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TEMOZOLOMIDE TEVA 180 MG CAPSULE RIGIDE.
Ogni capsula rigida contiene 180 mg di temozolomide.
Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 150 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida
Le capsule rigide hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro rosso e sul corpo della capsula è stampato "T 180 mg" in inchiostro rosso.
Temozolomide Teva capsule rigide è indicato nel trattamento di:
- pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.
- pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.
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Temozolomide Teva capsule rigide deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.
Può essere somministata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Temozolomide Teva capsule rigide è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).
Fase concomitante
La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m² per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:
- conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- conta trombocitica ≥ 100 x 109/l
- Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).
Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.
| Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ |
| Tossicità | Interruzione di TMZ | Cessazione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | ≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Conta trombocitica | ≥ 10 e < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 2 | CTC Grado 3 o 4 |
a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).
Fase in monoterapia
Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m² se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.
Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.
| Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia |
| Livello di Dose | Dose di TMZ (mg/m² /giorno) | Note |
| -1 | 100 | Riduzione per precedente tossicità |
| 0 | 150 | Dose durante il Ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità |
| Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia |
| Tossicità | Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea | Interruzione di TMZ |
| Conta assoluta dei neutrofili | < 1,0 x 109/l | Vedere nota b |
| Conta trombocitica | < 50 x 109/l | Vedere nota b |
| CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito) | CTC Grado 3 | CTC Grado 4b |
a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2
b: TMZdeve essere interrotto se:
• il livello di dose -1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile
• dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).
Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione
La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m² una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m² una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione speciale
Pazienti pediatrici
Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. Non vi è esperienza clinica nell’uso di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni. L’esperienza nei bambini più grandi è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti con insufficienza epatica o renale
La farmacocinetica della TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con insufficienza epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche della TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave insufficienza epatica o qualsiasi grado di insufficienza renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia la TMZ deve essere somministrata con cautela in questi pazienti.
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Le capsule rigide di Temozolomide Teva devono essere assunte a digiuno.
Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.
Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).
Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).
Polmonite da Pneumocystis carinii
Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto TMZ e RT in concomitanza seguendo la schedula di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.
Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico.
Neoplasie
Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).
Terapia antiemetica
Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.
Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.
Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.
Parametri di laboratorio
Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m², 150 mg/m²e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m².
Uso in pediatria
Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Pazienti anziani (> 70 anni di età)
I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.
Pazienti di sesso maschile
Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).
La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33% nella Cmax e del 9% nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temozolomide Teva deve essere somministrato senza cibo.
Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.
Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).
L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temozolomed Teva capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.
Allattamento
Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.
Fertilità maschile
La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.
Esperienza dagli studi clinici
Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.
Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.
| Tabella 4: Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi |
| Classificazione sistemica organica | TMZ + RT concomitante n=288* | TMZ in monoterapia n=224 |
| Infezioni ed infestazioni |
| Comune: | Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale | Infezione, candidiasi orale |
| Non comune: | | Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Non comune: | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
| Patologie endocrine |
| Non comune: | Sindrome Cushingoide | Sindrome Cushingoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, diminuzione di peso | Diminuzione di peso |
| Non comune: | Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso | Iperglicemia, aumento di peso |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Non comune: | Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni | Allucinazioni, amnesia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea | Convulsioni, cefalea |
| Comune: | Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore | Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore |
| Non comune: | Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica | Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Visione confusa | Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia |
| Non comune: | Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi | Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Disturbi dell’udito | Disturbi dell’udito, tinnitus |
| Non comune: | Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigini, otalgia |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Palpitazione | |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Emorragia, edema, edema agli arti inferiori | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori |
| Non comune: | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
| Non comune: | Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale | Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
| Comune: | Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci |
| Non comune: | | Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Rash, alopecia | Rash, alopecia |
| Comune: | Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito | Secchezza della cute, prurito |
| Non comune: | Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale | Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune: | Debolezza muscolare, artralgia | Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
| Non comune: | Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Miopatia, mal di schiena |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
| Non comune: | | Disuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune: | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Affaticamento | Affaticamento |
| Comune: | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto |
| Non comune: | Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete | Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali, alterazione del gusto |
| Esami diagnostici |
| Comune: | Aumento delle ALT | Aumento delle ALT |
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST | |
*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.
Risultati di laboratorio
È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Glioma maligno in recidiva o progressione
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%.
Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.
| Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione |
| Infezioni ed infestazioni |
| Raro: | Infezioni opportunistiche, compresa PCP |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) |
| Non comune: | Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Calo ponderale |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea |
| Comune: | Sonnolenza, vertigini, parestesia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Vomito, nausea, stipsi |
| Comune: | Diarrea, dolore addominale, dispepsia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune: | Rash, prurito, alopecia |
| Molto raro: | Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Affaticamento |
| Comune: | Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto |
| Molto raro: | Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema |
Risultati di laboratorio
Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
Sesso
In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.
Esperienza post-marketing
Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia. Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano TMZ. Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica. Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite.
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Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m² (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03.
La TMZ è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m²) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 âE.“ 200 mg/m²) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP).
La TMZ è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57%) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22%) nel braccio TMZ + RT.
L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95% CI per HR=1,33âE.“1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26% vs 10%) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola.
I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.
Glioma maligno in recidiva o progressione
I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29% dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67% dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8%.
Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21% verso 8%, rispettivamente - chi quadrato p=0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p=0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p=0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60%) che in quello della procarbazina (44%) (chi-quadrato p=0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.
I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p=< 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplastico ricorrente
In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46%. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35% (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44% con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.
Pazienti pediatrici
La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.
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La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil–(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino–imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4% e 23%, rispettivamente. In vivo, t½ di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C , l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8% a dimostrazione di un completo assorbimento.
Distribuzione
La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10% al 20%) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.
Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30% di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.
Eliminazione
L’emivita (t½) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5%-10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido TMZ, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.
Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.
Popolazioni speciali
L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.
I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m² per ciclo sia nei bambini che negli adulti.
Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60%-100% dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.
La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.
I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.
Contenuto della capsula
Lattosio anidro,
Carbossimetilamido sodico Tipo A,
Silice colloidale anidra,
Acido tartarico,
Acido stearico.
Involucro della capsula
Gelatina,
Titanio diossido (E 171).
Inchiostro di stampa
Gommalacca,
Glicole propilenico,
Ferro ossido rosso (E172).
Non pertinente.
2 anni.
Conservare nella confezione originale
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità
Flacone di vetro color ambra con tappo a vite bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temozolomide Teva con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.
I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Paesi Bassi
EU/1/09/606/009
EU/1/09/606/010
039649090
039649102
2010-01-28