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TEMODAL 100 mg
Ogni capsula contiene 100 mg di temozolomide.
Eccipienti: contiene 175,7 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida
Le capsule rigide hanno un corpo bianco opaco, e un cappuccio rosa opaco e sono stampate con inchiostro nero.
Sul cappuccio è stampato “Temodal” Sul corpo sono stampati “100 mg”, il logo Schering Plough e due righe.
Temodal è indicato nel trattamento di pazienti con:
glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia
glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.
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Temodal deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.
Posologia
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Temodal è somministrato in combinazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide.
Fase concomitante
Temozolomide è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non saranno effettuate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di temozolomide. La somministrazione di temozolomide può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, conta trombocitica ≥ 100 x 109/l, Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito). Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con temozolomide deve essere interrotto o terminato durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.
Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di temozolomide (TMZ) durante la concomitanza con radioterapia
| Tossicità | Interruzione di TMZa | Cessazione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | ≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Conta trombocitica | ≥ 10 e < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 2 | CTC Grado 3 o 4 |
| a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito). |
Fase in monoterapia
Dopo quattro settimane dalla fine della fase Temodal + Radioterapia, Temodal viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m² se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1, è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.
Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di Temodal). Il dosaggio di Temodal deve essere ridotto o interrotto in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.
Tabella 2. Livelli di dose di Temodal in monoterapia
| Livello di Dose | Dose (mg/m²/giorno) | Note |
| –1 | 100 | Riduzione per precedente tossicità |
| 0 | 150 | Dose durante il Ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità |
Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di Temodal durante la monoterapia
| Tossicità | Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea | Interruzione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | < 1,0 x 109/l | Vedere nota b |
| Conta trombocitica | < 50 x 109/l | Vedere nota b |
| CTC per Tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 3 | CTC Grado 4b |
| a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2. b: TMZ deve essere interrotto se: il livello di dose -1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito). |
Glioma maligno in recidiva o progressione :
Pazienti adulti
La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, Temodal è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m² una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti pediatrici
Nei pazienti di almeno 3 anni di età, a terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Temodal capsule è somministrato oralmente alla dose di 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Pazienti pediatrici sottoposti in precedenza a chemioterapia devono essere trattati con una dose iniziale di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni da aumentare fino a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni nel ciclo successivo in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza clinica nell’uso di Temodal nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con disfunzione epatica o renale
La farmacocinetica della temozolomide in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con alterazioni medie o moderate della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di Temodal in pazienti con grave disfunzione epatica (Classe III di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche della temozolomide, è improbabile che nei pazienti con grave disfunzione epatica o renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia Temodal deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica ha evidenziato che la clearance della temozolomide non è influenzata dall’età. Tuttavia Temodal deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Temodal deve essere somministrato a digiuno.
Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.
La terapia antiemetica può essere somministrata precedentemente o successivamente a Temodal (vedere paragrafo 4.4). Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, una seconda dose non può essere somministrata nello stesso giorno.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti od alla dacarbazina (DTIC).
Temodal è controindicato nei pazienti con grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).
Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto Temodal e radioterapia in concomitanza seguendo una scheda di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono Temodal e radioterapia in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.
Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando Temodal viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con Temodal, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico.
Sono stati osservati anche casi molto rari di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide.
Terapia antiemetica: nausea e vomito sono molto comuni con Temodal e pertanto vengono fornite le seguenti linee guida:
Pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi :
prima della dose iniziale di temozolomide in concomitanza, è raccomandata una profilassi antiemetica,
durante la fase in monoterapia la profilassi antiemetica è fortemente raccomandata.
Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione :
Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.
Parametri di laboratorio
Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ³ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia superiore a 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia superiore a 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello. I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m².
Uso in pediatria
Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di Temodal in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafo 4.2).
Uso in pazienti anziani
I pazienti anziani (> 70 anni di età) sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto Temodal deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.
Pazienti di sesso maschile
La temozolomide può avere effetti genotossici. Pertanto agli uomini in trattamento con la temozolomide si raccomanda di non procreare fino a 6 mesi dopo la conclusione del trattamento e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con la temozolomide.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio; di conseguenza, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La somministrazione di Temodal con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione a monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).
La somministrazione di Temodal con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC).
Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temodal deve essere somministrato senza cibo.
Dalla valutazione della popolazione di uno studio di farmacocinetica di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della temozolomide. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della temozolomide.
Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto della temozolomide sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché la temozolomide non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali.
L’uso di Temodal in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.
Gravidanza
Non sono disponibili studi in donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m² (vedere paragrafo 5.3). Temodal pertanto non deve essere normalmente somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza in corso di trattamento con Temodal.
Allattamento
Non è noto se la temozolomide sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto durante in trattamento con Temodal.
Fertilità maschile e contraccezione
La temozolomide può avere effetti genotossici. Pertanto agli uomini in trattamento con la temozolomide si raccomanda di non procreare fino a 6 mesi dopo la conclusione del trattamento e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con la temozolomide.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con Temodal per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.
Nei pazienti trattati con temozolomide, sia in trattamento concomitante con radioterapia sia in monoterapia dopo radioterapia per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, sia in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni sono simili e le seguenti: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto temozolomide in concomitanza a radioterapia ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte dei parametri ematologici, come prevedibile, sono riportati come comuni o molto comuni in entrambe le tabelle sotto riportate (4 e 5) insieme alla frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio come riportato sotto ciascuna tabella.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 4. Temodal e radioterapia: Effetti indesiderati verificatisi durante il trattamento concomitante e in monoterapia. Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) CIOMS III |
| Classificazione sistemica organica | TMZ + radioterapia concomitante n=288* | TMZ in monoterapia n=224 |
| Infezioni ed infestazioni |
| Comune: | Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale | Infezione, candidiasi orale |
| Non comune: | | Herpes simplex, Herpes zoster, sintomi di tipo influenzale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Non comune: | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
| Patologie endocrine |
| Non comune: | Sindrome Cushingoide | Sindrome Cushingoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, diminuzione di peso | Diminuzione di peso |
| Non comune: | Ipocaliemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso | Iperglicemia, aumento di peso |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Non comune: | Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni | Allucinazioni, amnesia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea | Cefalea, convulsioni |
| Comune: | Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore | Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore |
| Non comune: | Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica | Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Visione confusa | Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia |
| Non comune: | Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi | Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Disturbi dell’udito | Disturbi dell’udito, tinnitus |
| Non comune: | Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigini, otalgia |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Palpitazione | |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Emorragia, edema, edema agli arti inferiori | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori |
| Non comune: | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
| Non comune: | Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale | Polmonite, sinusiti, infezioni delle alte vie respiratorie, bronchiti |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
| Comune: | Stomatite, diarrea, dolori addominali, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci |
| Non comune: | | Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenteriti, emorroidi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Rash, alopecia | Rash, alopecia |
| Comune: | Dermatiti, secchezza della cute, eritema, prurito | Secchezza della cute, prurito |
| Non comune: | Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale | Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune: | Debolezza muscolare, artralgia, | Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
| Non comune: | Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Miopatia, mal di schiena |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Frequente minzione, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
| Non comune: | | Disuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune: | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Affaticabilità | Affaticabilità |
| Comune: | Reazioni allergiche, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto | Reazioni allergiche, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto |
| Non comune: | Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazioni dell’olfatto, sete | Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali, alterazioni del gusto |
| Esami diagnostici |
| Comune: | Aumento delle ALT | Aumento delle ALT |
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST | |
*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto Temodal + RT.
Risultati di laboratorio: È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa temozolomide. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti collaterali durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto Temodal sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Glioma maligno in recidiva o progressione
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disturbi gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi effetti sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.
Nella Tabella 5 sono elencati gli effetti indesiderati riscontrati durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temodal.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 5. Effetti indesiderati correlati al trattamento: glioma maligno in recidiva o progressione. Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1 /100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000) (CIOMS III ) |
| Infezioni ed infestazioni |
| Raro: | Infezioni opportunistiche, compresa PCP |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) |
| Non comune: | Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Calo ponderale |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea |
| Comune: | Sonnolenza, vertigini, parestesia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Vomito, nausea, stipsi |
| Comune: | Diarrea, dolore addominale, dispepsia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune: | Rash, prurito, alopecia |
| Molto raro: | Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Affaticamento |
| Comune: | Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto |
| Molto raro: | Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema |
Risultati di laboratorio: Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con Temodal rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 500 cellule/mcl), 12 % verso 5 %, e di trombocitopenia (< 20.000 cellule/mcl), 9 % verso 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine verso il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine veso il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine verso lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine verso lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.
Esperienza a seguito dell’immissione sul mercato:
Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia. Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano Temodal. Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica. Sono stai riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite.
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Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m² (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e gli effetti indesiderati riportati sono stati pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03
La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo MTIC. Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o temozolomide + radioterapia (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio temozolomide + RT hanno ricevuto in concomitanza temozolomide (75 mg/m²) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di temozolomide in monoterapia (150 – 200 mg/m²) nei Giorni 1 – 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con temozolomide è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP).
Temozolomide è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio temozolomide + RT.
L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR=1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio temozolomide. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + temozolomide. L’aggiunta di temozolomide concomitante alla radioterapia, seguita da temozolomide in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale rispetto alla radioterapia da sola.
I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso stato di performance (PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.
Glioma maligno in recidiva o progressione
I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (stato di performace secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e radioterapia, sono stati ottenuti in due studi clinici. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non comparativo e l’altro, condotto con la temozolomide e la procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato e controllato. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva basata sulla MRI è stata pari all’8 %.
Nello studio randomizzato, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per la temozolomide che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per la temozolomide e la procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio della temozolomide (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS di 80 o migliore.
I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per la temozolomide rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi medi di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per la temozolomide che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplastico
In uno studio multicentrico, mondiale, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia della temozolomide orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la sopravvivenza libera dalla progressione a 6 mesi è stata pari al 46 %. La sopravvivenza mediana libera dalla progressione è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda l’istologia della popolazione eleggibile, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.
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Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la temozolomide attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della temozolomide, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale. Dopo somministrazione orale a pazienti adulti, la temozolomide viene assorbita rapidamente con concentrazioni massime raggiunte in non meno di 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). L’emivita nel plasma è di circa 1,8 ore. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose. La temozolomide è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Dopo somministrazione orale di temozolomide marcata con 14C, l’escrezione fecale di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento. La via principale di eliminazione di 14C è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.
L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della temozolomide era indipendente dall’età, dalla funzione renale ed epatica e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica di pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.
La temozolomide viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico nella forma attiva, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato in 5-amino-imidazol-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che sono ritenuti essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC di temozolomide, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t½di MTIC è risultato simile a quello di temozolomide, 1,8 h.
I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m² per ciclo sia nei bambini che negli adulti.
Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per tre e sei cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.
La temozolomide è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. La temozolomide è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a sei cicli nel topo sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni preneoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della temozolomide, i primi tumori compaiono entro tre mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.
I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.
La capsula contiene:
lattosio anidro,
silice colloidale anidra,
sodio amido glicolato,
acido tartarico,
acido stearico.
Le capsule sono costituite:
da gelatina,
biossido di titanio (E 171),
sodio lauril solfato,
ossido di ferro rosso (E172)
e sono stampate con inchiostro farmaceutico nero che contiene:
gommalacca,
glicole propilenico,
acqua purificata,
ammonio idrossido,
potassio idrossido,
ossido di ferro nero (E 172).
Non pertinente.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Conservare nel flacone originale.
Tenere il flacone ben chiuso.
Flaconi di vetro ambrato di tipo I con chiusure in polipropilene a prova di bambino contenenti 5 e 20 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto, lavare l’area interessata.
Tenere le capsule fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione può essere letale.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
SP Europe
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgio
EU/1/98/096/005 AIC N. 034527059
EU/1/98/096/006 AIC N. 034527061
Data di prima autorizzazione: 26 gennaio 1999.
Data dell’ultimo rinnovo:
17 dicembre 2008