenavir era somministrato in combinazione con una bassa dose di ritonavir o una volta al giorno (1400 mg / 200 mg) (n = 106) o due volte al giorno (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combinazione con due inibitori attivi della trascrittasi inversa (RTI).
Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza (>5%dei soggetti adulti trattati) sono state reazioni gastrointestinali (nausea, diarrea, dolore addominale e vomito) e cefalea. La maggior parte delle reazioni avverse associate alle terapie di combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state di gravità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza e raramente limitanti il trattamento.
Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi condotti sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003).
Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sisemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o Molto raro (< 1/10.000).
Le categorie di frequenza per le reazioni sotto riportate sono state definite in base agli studi clinici e ai dati successivi all’immissione in commercio.
La maggior parte delle reazioni avverse di seguito elencate sono state riportate da due ampi studi clinici negli adulti in cui gli eventi avversi sono stati di intensità quanto meno moderata (grado 2 o più), si sono verificati in almeno l’1% dei pazienti e sono stati riportati dagli sperimentatori, come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini, parestesia orale | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
| Feci non composte, nausea, vomito, dolore addominale | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome di Stevens Johnson | Raro |
| Angioedema | Non comune |
| Rash (vedere testo sotto riportato “rash/reazioni cutanee”) | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Comune |
| Esami diagnostici | Aumento del colesterolo nel sangue | Molto comune |
| Aumento dei trigliceridi nel sangue | Comune |
| Innalzamento dell’alanina aminotransferasi | Comune |
| Innalzamento dell’aspartato aminotransferasi | Comune |
| Innalzamento della lipasi | Comune |
Bambini e adolescenti: Il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti è basato sui dati integrati di sicurezza ricavati da due studi (APV29005 e APV20003) nei quali 126 pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni affetti da HIV-1 hanno assunto fosamprenavir più ritonavir insieme ad una terapia di associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui dosaggi somministrati ad ogni gruppo di età). Il 70% dei soggetti è stato esposto per più di 48 settimane.
Globalmente il profilo di sicurezza in questi 126 bambini ed adolescenti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Le reazioni avverse farmaco-correlate sono state più comuni nello studio APV20003 (55%) nel quale i soggetti hanno ricevuto fosamprenavir/ritonavir una volta al giorno rispetto allo studio APV29005 (39%) in cui i soggetti hanno ricevuto fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno.
Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.
Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari. La terapia di combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o in caso di rash di intensità lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’1% dei pazienti adulti comprendevano: incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi (comune).
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Iperglicemia: in pazienti trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito (vedere paragrafo 4.4).
Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.
Pazienti emofilici: sono stati riportati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
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Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07.
Meccanismo d’azione
L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.
La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di amprenavir di circa due volte e la Cτ,ss plasmatica dalle 4 alle 6 volte, rispetto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo. La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali) che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 rispettivamente di 21,7 (intervallo 1,19- 240) e di 3,21 (intervallo 0,26 - 30,0).
Attività antivirale in vitro
L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 mcM nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 mcM nelle cellule con infezione cronica (1mcM = 0,50 mcg/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.
Resistenza
In vitro
Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati da una diminuita sensibilità ad amprenavir. Questa è stata associata ai virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.
In vivo
a) pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI:
Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la cosomministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.
Quando i pazienti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48a settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati: K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.
L’analisi genotipica degli isolati di 13 pazienti pediatrici su 14 che mostravano fallimento virologico tra 59 pazienti arruolati naïve ai PI, ha dimostrato meccanismi di resistenza simili a quelli osservati negli adulti.
b) Pazienti già trattati con PI.
Amprenavir
Negli studi con pazienti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B con 80 e 37 pazienti rispettivamente) nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.
Fosamprenavir
Negli studi con pazienti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.
Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 67 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con fosamprenavir / ritonavir e su 22 isolati genotipizzati per fallimento virologico, sono stati identificati nove pazienti con mutazioni della proteasi emergenti durante il trattamento. I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.
Analisi basata sul test di resistenza genotipica
Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un pattern di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.
Analisi basata sul test di resistenza fenotipica
Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.
Resistenza crociata
Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati da una diminuita sensibilità ad amprenavir. La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M. Ciascuno di questi quattro pattern genetici associati con ridotta sensibilità ad amprenavir produce alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene generalmente mantenuta la sensibilità ad indinavir, nelfinavir e saquinavir. Al momento ci sono dati sulla resistenza crociata tra amprenavir e altri inibitori della proteasi per tutti i 4 pathway di resistenza al fosamprenavir, sia singolarmente sia in combinazione con altre mutazioni. Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti naïve agli antiretrovirali in fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale a lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i pathway di resistenza associati ad amprenavir producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ritonavir (quattro dei 25 isolati), indinavir/ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ritonavir (tre dei 24 isolati), saquinavir (tre dei 24 isolati) e tipranavir/ritonavir (quattro dei 24 isolati). Al contrario amprenavir mantiene l’attività nei confronti di alcuni isolati con resistenza ad alti PI e questa attività mantenuta potrebbe dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni per la resistenza alla proteasi presenti negli isolati.
Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo. Si raccomanda un’interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l’accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l’esito di una successiva terapia di salvataggio.
È improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poiché i bersagli enzimatici sono differenti.
Non si raccomanda l’uso di Telzir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.
Esperienza clinica
L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su tre studi in aperto. Due studi sono stati effettuati in pazienti naïve agli antiretrovirali, uno di confronto con nelfinavir (studio APV30002) ed uno di confronto con lopinavir / ritonavir (studio ESS100732) e uno studio, in pazienti già trattati con antiretrovirali, di confronto con lopinavir / ritonavir (studio APV 30003).
Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)
Nei pazienti naïve dello studio APV30002, fosamprenavir (1400 mg) somministrato una volta al giorno in combinazione con una bassa dose di ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime terapeutico comprendente abacavir (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno) mostrava un’efficacia simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg) somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e lamivudina (300 mg e 150 mg due volte al giorno).
La non inferiorità del braccio fosamprenavir più ritonavir rispetto a quello con nelfinavir è stata dimostrata sulla base della percentuale di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 400 copie /ml alla 48a settimana (endpoint primario). Nell’analisi ITT (Rebound o Sospensione = Fallimento) il 69% (221/322) dei pazienti che ricevevano fosamprenavir più ritonavir raggiungeva valori inferiori a 400 copie/ml in confronto al 68% (221/327) dei pazienti che avevano ricevuto nelfinavir.
La mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico era diminuita di 3,1 log10 copie/ml e 3,0 log10 copie/ml alla 48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir e in quello nelfinavir.
La mediana al baseline della conta delle cellule CD4 era bassa (170 cellule/mm³ in totale) in entrambi i gruppi. Le conte delle cellule CD4+ aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir più ritonavir sia in quello con nelfinavir; alla 48a settimana è stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del baseline di grandezza simile (+ 203 e + 207 cellule/ mm³, rispettivamente).
I dati sopra riportati dimostrano che il regime posologico di monosomministrazione giornaliera di fosamprenavir più ritonavir (1400 / 200 mg una volta al giorno) nei pazienti naïve agli antiretrovirali ha mostrato un’efficacia simile al nelfinavir somministrato due volte al giorno. Questo studio per come è stato disegnato (in aperto verso nelfinavir) non ha fornito una dimostrazione di efficacia sufficientemente consistente nei pazienti naïve agli antiretrovirali tale da supportare un regime posologico di monosomministrazione giornaliera di fosamprenavir più ritonavir. Come approccio prudenziale sulla base degli incrementati livelli di Ctrough di amprenavir è stato raccomandato un regime posologico due volte al giorno di fosamprenavir più ritonavir per una gestione terapeutica appropriata di questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
In uno studio condotto successivamente in aperto (ESS100732) nei pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg) somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato un’efficacia simile oltre le 48 settimane a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg) somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).
La non inferiorità tra fosamprenavir somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di riduzione della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E) la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434) nel gruppo fosamprenavir più ritonavir in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7;05%].
La mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico è diminuita di 3,34 log10 copie/ml e 3,33 log10 copie/ml alla 48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir e in quello lopinavir / ritonavir.
L’incremento mediano, a 48 settimane, nella conta delle cellule CD4 è stata rispettivamente di 176 cellule/mm³ nel braccio fosamprenavir più ritonavir e di 191 cellule/mm³ in quello lopinavir / ritonavir.
Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale
Nello studio randomizzato, in aperto (APV30003) sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.
Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori ≥ a 1.000 copie/ml. Tuttavia, solo il 65% dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ingresso nello studio.
La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto ≥ 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto ≥ 3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto ≥ 2 PI in precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto ≥ 2 PI in precedenza).
Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane sono descritte nella tabella qui di seguito:
Valori di AAUCMB del HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml) a 48 settimane, secondo lo strato di randomizzazione, nello studio APV30003, popolazione ITT (E) (Analisi osservata)
| Plasma HIV-1 RNA stratum | Analisi osservata | Analisi osservata | Analisi osservata |
| FPV/RTV BID | LPV/RTV BID | Diff. Media |
| N=107 | N=103 | (97.5% CI) |
| Media (n) | Media (n) | FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID |
| 1000 - 10.000 copie/ml | -1,53 (41) | -1,43 (43) | -0,104 |
| (-0,550, 0,342) |
| >10.000 - 100.000 copie/ml | -1,59 (45) | -1,81 (46) | 0,216 |
| (-0,213, 0,664) |
| >100.000 copie/ml | -1,38 (19) | -2,61 (14) | 1,232 |
| (0,512, 1,952) |
| Popolazione Totale | -1,53 (105) | -1,76 (103) | 0,244 |
| (-0,047, 0,536) |
Legenda: FPV/RTV BID - fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID - lopinavir / ritonavir due volte al giorno
Quando si considerava la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e in quello lopinavir / ritonavir, i risultati erano tendenzialmente favorevoli al braccio lopinavir / ritonavir: 58% verso 61% per HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml oppure 46% verso 50% per HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ ml alla 48a settimana (endpoint secondario di efficacia) nell’analisi “intent to treat” (RD=F).
In pazienti con carica virale alta al baseline (> 100.000 copie/ml) 7/14 (50%) pazienti nel gruppo lopinavir / ritonavir e 6/19 (32%) pazienti nel gruppo fosamprenavir più ritonavir presentavano un HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml.
Il regime fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e il regime lopinavir / ritonavir due volte al giorno mostravano, nell’arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti analoghi a livello immunologico, misurati come deviazione mediana dal baseline nella conta delle cellule CD4+ (fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno: 81 cellule/ mm³; lopinavir / ritonavir due volte al giorno: 91 cellule mm³).
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.
Bambini e adolescenti sopra i sei anni
L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naїve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, in aperto, che valuta i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir in duplice somministrazione giornaliera su pazienti di età compresa tra i 2 ed i 18 anni, sia già trattati che naїve alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino alle 24 settimane di trattamento.
Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 25 pazienti di età compresa tra 6 ed 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 29 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti). Complessivamente, 27 (50%) erano PI-naїve, 9 dei quali erano ART naїve, e 27 (50%) erano già trattati con PI. Precedentemente, l’esposizione agli NRTI è stata estensiva, con una durata mediana di 421 e 389 settimane nei pazienti PI naїve e già trattati, rispettivamente. La durata mediana della precedente esposizione ai PI è stata di 239 settimane. Complessivamente, i pazienti arruolati avevano una mediana di 4,6 HIV-1 RNA log 10 copie/ml (il 33% dei quali aveva più di 100.000 copie/ml come valore basale) ed una mediana% delle cellule CD4+ del 18% (37% dei quali aveva una% del CD4+ basale inferiore del 15%).
Nelle 24 settimane di terapia, il 70% (19/27) dei pazienti PI naїve ed il 56% (15/27) dei pazienti già trattati con PI ha raggiunto e mantenuto una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie/ml (ITT(E), TLOVR). Nella popolazione ITT(E) (Observed analysis) alla settimana 24 la mediana% della conta delle cellule CD4+ è incrementata dell’8% nei pazienti PI-naїve e del 4% nei pazienti già trattati con PI.
Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.
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Dopo somministrazione orale fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.
Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.
Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC∞ plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse. Tuttavia non si è potuto dimostrare la bioequivalenza quando la sospensione orale veniva somministrata con il cibo. Pertanto nei pazienti adulti la sospensione orale di Telzir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2).
Assorbimento
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori all’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 - 6,86) mcg/ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (Tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77-2,54) mcg/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 - 45,3) ora*mcg/ml.
La formulazione di fosamprenavir sospensione orale somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) ha ridotto l’AUC plasmatica di amprenavir (0-∞) del 28% e la Cmax del 46% e ha ritardato il Tmax di 0,72 ore. Nei pazienti adulti la sospensione orale di fosamprenavir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto. Nei bambini e negli adolescenti la sospensione orale deve essere assunta con il cibo. Le raccomandazioni di dosaggio in questa popolazione pertanto tengono conto dell’effetto indotto dal cibo (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei i tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è diminuito di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.
In studi in vitro amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all’albumina ma ha una maggior affinità per AAG.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.
Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’uomo. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico poiché è assorbito attraverso l’epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale. Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir è anche un inibitore dell’enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Eliminazione
Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Speciali categorie di pazienti
Bambini
In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra i 12 ed i 18 anni hanno ricevuto il regime standard per gli adulti di fosamprenavir in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini dai 6 agli 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno avevano valori di AUC maggiori del 26% (0-24) e valori similari di Cmax e Cmin quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg due volte al giorno.
Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0-τ) di amprenavir nel plasma era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la Cτ inferiore del 29%. Nessuna raccomandazione di dosaggio può essere fatta per pazienti molto giovani (bambini di età inferiore ai 2 anni) e l’associazione di Telzir/ritonavir non è raccomandata per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.
Insufficienza epatica
Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’uomo. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.
La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni in soggetti adulti con infezione da HIV-1 con insufficienza epatica lieve, moderata o grave trattati con fosamprenavir più ritonavir in confronto a soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.
In soggetti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) il regime posologico di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con una frequenza di dosaggio ridotta di ritonavir 100 mg una volta al giorno ha comportato una Cmax (17%) plasmatica di amprenavir leggermente più alta, una AUC plasmatica di amprenavir (0-12) (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir/ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.
In soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) una dose ridotta di fosamprenavir 450 mg due volte al giorno con una ridotta frequenzaa di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ci si attende che produca Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.
In soggetti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con una ridotta frequenzaa di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38% ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.
Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38% rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.
Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.
Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati in confronto ad animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.
Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’utero in gravidanza, il numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino.
Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.
Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo. In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir nei topi e nei ratti vi sono stati aumenti negli adenomi epatocellulari e nei carcinomi epatocellulari nel topo a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno, e aumenti negli adenomi epatocellualri e negli adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Il significato di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori per l’uomo è incerto; tuttavia non vi è evidenza, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta di fosamprenavir nei ratti hanno prodotto effetti suggestivi di induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia cellulare interstiziale nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento negli adenocarcinomi endometriali uterini nelle femmine a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. L’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti ma entro il range di base nelle femmine di ratto. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia non vi è evidenza dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.
Ipromellosa
Sucralosio
Glicole propilenico
Metil paraidrossibenzoato (E218)
Propil paraidrossibenzoato (E216)
Polisorbato 80
Calcio cloruro biidrato
Aroma artificiale di uva
Aroma naturale di menta
Acqua depurata
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
2 anni.
Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura
Non congelare
Flacone di polietilene ad alta densità munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenente 225 millilitri di sospensione orale. Alla confezione sono acclusi anche una siringa dosatrice graduata in polipropilene da 10 ml ed un adattatore in polietilene.
Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
ViiV Healthcare UK Limited - 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS - Regno Unito
EU/1/04/282/002, AIC: 036475022
Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004