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TENSOZIDE
Una compressa contiene:
principi attivi: fosinopril sale sodico 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compresse per uso orale.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata l’associazione terapeutica.
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Ipertensione arteriosa: una compressa di TENSOZIDE al giorno, preferibilmente al mattino. La maggior parte dei pazienti risponde a questa posologia, tuttavia, qualora si ritenga opportuno ottenere un ulteriore decremento della pressione arteriosa, la posologia giornaliera può essere raddoppiata. Tale schema posologico è valido anche per i pazienti anziani.
TENSOZIDE può essere somministrato a pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina superiore a 30 ml/minuto) (vedere 4.4.).
TENSOZIDE è controindicato in pazienti anurici o con ipersensibilità ai principi attivi, ad altri ACE-inibitori, ai tiazidici, ad altri farmaci derivati dalle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di edema angioneurotico associato a pregressa terapia con ACE-inibitori.
Edema angioneurotico ereditario/idiopatico (vedere 4.4).
Il farmaco è anche controindicato in caso di gravidanza ed allattamento.
Il medicinale contiene lattosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Ipotensione e bilancio elettrolitico
Come altri ACE-inibitori, TENSOZIDE può causare ipotensione soprattutto nei pazienti che ricevano concomitanti terapie antipertensive. Ipotensione può essere osservata con maggiore frequenza nei pazienti con deplezione di sodio e/o di volume (terapia diuretica, restrizione del sale nella dieta, dialisi, diarrea, vomito).
Tale condizione, laddove esistente, deve essere corretta prima di iniziare la terapia con TENSOZIDE.
In soggetti con scompenso cardiaco congestizio, sia in presenza che in assenza di disfunzione renale, gli ACE-Inibitori possono causare ipotensione eccessiva, talora associata ad iperazotemia od oliguria, sino ad un quadro di insufficienza renale acuta, potenzialmente letale. In questi soggetti la terapia va instaurata sotto attenta sorveglianza medica, preferibilmente in ambiente ospedaliero; i pazienti andranno seguiti soprattutto nel corso delle prime 2 settimane di trattamento ed in occasione degli incrementi della posologia.
I pazienti in trattamento con diuretici dovrebbero essere osservati per la ricerca di segni clinici di modificato bilancio elettrolitico (come secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, nausea, vomito), ma poiché fosinopril riduce la produzione di aldosterone, la sua associazione con idroclorotiazide può minimizzare o annullare l’eventuale incidenza di ipopotassiemia indotta dal diuretico. Il deficit di cloro è di norma lieve e transitorio e non richiede trattamento. L’escrezione di calcio è diminuita con i tiazidici. In alcuni pazienti in trattamento prolungato con tiazidici si sono osservate modificazioni patologiche delle paratiroidi con ipercalcemia e ipofosfatemia. Non sono state osservate le comuni complicazioni dell’ipoparatiroidismo come la litiasi renale, il riassorbimento osseo e l’ulcera peptica. Prima di effettuare un test di funzionalità paratiroidea occorre interrompere la terapia con tiazidici. I tiazidici inducono un aumento dell’escrezione urinaria di magnesio, che può manifestarsi con un’ipomagnesiemia.
I tiazidici possono potenziare l’effetto dei farmaci antipertensivi, e a loro volta possono essere potenziati nell’effetto nel paziente sottoposto a simpaticectomia.
Morbidità e mortalità fetale/neonatale
La somministrazione di ACE-inibitori durante la gravidanza è stata associata a danno o morte del feto. Pertanto, in caso di gravidanza, TENSOZIDE deve essere immediatamente interrotto.
Reazioni anafilattoidi
Angioedema della testa e del collo
Con l’impiego degli ACE-Inibitori, incluso fosinopril, sono stati riportati casi di angioedema che ha coinvolto le estremità, la faccia, le labbra, le mucose, la lingua, la glottide o la laringe.
L’angioedema con interessamento della lingua, della glottide e/o della laringe può dar luogo all’ostruzione delle vie aeree e talora essere fatale; richiede pertanto la pronta adozione di idonee misure d’emergenza compresa, tra l’altro, l’iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000 di adrenalina (0,3-0,5 ml).
Nel caso di angioedema localizzato ai rimanenti distretti, la terapia deve essere immediatamente sospesa ed il paziente deve essere trattato appropriatamente e tenuto sotto stretto controllo fino alla completa risoluzione del quadro clinico.
Angioedema intestinale: nei pazienti in trattamento con ACE-Inibitori è stato riportato raramente angioedema intestinale. Questi pazienti si presentavano con dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era storia di angioedema del viso e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite TAC addominale o ultrasuoni, o con la chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-Inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE-Inibitori che presentino dolore addominale.
Reazioni anafilattoidi durante dialisi/aferesi
In pazienti in terapia con ACE-Inibitori sono state osservate, reazioni anafilattoidi durante emodialisi con membrane per dialisi high-flux e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguita con colonne al destran-solfato. Questi pazienti dovranno essere trattati con particolare attenzione, soprattutto nel caso di reazioni analoghe pregresse. Si raccomanda l’uso di membrane alternative o di altri farmaci antipertensivi.
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione
In due pazienti in trattamento desensibilizzante al veleno di imenotteri (p. es.: insetti come api, vespe, ecc.), la contemporanea somministrazione di un altro ACE-Inibitore, l’enalapril, ha provocato reazioni anafilattoidi gravi e sostenute. Pertanto in questo caso è necessario usare un antipertensivo di diversa classe.
Alterata funzionalità renale
TENSOZIDE può essere somministrato ai pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina superiore a 30 ml/minuto).
In pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto), l’impiego di TENSOZIDE, data la presenza del diuretico tiazidico, non è raccomandato.
I pazienti in terapia con fosinopril per i quali sia richiesto anche l’impiego di un diuretico, dovrebbero preferibilmente essere trattati con furosemide.
In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia associata ad insufficienza renale, la somministrazione di un ACE-inibitore o di un diuretico tiazidico può causare eccessiva ipotensione, talvolta associata a oliguria o azotemia e, raramente, ad acuta insufficienza renale e morte. In tali pazienti la terapia con TENSOZIDE deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.
Nei pazienti ipertesi con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in monorene, può verificarsi, in corso di terapia con ACE-inibitori, un aumento della creatininemia e dell’azotemia. Tali alterazioni regrediscono con la sospensione della terapia. Aumenti lievi e transitori dell’azotemia e della creatininemia sono possibili occasionalmente anche in pazienti con funzionalità renovascolare apparentemente integra, in particolare se in trattamento contemporaneo con diuretici.
Tale evenienza si verifica più frequentemente in soggetti con pregressa alterazione della funzione renale. Può essere richiesta una riduzione del dosaggio.
Alterata funzionalità epatica
I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica, poiché alterazioni della volemia e degli elettroliti sierici possono portare tali pazienti al coma epatico. In rari casi, gli ACE-Inibitori sono stati associati ad una sindrome che esordiva con ittero colestatico e progrediva verso una necrosi epatica fulminante, talora con esito letale. Il meccanismo di tale quadro clinico non è conosciuto. Pazienti in trattamento con ACE-Inibitori che evidenzino un marcato incremento degli enzimi epatici o ittero devono interrompere il trattamento ed essere opportunamente seguiti dal medico. I pazienti con disfunzione epatica possono sviluppare livelli plasmatici elevati di fosinopril. In uno studio in pazienti con cirrosi alcolica o biliare la clearance totale del fosinopril è risultata diminuita con un’AUC approssimativamente raddoppiata.
Alterazioni metaboliche
Nel corso di terapia con diuretici tiazidici, in alcuni pazienti possono insorgere iperuricemia e gotta.
Nei pazienti diabetici gli effetti della terapia insulinica possono essere alterati dai diuretici tiazidici ed una condizione di diabete latente può divenire manifesta. Aumenti della colesterolemia e della trigliceridemia possono verificarsi nel corso della terapia con alte dosi di diuretici tiazidici.
Chirurgia-Anestesia
In pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, l’uso di TENSOZIDE può aumentare l’effetto ipotensivo degli anestetici e degli analgesici. In tali casi l’ipotensione può essere corretta mediante espansione della volemia.
Tosse
Durante trattamento con ACE-inibitori, incluso fosinopril, può comparire tosse secca, non produttiva, che scompare con l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale di tosse, la tosse da ACE-Inibitore deve essere considerata.
Neutropenia-Agranulocitosi
Il trattamento con altri ACE–Inibitori è stato, in rari casi, associato ad agranulocitosi e depressione midollare, in particolare in pazienti con associata insufficienza renale e/o collagenopatia (es. LES, sclerodermia) o trattamento con farmaci immunosoppressori. I dati disponibili non sono sufficienti a dimostrare che fosinopril non provochi agranulocitosi. È consigliabile eseguire controlli periodici dei globuli bianchi in pazienti con insufficienza renale e/o collagenopatie e questi pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi indicazione di infezione (come ad esempio mal di gola, febbre) che può essere segno di neutropenia.
Lupus Eritematoso Sistemico: è stato riportato che i diuretici tiazidici possono causare un aggravamento di un LES.
Stenosi dell’aorta
TENSOZIDE, come ogni farmaco che riduce le resistenze vascolari, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con stenosi dell’aorta, a causa delle potenziali pericolose conseguenze della riduzione della perfusione coronarica secondaria alla diminuzione della pressione arteriosa.
Uso pediatrico
Non sono state ancora stabilite l’efficacia e la sicurezza d’uso di TENSOZIDE nei bambini.
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Alcol, barbiturici, narcotici
Si può verificare un potenziamento dell’ipotensione ortostatica indotta dai diuretici tiazidici.
Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio
Fosinopril può diminuire le perdite di potassio causate dai diuretici tiazidici. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene etc.) o gli integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkalemia. Pertanto, tali agenti, qualora indicati, devono essere somministrati con cautela in associazione con TENSOZIDE, controllando frequentemente i livelli sierici di potassio.
Litio
In pazienti in contemporanea terapia con litio ed ACE-inibitori sono stati rilevati aumenti dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità.
Poiché la clearance renale del litio è ridotta dai diuretici tiazidici, si consiglia estrema cautela nel somministrare TENSOZIDE a pazienti in terapia con litio, controllandone frequentemente i livelli sierici.
Antiacidi
Idrossido di alluminio, idrossido di magnesio e simeticone possono influenzare l’assorbimento di fosinopril. Pertanto l’assunzione di TENSOZIDE dovrebbe avvenire almeno a due ore di distanza da tali farmaci.
Antidiabetici (orali e insulina)
I tiazidici possono elevare i livelli di glucosio nel sangue. Perciò può essere necessario un aggiustamento degli antidiabetici.
Antigottosi
Possono essere necessari aggiustamenti dei dosaggi degli antigottosi, dato che l’idroclorotiazide può alzare i livelli dell’uricemia. Può essere necessario un incremento del dosaggio di probenecid o di sulfinpirazone.
Sali di calcio
I tiazidici possono aumentare la calcemia per diminuita escrezione. In caso di prescrizione di calcio, occorre controllare i livelli di calcio ed eventualmente aggiustarne i dosaggi.
Colestiramina e colestipol cloridrato
Possono ritardare o diminuire l’assorbimento di idroclorotiazide. Pertanto TENSOZIDE dovrebbe essere assunto almeno un’ora prima o quattro-sei ore dopo tali farmaci.
Inibitori delle prostaglandine
In alcuni pazienti, questi farmaci possono ridurre gli effetti dei diuretici. È stato inoltre riportato che l’indometacina riduce l’efficacia antipertensiva degli ACE-Inibitori, soprattutto in soggetti con ipertensione a bassa renina.
Co-somministrazione con FANS
Quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve esser preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante.
Altri diuretici e antipertensivi
Il componente tiazidico di TENSOZIDE può potenziare l’azione di altri antipertensivi, specialmente i bloccanti adrenergici. L’idroclorotiazide può interagire con il diazossido. Occorre controllare la pressione, la glicemia e l’uricemia.
Farmaci usati in chirurgia
Gli effetti dei rilassanti muscolari non depolarizzanti, dei preanestetici e degli anestetici usati in chirurgia (es. tubocurarina cloridrato, gallamina trietioduro) possono potenziare l’idroclorotiazide e possono richiedersi aggiustamenti del dosaggio. Le alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico devono essere controllate e corrette prima dell’intervento se possibile. Occorre cautela nei pazienti che assumono TENSOZIDE e agenti pressori (es. adrenalina) e che subiscono un intervento chirurgico. Anestetici e preanestetici devono essere somministrati in dosi ridotte e la terapia con idroclorotiazide deve essere interrotta una settimana prima della chirurgia.
Interazioni con test di laboratorio
Fosinopril può falsare il risultato della misurazione dei livelli sierici di digossina con il Digi-Tab RIA Kit, facendo risultare valori di digossinemia inferiori al reale. L’idroclorotiazide può causare interferenza con il test diagnostico del bentiromide.
Occorre interrompere la terapia con TENSOZIDE alcuni giorni prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.
La somministrazione di ACE-inibitori durante la gravidanza è stata associata a danno fetale e neonatale e morte del feto. Pertanto, TENSOZIDE non deve essere somministrato in gravidanza e deve essere immediatamente interrotto qualora questa evenienza si verifichi.
Fosinopril ed idroclorotiazide sono stati rilevati nel latte materno e pertanto TENSOZIDE non deve essere somministrato a madri che allattano o l’allattamento deve essere sospeso, tenendo presente l’importanza di TENSOZIDE nella terapia della madre.
Sebbene il medicinale non influenzi la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari, molto raramente possono manifestarsi effetti indesiderati come vertigini e disturbi alla vista.
Gli effetti collaterali clinici e le anormalità dei parametri di laboratorio, osservati nel corso della terapia antipertensiva a lungo termine con fosinopril ed idroclorotiazide, non sono risultati significativamente diversi da quelli osservati dopo somministrazione dei singoli componenti.
Nel corso degli studi clinici condotti con TENSOZIDE e con gruppo di controllo placebo (durata del trattamento due mesi), l’incidenza di effetti collaterali nei pazienti anziani (età superiore o uguale a 65 anni) è stata simile a quella osservata nei soggetti più giovani mentre l’interruzione della terapia per effetti indesiderati o anomalie di laboratorio è stata del 3,5% tra i pazienti trattati con fosinopril/HCTZ e del 4,3% nei pazienti trattati con placebo. Generalmente, gli effetti collaterali osservati sono stati di grado lieve e transitori. In tali studi clinici controllati, gli effetti indesiderati (non necessariamente correlati al trattamento) osservati con maggiore frequenza ( sono stati i seguenti: cefalea, tosse, astenia, vertigini, infezioni delle alte vie respiratorie, dolore muscolo scheletrico.
Altri effetti indesiderati clinici, osservati con minore frequenza (0,5-2%), sono di seguito riportati:
| Generali | Dolore toracico, debolezza, febbre |
| Cardiovascolari | Ipotensione ortostatica, edema, flushing, disturbi del ritmo, sincope. |
| Dermatologici | Prurito, rash |
| Endocrino/metabolici | Disfunzione sessuale, alterazioni della libido |
| Gastrointestinali | Nausea e vomito, diarrea, dispepsia/bruciore, dolore addominale, gastrite/esofagite |
| Immunologici | Angioedema |
| Muscoloscheletrici | Mialgia/crampi muscolari |
| Neurologici/psichiatrici | Sonnolenza, depressione, torpore/parestesia |
| Respiratori | Sinusopatia, faringite, rinite |
| A carico del sensorio | Tinnito |
| Urogenitali | Pollachiuria, disuria. |
| Alterazioni dei parametri di laboratorio | Elettroliti, acido urico, glucosio, magnesio, colesterolo, trigliceridi, calcio. Neutropenia |
Altri effetti indesiderati osservati con fosinopril o idroclorotiazide assunti separatamente includono:
| Cardiovascolari | Angina/infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari, ipotensione, claudicatio |
| Dermatologici | Orticaria, fotosensibilità |
| Endocrino/metabolici | Gotta |
| Gastrointestinali | Pancreatite, ittero (colestatico), epatite |
| Ematologici | Anemia aplastica, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica, linfoadenopatia. |
| Immunologici | Angioite necrotizzante, sindrome di Stevens-Johnson, disturbi respiratori (inclusa polmonite e edema polmonare), porpora |
| Muscoloscheletrici | Artralgia |
| Neurologici/psichiatrici | Vertigine, sensazione di testa leggera, parestesia |
| Respiratori | Broncospasmo |
| A carico del sensorio | Disturbi del visus, disgeusia |
| Urogenitali | Insufficienza renale |
| Alterazioni dei parametri di laboratorio | Livelli aumentati di transaminasi, LDH, fosfatasi alcalina e bilirubina. |
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio a seguito di somministrazione di TENSOZIDE. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico e di supporto. Se l’ingestione è recente, si suggerisce l’esecuzione di una lavanda gastrica.
Disidratazione, squilibrio elettrolitico, ipotensione e coma da sovradosaggio di diuretico devono essere trattati con le terapie standard.
Fosinopril è scarsamente eliminato sia dall’emodialisi che dalla dialisi peritoneale. Il grado di rimozione dell’idroclorotiazide tramite emodialisi non è stato stabilito.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici
Codice ATC: C09BA 09
Fosinopril sale sodico è idrolizzato dalle esterasi epatiche nella forma attiva, fosinoprilato, inibitore competitivo dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).
Tale enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, potente sostanza vasocostrittrice. L’angiotensina II stimola, inoltre, la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenalica. L’inibizione dell’ACE interferisce anche con la degradazione della bradichinina, un potente peptide ad azione vasodilatatrice, che può contribuire all’effetto antipertensivo. Sebbene si ritenga che il meccanismo d’azione primario del fosinopril consista nell’azione di controllo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il farmaco esplica un effetto ipotensivo anche in pazienti ipertesi con bassi livelli plasmatici di renina.
L’azione finale può risultare in un modesto aumento del potassio sierico (media = 0,1 mEq/l) insieme a perdita di sodio e fluidi.
A differenza degli altri ACE-inibitori, eliminati principalmente per via renale, fosinopril possiede una duplice via di eliminazione epatica e renale; fosinopril infatti, nei soggetti normali viene eliminato in maniera bilanciata attraverso i due emuntori all'incirca nella stessa misura.
Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide, non è noto.
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico ed agisce aumentando, in quantità approssimativamente equivalenti, l’escrezione tubulare degli elettroliti sodio e cloro. La ridotta disponibilità di sodio, a seguito dell’effetto natriuretico causato dall’idroclorotiazide, determina un aumento dell’attività reninica plasmatica e produce pertanto un miglior substrato d’attività per il fosinopril aumentandone l’effetto antipertensivo. La natriuresi provoca inoltre una perdita secondaria di bicarbonato e potassio. Quest’ultima è attenuata dalla somministrazione contemporanea di fosinopril.
L’effetto antipertensivo del fosinopril e dell’idroclorotiazide è di tipo additivo. Dopo sospensione del trattamento con TENSOZIDE non si osserva alcun aumento repentino della pressione arteriosa. L’effetto antipertensivo della terapia con TENSOZIDE si raggiunge in 2-6 ore e si mantiene per 24 ore. L’ipotensione posturale sintomatica non è frequente, ma può manifestarsi in pazienti con deplezione idrica e/o salina.
Con l’idroclorotiazide, la diuresi inizia in 2 ore, con un picco di effetto dopo circa 4 ore; l’azione persiste per 6-12 ore.
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Dopo somministrazione orale di TENSOZIDE, fosinoprilato ed idroclorotiazide raggiungono concentrazioni plasmatiche massime rispettivamente in 3 e 1,0-2,5 ore, indipendentemente dalla dose somministrata. La conversione in fosinoprilato può essere rallentata nei pazienti con disfunzione epatica, condizione che tuttavia non influisce sull’entità della conversione stessa. Dopo dosi singole e multiple, i parametri farmacocinetici del fosinoprilato (es. Cmax, AUC) sono direttamente proporzionali alle dosi somministrate di fosinopril. Come evidenziato dal confronto dei valori di AUC delle concentrazioni seriche di fosinoprilato dopo somministrazione orale ed endovenosa e dai valori di recupero urinario dell’idroclorotiazide, la percentuale di assorbimento di fosinopril è pari a 30%-40% e quella di idroclorotiazide è pari a 50%-80%. Il fosinoprilato è altamente legato alle proteine plasmatiche (≥95%) ma in modo trascurabile alle componenti cellulari del sangue.
In studi condotti su volontari sani la velocità e il grado di assorbimento di fosinopril o di idroclorotiazide, somministrati singolarmente, sono risultati simili alla velocità e grado di assorbimento dei due componenti somministrati contemporaneamente, o della loro associazione in TENSOZIDE.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non modifica sostanzialmente l’assorbimento del fosinopril, ma può rallentarne la velocità. L’assorbimento dell’idroclorotiazide è aumentato dai farmaci che rallentano la motilità gastrointestinale.
Dopo somministrazione orale di fosinopril, circa metà della dose assorbita è eliminata nelle urine e la restante nelle feci. In soggetti ipertesi con funzione renale ed epatica normali sottoposti a dosi ripetute di fosinopril, l’emivita di accumulo del fosinoprilato è di circa 11,5 ore. Fosinopril è scarsamente dializzabile. La clearance del fosinoprilato tramite emodialisi e dialisi peritoneale e rispettivamente del 2% e del 7% della clearance dell’urea.
Idroclorotiazide non viene metabolizzata ed è rapidamente eliminata per via renale.
Il suo legame alle proteine plasmatiche è del 68% e l’emivita media va da 5 a 15 ore.
Studi nell’animale indicano che fosinopril e fosinoprilato non attraversano la barriera ematoencefalica, ma il fosinoprilato attraversa la placenta nelle femmine gravide. Nella donna, l’idroclorotiazide attraversa liberamente la placenta, con livelli simili a quelli circolanti nella madre.
Disfunzione renale: la clearance del fosinoprilato è ridotta a circa la metà in questi pazienti (clearance della creatinina < 80 ml/min/1,73 m²) rispetto a quelli con funzione renale normale mentre assorbimento, biodisponibilità e legame proteico risultano inalterati. La clearance del fosinoprilato non differisce in modo apprezzabile dal grado di disfunzione renale, dato che l’eliminazione renale diminuita è vicariata da un aumento di quella epato-biliare. In questi casi si osserva un’AUC meno che doppia del normale, anche in caso di malattia renale terminale con ClCr al di sotto di 10 ml/min. Con una ClCr <20 ml/min l’idroclorotiazide subisce un aumento dell’emivita di eliminazione fino a 21 ore.
Disfunzione epatica: non si osserva apprezzabile diminuzione di idrolisi del fosinopril, se non, eventualmente, nella sua velocità. La clearance del fosinoprilato è ridotta a circa la metà rispetto a soggetti con funzione epatica normale.
Anziani (65-74 anni): l’AUC dell’idroclorotiazide, in accordo con i dati precedentemente pubblicati, è risultata aumentata dopo dosi multiple.
In studi eseguiti su ratti, l’associazione di fosinopril e idroclorotiazide a dosaggi 25/25 mg/kg e 125/125 mg/kg è risultata tossica per la madre, ma non sono stati riscontrati effetti embriotossici, fetotossici o teratogeni a dosi fino a 125/125 mg/kg/die.
L’associazione di fosinopril e idroclorotiazide non è risultata mutagena, come stabilito dal test di Ames, dal test di mutazione per il linfoma di topo, dal test citogenetico per il carcinoma ovarico dell’hamster cinese e dal test in vivo del micronucleo di topo.
In studi di tossicità a sei mesi su ratti (fosinopril/idroclorotiazide 25/25 mg/kg, 100/100 mg/kg; fosinopril 100 mg/kg, idroclorotiazide 100 mg/kg); e su cani (fosinopril/idroclorotiazide 12/12 mg/kg, 50/50 mg/kg; fosinopril 50 mg/kg, idroclorotiazide 50 mg/kg) la maggior parte degli effetti osservati negli animali trattati con l’associazione, sono stati riscontrati anche dopo somministrazione dei singoli componenti.
In studi su ratti e topi fosinopril non è risultato carcinogenico a dosi fino a 400 mg/kg/die. In studi su topi femmine, idroclorotiazide non ha mostrato effetti carcinogenici a dosi fino a 600 mg/kg/die o in ratti di entrambi i sessi a dosi fino a 100 mg/kg/die. Epatocarcinogenicità, non imputabile con certezza all’idroclorotiazide, è stata evidenziata in topi maschi. Idroclorotiazide non ha mostrato potenziale carcinogenicità nell'uomo.
Lattosio idrato, lattosio anidro, sodio croscarmellose, povidone, sodio stearil fumarato, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo.
Non pertinente.
18 mesi
Non conservare a temperatura superiore a 25°C; conservare nella confezione originale per riparare il prodotto dall’umidità.
Astuccio da 14 compresse in blister.
Nessuna istruzione particolare.
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l., Via del Murillo, km 2,800 - 04010 Sermoneta (LT)
A.I.C. N. 029004013.
Giugno 2005.
Settembre 2009