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TESAVEL 100 mg
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 100 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rivestita con film beige, rotonda, con “277” su un lato.
Per pazienti con diabete mellito di tipo 2, TESAVEL è indicato:
- per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
- per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato della glicemia e quando la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza.
- per migliorare il controllo glicemico in associazione con una sulfonilurea e metformina quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi farmaci non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Per pazienti con diabete mellito di tipo 2 nei quali è appropriato l’uso di un agonista PPARγ (cioè un tiazolidinedione), TESAVEL è indicato:
- in associazione con l’agonista PPARg quando dieta ed esercizio fisico più l’agonista PPARg da solo non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
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Il dosaggio di TESAVEL è di 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio di metformina o dell’agonista PPARγ deve essere mantenuto e sitagliptin deve essere somministrato in concomitanza.
Quando TESAVEL è usato in associazione con una sulfonilurea, può essere preso in considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Se viene dimenticata una dose di TESAVEL, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
TESAVEL può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale
Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 50 ml/min), non è richiesto aggiustamento di dosaggio per TESAVEL.
L’esperienza negli studi clinici con TESAVEL in pazienti con insufficienza renale moderata o grave è limitata. L’uso di TESAVEL non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento di dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. TESAVEL non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in base all’età. Sono disponibili dati di sicurezza limitati in pazienti di età ≥75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
L’uso di TESAVEL in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Generalità
TESAVEL non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo I o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Ipoglicemia quando usato in associazione con altri farmaci anti-iperglicemici
Negli studi clinici di TESAVEL in monoterapia o come parte di terapia di associazione con farmaci non noti per causare ipoglicemia (ad es. metformina o pioglitazone), l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo. Quando sitagliptin è stato aggiunto ad una sulfonilurea, l’incidenza di ipoglicemia è stata superiore a quella con il placebo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea (vedere paragrafo 4.2). L’uso di sitagliptin in associazione con insulina non è stato studiato adeguatamente.
Insufficienza renale
Poiché l’esperienza è limitata, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave non devono essere trattati con TESAVEL (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità
Nelle segnalazioni post-marketing sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilità in pazienti trattati con TESAVEL. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento con TESAVEL con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose.
In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, interrompere il trattamento con TESAVEL, indagare sulle altre possibili cause dell’evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).
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Effetti di altri medicinali su sitagliptin
I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con prodotti medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29% e 68%, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti con altri inibitori della p-glicoproteina.
Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD. Per questa ragione è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in uno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3. Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore di p-glicoproteina in vivo.
Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di TESAVEL per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11%, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18%. Non sono raccomandati aggiustamenti di dosaggio di digossina. La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso di TESAVEL in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
A causa della mancanza di dati sull’uomo, TESAVEL non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte. TESAVEL non deve essere usato durante l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.
In 9 ampi studi clinici fino a 2 anni, più di 2.700 pazienti sono stati trattati con TESAVEL 100 mg/die da solo o in associazione con metformina, con una sulfonilurea (con o senza metformina) o con un agente PPARg. Il tasso di interruzioni dovuto ad esperienze avverse considerate correlate al farmaco in questi studi è stato dello 0,8% con 100 mg/die e 1,5% con gli altri trattamenti.
Nei pazienti trattati con sitagliptin non si è verificato un eccesso di reazioni avverse considerate correlate al farmaco (> 0,2% e differenza > 1 paziente) rispetto ai controlli.
Nei pazienti trattati con sitagliptin le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso (> 0,2% e differenza > 1 paziente) rispetto al placebo sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); e molto rare (< 1/10.000).
Tabella 1 - La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo
| Reazione avversa | Frequenza di reazione avversa per regime di trattamento |
| | Sitagliptin con Metformina¹ | Sitagliptin con una Sulfonilurea² | Sitagliptin con Metformina e una Sulfonilurea³ | Sitagliptin con un AGENTE PPARγ (pioglitazone)4 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Ipoglicemia* | | Molto comune | Molto comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso |
| Sonnolenza | Non comune | | | |
| Patologie gastrointestinali |
| Diarrea | Non comune | | | |
| Nausea | Comune | | | |
| Flatulenza | | | | Comune |
| Stipsi | | | Comune | |
| Dolore addominale alto | Non comune | | | |
| Patologie sistemiche |
| Edema periferico | | | | Comune |
| Esami diagnostici |
| Ipoglicemia | Non comune | | | |
* Negli studi clinici di TESAVEL in monoterapia e di sitagliptin come parte della terapia di associazione con metformina o pioglitazone, l’incidenza di ipoglicemia riportata con sitagliptin è stata simile all’incidenza nei pazienti che assumevano placebo.
¹ In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l’incidenza delle reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.
In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l’incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del 30,3%, rispettivamente.
Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con sitagliptin 100 mg (> 0,2% e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1 anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune) e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune).
² In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e glimepiride a 24 settimane, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride è stata dell’11,3% e del 6,6%, rispettivamente.
³ In questo studio di associazione di sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera con glimepiride e metformina a 24 settimane, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin in associazione con glimepiride/metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo in associazione con glimepiride/metformina è stata del 18,1% e del 7,1%, rispettivamente.
4 In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e pioglitazone a 24 settimane, l’incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo/pioglitazone è stata del 9,1% e del 9,0%, rispettivamente.
Inoltre, in studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera da solo rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2% e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione e capogiro.
Oltre alle esperienze avverse correlate al farmaco descritte sopra, sono state segnalate esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate in almeno il 5% dei casi e più comunemente in pazienti trattati con TESAVEL e hanno incluso infezione del tratto respiratorio superiore e nasofaringite. Sono state segnalate ulteriori esperienze avverse indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si sono verificate più di frequente in pazienti trattati con TESAVEL (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificate con un’incidenza di > 0,5% più alta con TESAVEL che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremità.
In uno studio a 24 settimane di terapia di associazione dall’inizio con sitagliptin e metformina somministrati due volte al giorno (sitagliptin/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), l’incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con l’associazione di sitagliptin e metformina confrontata con quella dei pazienti trattati con placebo è stata 14,0% e 9,7%, rispettivamente. L’incidenza globale di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con l’associazione di sitagliptin e metformina è stata paragonabile alla metformina da sola (14,0% per ciascuna) e maggiore di sitagliptin da solo (6,7%), con le differenze rispetto al sitagliptin da solo principalmente dovute a reazioni avverse gastrointestinali.
In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento delle conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6.600 cellule/microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili. Questa osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti. Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente significativa.
Con il trattamento con TESAVEL non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l’intervallo QTc).
Esperienza Post-marketing
Nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4).
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Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con dosaggi superiori a 800 mg nell’uomo.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un’emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC: A10BH01
TESAVEL appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco può essere mediato dall’aumento dei livelli di incretine attive. Le incretine, ormoni che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, ed il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che coinvolgono l’AMP ciclico. Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con livelli più alti di insulina, l’assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa. Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1. Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni. Inoltre, il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia , tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium. Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all’ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e non inibisce l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia, quando usato in associazione con metformina (terapia iniziale o aggiuntiva), in associazione con una sulfonilurea (con o senza metformina), e in associazione con un tiazolidinedione, come misurato dalle riduzioni clinicamente rilevanti della HbA1c dal basale alla valutazione dell’endpoint dello studio (vedere Tabella 2).
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di TESAVEL in monoterapia. Il trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno di 18 settimane e uno di 24 settimane. È stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. L’incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con TESAVEL è stata simile al placebo. Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti sitagliptin sono stati studiati e sono risultati generalmente simili a quelli del placebo. Le riduzioni in HbA1C e FPG con sitagliptin rispetto a placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Il numero di pazienti con insufficienza renale da moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l’uso in sicurezza di sitagliptin in questo tipo di pazienti.
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questi studi c’è stata un’incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.
Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina. L’aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall’inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. Il calo ponderale con l’associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i bracci di trattamento.
Tabella 2 - Risultati dell’HbA1c negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia di Associazione *
| Studio | HbA1c (%) media al basale | Cambiamento medio della HbA1c (%) dal basale alla Settimana 24 † | Cambiamento medio corretto per placebo della HbA1c (%) alla Settimana 24 † (95% IC) |
| Studi in Monoterapia |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera§ (N= 193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0.8, -0.4) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera (N= 229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ (-1,0, -0,6) |
| Studi con Terapia di Associazione |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con metformina in corso (N=453) | 8,0 | -0,7 | -0,7‡ (-0,8, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con pioglitazone in corso (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepiride in corso (N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepiride + metformina in corso (N=115) | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ (-1,1, -0,7) |
| Terapia iniziale (2 volte al giorno): Sitagliptin 50 mg + Metformina 1000 mg (N= 178) | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ (-2,3, -1,8) |
* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).
† Le più piccole medie di quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base.
‡ p<0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione.
§ HbA1c (%) a 18 settimane.
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell’aggiunta di TESAVEL 100 mg in monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (‑1,5 vs +1,1 kg).
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).
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Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8.52 mcM•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Poiché la somministrazione concomitante con TESAVEL di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, TESAVEL può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose-proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38%).
Metabolismo
Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione. Il t½ terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 ml/min.
L’eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 mcM) o p-glicoproteina (fino a 250 mcM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Caratteristiche dei pazienti
La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Insufficienza renale
È stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani. In pazienti con insufficienza renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell’AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento dell’AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo. Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose). L’uso di TESAVEL non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l’esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
Non è necessario aggiustamento del dosaggio per TESAVEL in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9). Non c’è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l’insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
Anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con TESAVEL nei pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti
Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI). Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura “a gobba”. A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo. Poichè è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.
A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
In studi sullo sviluppo pre- e post- natale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).
Nucleo della compressa
- cellulosa microcristallina (E460)
- calcio idrogeno fosfato anidro (E341)
- croscarmellosa sodica (E468)
- magnesio stearato (E470b)
- sodio stearil fumarato
Rivestimento della compressa
- polivinil alcol
- macrogol 3350
- talco (E553b)
- titanio diossido (E171)
- ferro ossido rosso (E172)
- ferro ossido giallo (E172)
Non pertinente.
3 anni.
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Data di prima autorizzazione: 10 Gennaio 2008
Aprile 2008