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TICLOPIDINA RATIOPHARM 250 MG COMPRESSE
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: Ticlopidina cloridrato mg 250
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse
La ticlopidina é indicata nella prevenzione secondaria di eventi ischemici occlusivi cerebro e cardiovascolari in pazienti a rischio trombotico (arteriopatia obliterante periferica, pregresso infarto del miocardio, pregressi attacchi ischemici transitori ricorrenti, ictus cerebrale ischemico, angina instabile).
In pazienti con pregresso infarto miocardico e con pregressi attacchi ischemici transitori l'uso della ticlopidina dovrebbe essere riservato a quei pazienti che non tollerano l'acido acetilsalicilico (ASA) o nei quali l'ASA è risultato inefficace.
La ticlopidina è inoltre indicata: nella prevenzione della riocclusione dei by-pass aorto-coronarici, nella circolazione extra-corporea, nella emodialisi e nella trombosi della vena centrale della retina.
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La posologia consigliata per la terapia a lungo termine è di 1-2 compresse al giorno, da assumersi durante i pasti.
Ipersensibilità al principio o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il farmaco è controindicato nei soggetti che presentino o abbiano presentato leucopenia, piastrinopenia, od agranulocitosi.
Diatesi emorragiche (pregresse o in atto) ed ematopatie che comportano un allungamento del tempo di sanguinamento.
Lesioni organiche suscettibili di sanguinamento (ulcere dell'apparato gastrointestinale, varici esofagee, ecc.).
Accidenti vascolari cerebrali emorragici in fase acuta.
Epatopatie gravi.
In qualche caso è stata segnalata durante il trattamento con ticlopidina, la comparsa di leucopenia o agranulocitosi, talvolta anche ad esito irreversibile; pertanto il farmaco deve essere impiegato solo nei casi in cui esso è insostituibile.
Va categoricamente escluso l'impiego della ticlopidina nella prevenzione primaria nei soggetti clinicamente sani.
Deve essere evitata l'associazione con altri farmaci potenzialmente mielotossici.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Si possono osservare eventi avversi, qualche volta gravi, di natura ematologica ed emorragica. Talvolta sono state osservate conseguenze fatali (vedere paragrafo 4.8).
Tali eventi gravi possono essere associati con:
controllo inadeguato, diagnosi tardiva e misure terapeutiche non appropriate per gli eventi avversi;
somministrazione concomitante di anticoagulanti o di sostanze antiaggreganti piastriniche come l’aspirina e farmaci antiinfiammatori non steroidei. Comunque nel caso di impianto di STENT la ticlopidina deve venire associata all’aspirina (100-325 mg al giorno) per circa un mese dopo l’impianto.
È indispensabile attenersi scrupolosamente alle indicazioni, precauzioni e controindicazioni della ticlopidina.
Controllo ematologico:
È necessario prima di iniziare la terapia ed ogni 15 giorni durante i primi tre mesi di trattamento, effettuare un controllo quindicinale della crasi ematica, con particolare riguardo alla conta dei globuli bianchi e delle piastrine.
In caso di insorgenza di neutropenia (neutrofili <1.500/mm³) o trombocitopenia (piastrine <100.000/mm³) è necessario interrompere il trattamento e monitorare i parametri emocromocitometrici, compresi conta differenziale leucocitaria e conta piastrinica, fino al ritorno nella norma.
Controllo clinico:
Controllare accuratamente tutti i pazienti per verificare l’insorgenza di eventuali segni clinici e sintomi collegati alle reazioni avverse al farmaco specialmente durante i primi 3 mesi di terapia.
Occorre che il paziente sia istruito su segni e sintomi possibilmente correlati alla neutropenia (febbre, mal di gola, ulcerazioni del cavo orale), alla trombocitopenia e/o a disturbi dell’emostasi (emorragia prolungata o inattesa, ecchimosi, porpora, feci scure) e all’epatite (incluso ittero, urine scure, feci di colore chiaro).
Occorre consigliare al paziente di sospendere il medicamento e di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di uno dei precedenti segni o sintomi.
La decisione di riprendere il trattamento va presa solo tenendo conto dei reperti clinici e di laboratorio.
La diagnosi clinica di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) è caratterizzata dalla presenza di trombocitopenia, anemia emolitica, sintomi neurologici, disturbi renali e febbre.
L’insorgenza può essere improvvisa. La maggior parte dei casi è stata riportata nelle prime 8 settimane dall’inizio della terapia.
In caso di sospetto di porpora trombotica trombocitopenica, poiché c’è un elevato rischio di esito fatale, consultare lo specialista.
Per migliorare la prognosi si suggerisce il trattamento con plasmaferesi.
* Emostasi:
Impiegare con cautela la ticlopidina nel paziente che ha un aumentato rischio emorragico.
Non somministrare il farmaco in associazione con eparine, anticoagulanti orali e farmaci antiaggreganti piastrinici (vedere paragrafo 4.5); comunque nei casi eccezionali di trattamenti concomitanti, è necessario effettuare uno stretto controllo clinico e di laboratorio (vedere paragrafo 4.5).
-Prima di un intervento chirurgico di elezione sospendere il trattamento per una settimana (tranne nei casi in cui non sia espressamente richiesta una attività antitrombotica) in considerazione del rischio emorragico indotto dal farmaco: dopo la sospensione della terapia è consigliabile valutare l'eventuale persistenza dell'effetto sull'emostasi (tempo di sanguinamento) prima di procedere all'intervento. In caso di intervento chirurgico d’emergenza si possono impiegare 3 metodiche come tali o in associazione per limitare il rischio emorragico e il prolungamento del tempo di emorragia: somministrazione di 0.5 - 1 mg/kg di metilprednisolone e.v. eventualmente ripetuta; desmopressina alla posologia di 0.2 - 0.4 mcg/kg; trasfusioni piastriniche. In caso di estrazione dentaria, informare il medico del trattamento in corso.
Poiché la ticlopidina viene ampiamente metabolizzata nel fegato:
il farmaco va impiegato con cautela nei pazienti con disturbi della funzione epatica, e in caso di insorgenza di epatite o ittero si deve interrompere il trattamento e condurre i test di funzionalità epatica.
In caso di grave diarrea il trattamento deve essere sospeso.
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Associazioni con farmaci che aumentano il rischio emorragico:
FANS:
Aumento del rischio emorragico (aumento dell’attività antiaggregante piastrinica associato all’effetto dei FANS sulla mucosa gastroduodenale). Se tali farmaci sono necessari, procedere ad un attento monitoraggio clinico.
Farmaci antiaggreganti piastrinici:
Aumento del rischio emorragico (aumento dell’attività antiaggregante piastrinica). Se tali farmaci sono necessari, procedere ad un attento monitoraggio clinico.
Derivati salicilici (per estrapolazione dall’acido acetilsalicilico):
Aumento del rischio emorragico (aumento dell’attività antiaggregante piastrinica associato all’effetto dei salicilati sulla mucosa gastroduodenale). Se tali farmaci sono necessari, procedere ad un attento monitoraggio clinico.
In caso di impianto di STENT vedere anche la paragrafo 4.4.
Anticoagulanti orali:
Aumento del rischio emorragico (associazione dell’attività anticoagulante e dell’attività antiaggregante piastrinica). Se tali farmaci sono necessari, procedere ad un attento monitoraggio clinico e biologico (INR).
Eparine:
Aumento del rischio emorragico (associazione dell’attività anticoagulante e dell’attività antiaggregante piastrinica). Se tali farmaci sono necessari, procedere ad un attento monitoraggio clinico e biologico (APTT).
Associazioni con farmaci potenzialmente mielotossici:
Deve essere evitata l'associazione con altri farmaci potenzialmente mielotossici.
Associazioni che richiedono speciali precauzioni:
Teofillina:
Aumento dei livelli di teofillina nel plasma con rischio di sovradosaggio (diminuzione della clearance totale plasmatica della teofillina). Effettuare un monitoraggio clinico e se necessario dosare i livelli plasmatici di teofillina. Aggiustare il dosaggio della teofillina durante e dopo il trattamento con ticlopidina.
Digossina:
La contemporanea somministrazione di ticlopidina e digossina induce una leggera riduzione (circa il 15%) dei livelli plasmatici di digossina: tale riduzione non dovrebbe influire sull’efficacia terapeutica della digossina.
Fenobarbital:
Nei volontari sani, gli effetti inibitori della ticlopidina sull’aggregazione piastrinica non vengono influenzati dalla somministrazione cronica di fenobarbital.
Fenitoina:
Dagli studi in vitro è emerso che la ticlopidina non modifica il legame proteico plasmatico della fenitoina. Comunque, non esistono studi in vivo sulla interazione della ticlopidina e dei suoi metaboliti sul legame proteico. Esistono invece rare segnalazioni di aumento dei livelli della fenitoina e della sua tossicità, quando la ticlopidina è prescritta in associazione. Particolare attenzione deve essere rivolta alla contemporanea somministrazione di questo farmaco con ticlopidina e può essere utile rimonitorare le concentrazioni ematiche di fenitoina.
Altre terapie concomitanti:
In vari studi clinici la ticlopidina è stata somministrata in associazione con betabloccanti, calcio antagonisti e diuretici: non sono state riportate interazioni avverse clinicamente significative.
Gli studi in vitro dimostrano che la ticlopidina si lega in modo reversibile alle proteine plasmatiche (98%) ma che non interagisce con il legame proteico del propanololo, farmaco base, anche esso altamente legato alle proteine.
In casi molto rari è stata riportata la riduzione dei livelli ematici di ciclosporina, per cui in caso di contemporanea somministrazione occorre controllare la concentrazione ematica di ciclosporina.
la somministrazione di ticlopidina in seguito all’uso di antiacidi porta ad una diminuzione del 20-30% della concentrazione plasmatica della ticlopidina.
Dopo somministrazione cronica di cimetidina, si verifica un aumento significativo dei livelli plasmatici di ticlopidina.
L’emivita plasmatica del fenazone, che è metabolizzato dal sistema epatico microsomiale del citocromo P450, è prolungata del 25% in presenza di dosi terapeutiche di ticlopidina.
Ci si può attendere un effetto analogo per altre sostanze con vie metaboliche simili. (ad es. alcuni sedativi ed ipnotici).
Un prolungamento dell’emivita plasmatica può verificarsi in pazienti con danno epatico. In questi casi è consigliabile un aggiustamento del dosaggio di farmaci a basso indice terapeutico all’inizio e durante la terapia concomitante con Ticlopidina ratiopharm al fine di assicurare il mantenimento di concentrazioni terapeutiche ottimali nel sangue.
È sconsigliato l'uso del prodotto in gravidanza e durante l'allattamento.
Ticlopidina ratiopharm non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Manifestazioni ematologiche
- Turbe della crasi ematica: leucopenia, piastrinopenia, agranulocitosi, aplasia midollare (particolarmente gravi nei soggetti anziani).
- Casi di grave neutropenia o agranulocitosi (<300 neutrofili/mm³) si sono osservati per lo più nei primi tre mesi di trattamento con ticlopidina, e non si accompagnavano tipicamente a segni di infezione o altri sintomi clinici (necessità di controllo della crasi ematica). In questi casi il midollo osseo mostrava tipicamente una diminuzione dei precursori mieloidi.
- Sono stati riportati, raramente, casi di aplasia midollare o pancitopenia.
- In seguito al trattamento con ticlopidina sono stati altresì riferiti rari casi di isolata trombocitopenia (<80.000/mm³).
-Porpora trombotica, trombocitopenica (vedere paragrafo 4.4).
Manifestazioni emorragiche
In seguito al trattamento si possono osservare frequenti complicanze emorragiche, soprattutto lividi o ecchimosi ed epistassi. Sono state segnalate emorragie peri e postoperatorie (vedere paragrafo 4.4).
Manifestazioni gastrointestinali:
- Disturbi gastrointestinali (nausea, gastralgie, diarrea).
La diarrea è stato il sintomo più frequente seguito dalla nausea.
La diarrea è generalmente lieve e transitoria e si osserva principalmente nei primi tre mesi di trattamento.
Questi disturbi di solito si risolvono entro 1-2 settimane senza interrompere il trattamento. Sono stati riferiti molto raramente casi di grave diarrea con colite (compresa la colite linfocitica). Se l’effetto è grave e persistente la terapia va interrotta.
Manifestazioni cutanee:
Sono stati riportati frequenti rash cutanei, per lo più maculopapulosi o orticarioidi, spesso accompagnati da prurito. In generale i rash cutanei si osservano nei primi tre mesi di trattamento, con un tempo medio di insorgenza di 11 giorni. Se il trattamento viene interrotto i sintomi scompaiono entro pochi giorni. Questi rash cutanei possono essere generalizzati.
Sono molto rare le segnalazioni di eritema multiforme, di Sindrome di Stevens-Johnsons e di Sindrome di Lyell.
Manifestazioni epatiche:
Sono stati riportati raramente casi di epatite (citolitica e colestatica) durante i primi mesi di trattamento, alla sospensione del quale il decorso è stato generalmente favorevole. Tuttavia sono stati riportati rarissimi casi ad esito fatale.
Disturbi generali:
Sono stati riportati molto raramente casi di reazioni immunologiche con diversa manifestazione, per esempio reazioni allergiche, anafilassi, edema di Quincke, artralgia, vasculite, sindrome lupoide, nefropatia da ipersensibilità, pneumopatia allergica.
- Eruzioni cutanee su base allergica, reversibili con l'interruzione del trattamento.
Sono stati riportati rarissimi casi di febbre isolata.
In rari casi sono stati riportati tremori, cefalea, astenia, anoressia, tinnito, parestesia e disordini tattili.
- Vertigini.
Anomalie dei reperti di laboratorio:
Ematologici:
Il trattamento con ticlopidina è stato associato con neutropenia e raramente con pancitopenia nonchè trombocitopenia isolata o associata eccezionalmente ad anemia emolitica.
Epatici:
-Aumento delle transaminasi e, raramente, ittero col estatico (è pertanto consigliabile eseguire durante il trattamento periodici controlli della funzionalità epatica).
Un frequente aumento (isolato o meno) della fosfatasi alcalina e delle transaminasi (aumento di più di due volte oltre i limiti superiori di normalità) è stato osservato in entrambi i gruppi (ticlopidina e placebo). Il trattamento con ticlopidina si è accompagnato anche ad un minor aumento della bilirubina.
Colesterolo:
La terapia cronica con ticlopidina è stata associata con un aumento della colesterolemia e trigliceridemia. I livelli sierici di HDL-C, LDL-C, VLDL-C e trigliceridi possono aumentare dall’8 al 10% dopo 1-4 mesi di trattamento. Continuando la terapia non si osserva nessun altro aumento. I rapporti delle subfrazioni lipoproteiche (specialmente il rapporto HDL/LDL) rimangono immodificati. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che l’effetto non dipende dall’età, sesso, consumo di alcol o diabete, e non ha nessuna influenza sul rischio cardiovascolare.
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A tutt'oggi non sono stati segnalati casi di sovradosaggio del farmaco. In caso di assunzione accidentale di dosi elevate del prodotto è consigliabile la messa in atto delle misure terapeutiche urgenti indicate per le intossicazioni accidentali (gastrolusi ecc:).
La ticlopidina non è dializzabile.
Al fine di compensare una prolungata emorragia, deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi con proprietà vaso costrittive (metilprednisolone), desmopressina o concentrati piastrinici (da soli o in associazione).
La ticlopidina appartiene alla classe delle tienopiridine ed è dotata di peculiare attività antitrombotica, in quanto diminuisce l'adesività piastrinica, inibisce l'aggregazione piastrinica (indotta da ADP, collagene, trombina ed endoperossidi), stimola la disaggregazione piastrinica, diminuisce l'iperaggregabilità eritrocitaria (indotta da protamina solfato), migliora la capacità degli eritrociti di modificare la propria forma (filtrabilità).
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Dopo somministrazione di una dose unica di ticlopidina per via orale (250 o 500 mg) la massima concentrazione plasmatica del principio attivo è raggiunta alla 2a ora ed il farmaco viene quasi completamente eliminato dal torrente circolatorio otto ore dopo la somministrazione. Alle dosi terapeutiche l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dalla ticlopidina diviene significativa dopo 24-48 ore dall'inizio del trattamento; l'effetto massimo viene raggiunto in 5a - 6a giornata e scompare 5-6 giorni dopo la sospensione della terapia.
La somministrazione nell'animale da esperimento (ratto) di ticlopidina marcata con C14 per via orale a dosi di 25 mg/kg ha evidenziato che il prodotto viene eliminato per circa il 70% attraverso la via biliare e per il 30% attraverso l'emuntorio renale.
La valutazione della tossicità della ticlopidina è stata eseguita sul ratto e sul topo. Le vie di somministrazione impiegate sono state quella orale e quella endovenosa per il ratto e quella orale e intraperitoneale per il topo.
La DL50 nel ratto è stata rispettivamente 1400 + 220 mg/kg per via orale e 60,6 + 8,6 mg/kg per via venosa. La DL50 nel topo è risultata rispettivamente 630 + 87 mg/kg per via orale e 123 + 37 per via intraperitoneale.
Cellulosa microcristallina, amido, metilcellulosa, silice precipitata, magnesio stearato, titanio diossido, gomma arabica.
Non sono note incompatibilità.
Il prodotto rimane valido per un periodo di 3 anni, in confezionamento integro correttamente conservato.
Essendo il principio attivo fotosensibile si rende necessaria la blisteratura con materiale di tipo opaco. È buona norma, comunque non esporre il prodotto a luce intensa e diretta. Deve essere conservato a temperatura ambiente in normali condizioni di magazzinaggio.
Scatola di cartone litografato contenente tre blisters in PVC opaco accoppiato con alluminio PVC di 10 compresse ciascuno.
Nessuna istruzione particolare.
ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, Ulm (Germania)
Rappresentante per l’Italia: ratiopharm Italia S.r.l., Viale Monza n° 270 - Milano
A.I.C. n° 033088016
18/2/2000
Determinazione AIC/N/V n° 579 del 27/02/2009