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TEMOZOLOMIDE CRINOS 5/20/100/140/180/250 MG
Ogni capsula rigida contiene 5/20/100/140/180/250 mg di temozolomide.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 5 mg:
Eccipiente: Ogni capsula rigida contiene 87 mg di lattosio anidro.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 20 mg:
Eccipiente: Ogni capsula rigida contiene 72 mg di lattosio anidro e giallo tramonto FCF (E110).
TEMOZOLOMIDE CRINOS 100 mg:
Eccipiente: Ogni capsula rigida contiene 84 mg di lattosio anidro.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 140 mg:
Eccipiente: Ogni capsula rigida contiene 117 mg di lattosio anidro.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 180 mg:
Eccipiente: Ogni capsula rigida contiene 150 mg di lattosio anidro.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 250 mg:
Eccipiente: Ogni capsula rigida contiene 209 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 5 mg:
Le capsule rigide hanno un corpo e testa di colore bianco opaco con impresse due strisce in inchiostro verde sulla testa e la scritta "T5 mg" in inchiostro verde sul corpo.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 20 mg:
Le capsule rigide hanno un corpo e testa di colore bianco opaco con impresse due strisce in inchiostro arancione sulla testa e la scritta "T20 mg" in inchiostro arancione sul corpo.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 100 mg:
Le capsule rigide hanno un corpo e testa di colore bianco opaco con impresse due strisce in inchiostro rosa sulla testa e la scritta "T100 mg" in inchiostro rosa sul corpo.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 140 mg:
Le capsule rigide hanno un corpo e testa di colore bianco con impresse due strisce in inchiostro blu sulla testa e la scritta "T140 mg" in inchiostro blu sul corpo.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 180 mg:
Le capsule rigide hanno un corpo e testa di colore bianco opaco con impresse due strisce in inchiostro rosso sulla testa e la scritta "T180 mg" in inchiostro rosso sul corpo.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 250 mg:
Le capsule rigide hanno un corpo e testa di colore bianco opaco con impresse due strisce in inchiostro nero sulla testa e la scritta "T250 mg" in inchiostro nero sul corpo.
Le capsule rigide di TEMOZOLOMIDE CRINOS sono indicate nel trattamento di:
pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia e in seguito come monoterapia.
Bambini dai 3 anni di età, adolescenti e pazienti adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.
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TEMOZOLOMIDE CRINOS capsule rigide deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.
Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).
Posologia:
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
TEMOZOLOMIDE CRINOS capsule rigide è somministrato in combinazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (Fase in monoterapia).
Fase concomitante
TMZ è somministrato per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non saranno effettuate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:
conta assoluta dei neutrofili (CAN) ≥ 1,5 x 109/l
conta trombocitica ≥ 100 x 109/l.
Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).
Durante il trattamento deve essere eseguito settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o terminato permanentemente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.
Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza con radioterapia
| Tossicità | Interruzione di TMZa | Cessazione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | ≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l | <0,5 x 109/l |
| Conta trombocitica | ≥10 e < 100 x109/l | < 10 x 109/l |
| Common toxicity criteria (CTC) per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea e vomito) | CTC grado 2 | CTC grado 3 o 4 |
a: il trattamento concomitante con TNZ può essere continuato se tutte le seguenti condizionio vengono soddisfatte:
conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC per tossicità non ematologica ≤ grado 1 (eccetto alopecia, nausea, vomito).
Fase in monoterapia
Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ+RT, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. Il dosaggio del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m² se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (CAN) è ≥ 1.5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.
Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.
Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia
| Livello posologico | Dose (mg/m²/die) | Note |
| -1 | 100 | Riduzione per precedente tossicità |
| 0 | 150 | Dose durante il ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosi durante i cicli 2-6 in assenza di tossicità |
Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia
| Tossicità | Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea | Interruzione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | < 1,0 x 109/l | Vedere nota b |
| Conta trombocitica | < 50 x 109/l | Vedere nota b |
| CTC tossicità non-ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC grado 3 | CTC grado 4b |
a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella tabella 2
b: TMZ deve essere interrotto se:
al livello di dose –1 (100 mg/m²) la tossicità risulta ancora inaccettabile
dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)
Glioma maligno in recidiva o progressione in pazienti adulti e in pazienti pediatrici a partire dai 3 anni di età:
La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali).
Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m² una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Pazienti pediatrici
I pazienti di almeno 3 anni di età devono essere trattati con TMZ solo in caso di glioma maligno in recidiva o in progressione. Non vi è esperienza clinica con l’uso di TMZ nei bambini con meno di 3 anni di età. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedi paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica
La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con alterazioni medie o moderate della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe III di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave disfunzione epatica o disfunzione renale di qualsiasi entità sia richiesta una riduzione della dose. Si richiede comunque cautela durante la somministrazione di TMZ a questi pazienti.
Pazienti anziani
Un’analisi farmacocinetica su pazienti dai 19 ai 78 anni di età ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall’età. I pazienti anziani (> 70 anni di età) sembrano tuttavia essere maggiormente a rischio di sviluppare neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).
Metodo di somministrazione:
TEMOZOLOMIDE CRINOS capsule rigide deve essere somministrato a digiuno.
Le capsule devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.
Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, una seconda dose non deve essere somministrata nello stesso giorno.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).
Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).
Polmonite da Pneumocystis carinii:
Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e radioterapia in concomitanza seguendo una scheda di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e radioterapia in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis carinii. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.
Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico.
Neoplasie:
Molto raramente sono stati segnalati anche casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).
Terapia anti-emetica:
Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.
È possibile somministrare una terapia anti-emetica prima od in seguito alla somministrazione di TMZ.
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Prima della dose iniziale di temozolomide in concomitanza, è raccomandata una profilassi antiemetica, mentre durante la fase in monoterapia la profilassi antiemetica è fortemente raccomandata.
Pazienti con glioma maligno in recidiva o in progressione
Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.
Parametri di laboratorio:
Prima della somministrazione devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1.5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) oppure entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia superiore a 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia superiore a 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose minima raccomandata è 100 mg/m².
Uso pediatrico:
Non vi è esperienza clinica con l’uso di TMZ nei bambini con meno di 3 anni di età. L’esperienza nei bambini più grandi e negli adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Pazienti anziani (>70 anni di età):
I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.
Pazienti di sesso maschile:
Agli uomini in trattamento con TMZ si raccomanda di non procreare fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Lattosio:
Questa specialità medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 20 mg:
L’eccipiente giallo tramonto FCF (E110) incluso nelle capsule potrebbe causare reazioni allergiche.
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Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.
In uno studio separato di fase I la somministrazione di TMZ con ranitidina non ha prodotto alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).
La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC).
Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, TEMOZOLOMIDE CRINOS deve essere somministrato senza cibo.
Dalla valutazione della popolazione di uno studio di farmacocinetica di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ.
Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzato da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica di altri farmaci (vedere paragrafo 5.2).
L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.
Gravidanza:
Non sono disponibili dati sulle donne in gravidanza. È stata dimostrata tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m² TMZ (vedere paragrafo 5.3). TEMOZOLOMIDE CRINOS capsule rigide non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.
Allattamento:
Non è noto se TMZ sia escreto nel latte umano; pertanto, TMZ non deve essere somministrato a donne durante l’allattamento al seno.
Fertilità nei pazienti di sesso maschile:
TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto agli uomini in trattamento con temozolomide si raccomanda di non procreare fino a 6 mesi dopo la conclusione del trattamento e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchinari può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.
Esperienza nell’ambito di studi clinici:
Nei pazienti trattati con TMZ, se utilizzato in combinazione con RT o in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o come monoterapia nei pazienti con glioma in recidiva o in progressione, gli eventi avversi segnalati molto frequentemente sono stati simili: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticamento. Convulsioni sono state riferite più comunemente nei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi trattati in monoterapia, mentre eruzione cutanea è stata riportata molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi trattati con TMZ in concomitanza a RT e anche in monoterapia, e comunemente nel glioma ricorrente. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono state riportate frequentemente o molto frequentemente in entrambe le indicazioni (tabelle 4 e 5); la frequenza dei risultati di laboratorio di grado 3-4 viene illustrata dopo ogni tabella.
Nelle tabelle gli effetti indesiderati sono classificati per classe di organo e per frequenza. I raggruppamenti di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia
| Tabella 4: effetti indesiderati verificatisi durante il trattamento concomitante e in monoterapia in pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi |
| Classe sistemica organica | TMZ + RT concomitante n=288* | TMZ in monoterapia n=224 |
| Infezioni e infestazioni |
| Comune | Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringiti, candidosi orale | Infezione, candidosi orale |
| Non comune | | Herpes simplex, herpes zoster, sintomi simil-influenzali |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Non comune | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
| Patologie endocrine |
| Non comune | Sindrome cushingoide | Sindrome cushincgoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune | Anoressia | Anoressia |
| Comune | Iperglicemia, riduzione ponderale | Riduzione ponderale |
| Non comune | Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento ponderale | Iperglicemia, aumento ponderale |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Non comune | Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni | Allucinazioni, amnesia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune | Cefalea | Convulsioni, cefalea |
| Comune | Convulsioni, riduzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, compromissione dell’equilibrio, capogiri, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremori | Emiparesi, afasia, compromissione dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, capogiri, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbo neurologico (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremori |
| Non comune | Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica | Emiplagia, atassia, disturbi alla coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi del sensorio |
| Patologie dell’occhio |
| Comune | Visione offuscata | Alterazioni del campo visivo, visione offuscata, diplopia |
| Non comune | Emianopsia, ridotta acutezza visiva, disturbi alla vista, alterazioni del campo visivo, dolore oculare | Ridotta acutezza visiva, dolore oculare, secchezza oculare |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune | Compromissione dell’udito | Compromissione dell’udito, tinnito |
| Non comune | Otite media, tinnito, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigine, otalgia |
| Patologie cardiache |
| Non comune | Palpitazioni | |
| Disturbi vascolari |
| Comune | Emorragia, edema, edema agli arti inferiori | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori |
| Non comune | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
| Patologie dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico |
| Comune | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
| Non comune | Polmonite, infezione alle vie aeree superiori, congestione nasale | Polmonite, sinusite, infezione alle vie aeree superiori, bronchite |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
| Comune | Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci |
| Non comune | | Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune | Eruzione cutanea, alopecia | Eruzione cutanea, alopecia |
| Comune | Dermatite, pelle secca, eritema, prurito | Pelle secca, prurito |
| Non comune | Esfoliazione cutanea, reazioni di fotosensibilità, pigmentazione anormale | Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione |
| Patologie dell’apparato muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune | Debolezza muscolare, artralgia | Debolezza muscolare, artralgia, dolori muscolo-scheletrici, mialgia |
| Non comune | Miopatia, mal di schiena, dolori muscolo scheletrici, mialgia | Miopatia, mal di schiena |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune | Frequente minzione, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
| Non comune | | Disuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, mastodinia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune | Affaticamento | Affaticamento |
| Comune | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto |
| Non comune | Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazioni dell’olfatto, sete | Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, disturbi dentali, alterazione del senso del gusto |
| Esami diagnostici |
| Comune | Aumento delle ALT | Aumento delle ALT |
| Non comune | Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST | |
* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT
Risultati di laboratorio
È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compreso TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti collaterali durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Glioma maligno in recidiva o in progressione
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più comuni correlati al trattamento, sono stati i disturbi gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi effetti sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.
Nella Tabella 5 sono elencati gli effetti indesiderati riscontrati durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o in progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.
| Tabella 5. Effetti indesiderati in pazienti con glioma maligno in recidiva o in progressione |
| Infezioni e infestazioni |
| Raro | Infezioni opportunistiche, compresa polmonite da pneumocystis carinii (PCP) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune | Neutropenia o linfopenia (di grado 3-4), trombocitopenia (di grado 3-4) |
| Non comune | Pan citopenia, anemia (di grado 3-4), leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune | Anoressia |
| Comune | Riduzione ponderale |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune | Cefalea |
| Comune | Sonnolenza, vertigini, parestesia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune | Vomito, nausea, stipsi |
| Comune | Diarrea, dolore addominale, dispepsia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune | Eruzioni cutanee, prurito, alopecia |
| Molto raro | Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune | Affaticamento |
| Comune | Febbre, astenia, rigidità, malessere, dolore, alterazione del senso del gusto |
| Molto raro | Reazioni allergiche, inclusa anafilassi, angioedema |
Risultati di laboratorio
Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
Sesso
In un’analisi farmacocinetica di popolazione di esperienza clinica vi sono stati 101 soggetti di sesso femminile e 169 soggetti di sesso maschile per i quali era disponibile una conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti di sesso femminile e 174 soggetti di sesso maschile per i quali era disponibile una conta di piastrine al nadir. Durante il primo ciclo di terapia si sono verificati tassi più alti di neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 109/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (<20 x 109/l), il 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini. In un gruppo di 400 soggetti con glioma ricorrente si è verificata neutropenia di grado 4 nel 8% dei soggetti di sesso femminile rispetto al 4% dei soggetti di sesso maschile e trombocitopenia di Grado 4 nel 8% dei soggetti di sesso femminile rispetto al 3% dei soggetti di sesso maschile nel primo ciclo di terapia. Nell’ambito di uno studio su 288 soggetti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi si è verificata neutropenia di grado 4 nel 3% dei soggetti di sesso femminile rispetto al 0% dei soggetti di sesso maschile e trombocitopenia di Grado 4 nel 1% dei soggetti di sesso femminile rispetto al 0% dei soggetti di sesso maschile nel primo ciclo di terapia.
Esperienza post-marketing:
Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia. Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano TMZ. Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica.
Molto raramente sono stati segnalati casi di necrolisi epidermale tossica e sindrome di Stevens-Johnson.
Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite.
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Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m² (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e gli effetti indesiderati riportati sono stati pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03
TMZ è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità del MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi:
573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + radioterapia (RT) (n= 287) o RT da sola (n=286).
I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m²) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m²) nei Giorni 1 – 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP).
TMZ è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57%) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22%) nel braccio TMZ + RT.
L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95% CI per HR=1,33 – 1,91) con un log- rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26% vs 10%) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale rispetto alla radioterapia da sola.
I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso stato di performance (WHO PS= 2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci.
Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.
Glioma maligno in recidiva o in progressione:
I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (stato di performace secondo Karnofsky [KPS]≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e radioterapia, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ somministrato per via orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29% dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non comparativo e l’altro, condotto con TMZ e procarbazina su 225 pazienti (il 67% dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato e controllato. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva basata sulla MRI è stata pari all’8%.
Nello studio randomizzato e controllato, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21% verso 8%, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio TMZ (60%) che in quello della procarbazina (44%) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS di 80 o maggiore.
I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi medi di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p =da < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplastico ricorrente
In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ per via orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la sopravvivenza libera dalla progressione a 6 mesi è stata pari al 46%. La sopravvivenza mediana libera dalla progressione è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35% (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n= 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44% con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda l’istologia della popolazione eleggibile, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.
Pazienti pediatrici:
TMZ per via orale è stato studiato nei pazienti pediatrici (da 3 a 18 anni) affetti da glioma cerebrale recidivante o astrocitoma di alto grado ricorrente, in regime di somministrazione giornaliera per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile a quella riscontrata negli adulti.
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TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico nella forma attiva, 3-metil-(triazen-1-yl)imidazol-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato in 5-amino-imidazol-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed in metilidrazina, che è ritenuta essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2.4% e 23%, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, 1,8 h.
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale a pazienti adulti, TMZ viene assorbito rapidamente con concentrazioni massime raggiunte in non meno di 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcato con 14C, l’escrezione fecale di 14C oltre 7 giorni successivi alla dose è stata dello 0,8% a dimostrazione di un completo assorbimento.
Distribuzione:
TMZ è caratterizzato da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10% al 20%) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine. Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale (CSF). La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30% di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.
Eliminazione:
L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5% - 10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.
Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e emivita sono indipendenti dalla dose.
Popolazioni speciali:
L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica di pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.
I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m² per ciclo sia nei bambini che negli adulti.
Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per tre e sei cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli, il tratto gastrointestinale e, a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60%-100% dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.
TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale nel ratto e nel cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a sei cicli nel topo sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle e adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni preneoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro tre mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.
I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 5 mg:
Contenuto della capsula:
lattosio anidro, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171).
Inchiostro da stampa:
shellac, glicole propilenico, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E 172), indigotina lacca di alluminio (E132).
TEMOZOLOMIDE CRINOS 20 mg:
Contenuto della capsula:
lattosio anidro, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171).
Inchiostro da stampa:
shellac, glicole propilenico, titanio diossido (E171), giallo Tramonto FCF lacca di alluminio (E110).
TEMOZOLOMIDE CRINOS 100 mg:
Contenuto della capsula:
lattosio anidro, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171).
Inchiostro da stampa:
shellac, glicole propilenico, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E 172), titanio diossido (E171).
TEMOZOLOMIDE CRINOS 140 mg:
Contenuto della capsula:
lattosio anidro, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171).
Inchiostro da stampa:
shellac, glicole propilenico, indigotina (E132) lacca di alluminio.
TEMOZOLOMIDE CRINOS 180 mg:
Contenuto della capsula:
lattosio anidro, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171).
Inchiostro da stampa:
shellac, glicole propilenico, ossido di ferro rosso (E172).
TEMOZOLOMIDE CRINOS 250 mg:
Contenuto della capsula:
lattosio anidro, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, acido tartarico, acido stearico.
Involucro della capsula:
gelatina, titanio diossido (E171).
Inchiostro da stampa:
shellac, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico.
Non pertinente.
2 anni
Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce. Tenere il flacone ermeticamente chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flacone di vetro ambrato con capsula in polipropilene a prova di bambino dotata di un sigillo ad induzione di polietilene contenente 5 e 20 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le capsule non devono essere aperte. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se TEMOZOLOMIDE CRINOS venisse in contatto con pelle o mucose, lavare immediatamente l’area interessata con abbondante acqua e sapone.
Si consiglia ai pazienti di tenere le capsule fuori della portata e della vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare questo prodotto.
CRINOS S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
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TEMOZOLOMIDE CRINOS 100 mg capsule, 20 capsule AIC n. 039883069/M
TEMOZOLOMIDE CRINOS 140 mg capsule, 5 capsule AIC n. 039883071/M
TEMOZOLOMIDE CRINOS 140 mg capsule, 20 capsule AIC n. 039883083/M
TEMOZOLOMIDE CRINOS 180 mg capsule, 5 capsule AIC n. 039883095/M
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TEMOZOLOMIDE CRINOS 250 mg capsule, 5 capsule AIC n. 039883119/M
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15 Novembre 2010
Novembre 2010