Pubblicità
TOBI
Una fiala da 5 ml contiene tobramicina 300 mg corrispondente ad una singola dose.
Per gli eccipienti si veda il par. 6.1.
Soluzione da nebulizzare.
Soluzione limpida, di colore giallino.
Terapia di lungo periodo dell’infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa nei pazienti di età non inferiore ai 6 anni affetti da fibrosi cistica (FC).
Deve essere tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Pubblicità
TOBI è destinato all’uso tramite inalazione e non all’uso parenterale.
Posologia:
La dose raccomandata per adulti e bambini è pari ad una fiala due volte al giorno (b.i.d.) per un periodo di 28 giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle 12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia, i pazienti devono interrompere la terapia con TOBI per i 28 giorni successivi. Si deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia, seguito da 28 giorni di interruzione del trattamento.
Il dosaggio non è stabilito in base al peso. È previsto che tutti i pazienti ricevano una fiala di TOBI (300 mg di tobramicina) due volte al giorno.
Studi clinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi usando il seguente regime di dosaggio di TOBI, hanno dimostrato che il miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto al di sopra del valore iniziale anche nel corso dei periodi di interruzione di 28 giorni.
Regime di dosaggio di TOBI negli studi clinici controllati
| Ciclo 1 | Ciclo 2 | Ciclo 3 |
| 28 giorni | 28 giorni | 28 giorni | 28 giorni | 28 giorni | 28 giorni |
| TOBI 300 mg due volte al giorno più trattamento standard | trattamento standard | TOBI 300 mg due volte al giorno più trattamento standard | trattamento standard | TOBI 300 mg due volte al giorno più trattamento standard | trattamento standard |
La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in studi clinici sia controllati sia in aperto fino a 96 settimane (12 cicli di terapia), ma non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 6 anni, con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 25% o > 75% del previsto, oppure in pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia.
La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con TOBI deve essere continuato su base ciclica fino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga benefici dall’inclusione di TOBI nel regime di trattamento. Nel caso in cui si presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deve considerare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultati microbiologici, indicanti resistenza al farmaco in vitro somministrato per via endovenosa, non precludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente.
Modo di somministrazione:
Il contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un’inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile PARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si considerano adeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o una contropressione di 110-217 kPa.
Per l’utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore.
TOBI viene inalato mentre il paziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare il proprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessità clinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che vengano assunte nel seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri farmaci inalati ed infine TOBI.
Massima dose giornaliera tollerata:
La dose massima giornaliera tollerata di TOBI non è stata stabilita.
La somministrazione di TOBI è controindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata nei confronti di qualsiasi aminoglicoside.
Avvertenze generali:
Per informazioni relative alla somministrazione nel corso della gravidanza e dell’allattamento vedere il paragrafo 4.6.
TOBI deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta, uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.
La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata solo mediante prelievo di sangue da vena e non campionando il sangue mediante la puntura del dito, che è un metodo di dosaggio non validato. E’ stato osservato che la contaminazione della pelle delle dita dalla preparazione e nebulizzazione di TOBI può portare a livelli sierici del farmaco falsamente incrementati. Questa contaminazione non può essere completamente evitata lavando le mani prima del test.
Broncospasmo:
Il broncospasmo può insorgere con l’inalazione di medicinali ed è riportato in seguito all’assunzione di tobramicina nebulizzata. La prima dose di TOBI deve essere somministrata sotto controllo medico, usando un broncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte del trattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato) deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente che non riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto in un’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza di broncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore può indicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergica TOBI deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nel modo clinicamente appropriato.
Disturbi neuromuscolari:
TOBI deve essere usato con grande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari quali Parkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimile sulla funzione neuromuscolare.
Nefrotossicità:
Nonostante la nefrotossicità sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza di nefrotossicità negli studi clinici con TOBI. Il prodotto va usato con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono essere controllate le concentrazioni seriche di tobramicina. I pazienti con grave disfunzione renale, creatinina serica > 2mg/dl (176.8 mcmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attuale prassi clinica suggerisce che la funzionalità renale di base deve essere valutata. I livelli di urea e creatinina vanno rivalutati ogni 6 cicli completi di terapia con TOBI (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato). In caso di evidenza di nefrotossicità, tutta la terapia con tobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazioni seriche minime di farmaco scendono al di sotto di 2 mcg/ml. La terapia con TOBI può essere poi ripresa a discrezione del medico. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con aminoglicoside per via parenterale devono essere controllati nel modo clinicamente opportuno tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.
Ototossicità:
In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenterale è stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicità uditiva, che come tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri.
Nel corso della terapia con TOBI, nell’ambito di studi clinici controllati, non si è verificata tossicità uditiva, misurata in base alla comparsa di ipoacusia o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nelle esperienze durante la commercializzazione, alcuni pazienti, con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi somministrati per via endovenosa, hanno manifestato ipoacusia.
Il medico deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzione uditiva nel corso della terapia con TOBI. Nei pazienti con un rischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia con aminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessario considerare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’inizio della terapia con TOBI. La comparsa di tinnito impone cautela, poiché si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferisce tinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, il medico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamenti audiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti a controlli nel modo clinicamente opportuno, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.
Emottisi:
L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L’uso di TOBI nei pazienti affetti da emottisi grave in atto è consentito solamente se i benefici connessi al trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulteriore emorragia.
Resistenza microbica:
Negli studi clinici, alcuni pazienti sotto terapia con TOBI hanno mostrato un aumento delle Concentrazioni Minime Inibitorie di aminoglicosidi per isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata possono sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa. (vedi paragrafo 5.1)
Links sponsorizzati
Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hanno assunto TOBI contemporaneamente a dornase alfa, b agonisti, corticosteroidi inalati ed altri antibiotici antipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversi simili a quelli del gruppo di controllo.
L’uso concomitante e/o sequenziale di TOBI con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti. TOBI non deve essere somministrato contemporaneamente a furosemide, urea o mannitolo.
Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale includono:
Anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità);
Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità);
Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).
TOBI non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza e dell’allattamento, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.
Gravidanza:
Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicina somministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Tuttavia gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alte concentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida. Se TOBI viene usato nel corso della gravidanza, o se la paziente rimane incinta nel corso della terapia con TOBI, è necessario informarla del rischio potenziale per il feto.
Allattamento: La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se la somministrazione di TOBI determini concentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire la rilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolo potenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione della tobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con TOBI.
Sulla base delle reazioni avverse del farmaco riportate, è da considerarsi improbabile la possibilità che TOBI influenzi la capacità di guidare e usare macchine.
Nell’ambito di studi clinici controllati, l’alterazione della voce e il tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati presenti con maggior frequenza nei pazienti trattati con TOBI (rispettivamente 13% nel gruppo trattato con TOBI rispetto al 7% nel gruppo di controllo e 3% nel gruppo trattato con TOBI rispetto allo 0% nel gruppo di controllo). Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l’interruzione della terapia con TOBI e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a TOBI.
Altri effetti indesiderati, alcuni dei quali sono comuni conseguenze della malattia sottostante, ma dove una relazione causale con TOBI non può essere esclusa, sono stati: alterazione del colore dell’espettorato, infezione del tratto respiratorio, mialgia, polipi nasali e otite media.
Nella fase post-marketing, sono stati riportati effetti indesiderati con la frequenza elencata di seguito:
Condizioni generali:
Rara: Dolore toracico, Astenia, Febbre, Emicrania, Dolore.
Molto Rara: Dolore addominale, Infezione micotica, Malessere, Dolore alla schiena, Reazioni allergiche incluso orticaria e prurito.
Apparato digerente:
Rara: Nausea, Anoressia, Ulcerazioni alla bocca, Vomito.
Molto Rara: Diarrea, Candidosi orale.
Sistema sanguigno e linfatico:
Molto Rara: Linfoadenopatia.
Sistema Nervoso:
Rara: Capogiri.
Molto Rara: Sonnolenza.
Sistema Respiratorio:
Non comune: Alterazione della voce (incluso raucedine), Dispnea, Aumento della tosse, Faringite.
Rara: Broncospasmo, Oppressione toracica, tosse e accorciamento del respiro, Disturbi polmonari, Aumento dell’escreato, Emottisi, Ridotta funzionalità polmonare, Laringite, Epistassi, Rinite, Asma.
Molto rara: Iperventilazione, Ipossia, Sinusite.
Sistemi sensoriali: Rara: Tinnito, Perdita dell’udito, Perversione del gusto, Afonia.
Molto Rara: Disturbi dell’orecchio, Dolore all’orecchio.
Cute e Annessi: Rara: Eruzioni cutanee.
Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze post-marketing alcuni pazienti con anamnesi di prolungato o concomitante utilizzo di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perdita dell’udito (vedi paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi paragrafo 4.3 e 4.4).
Links sponsorizzati
La somministrazione per via inalatoria della tobramicina ne determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine.
In caso di ingestione accidentale di TOBI, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale integro.
In caso di somministrazione per errore di TOBI per via endovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di un sovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri, tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/o blocco neuromuscolare e danno renale.
La tossicità acuta va trattata interrompendo immediatamente la somministrazione di TOBI ed eseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni di tobramicina nel siero possono essere utili per controllare il sovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata la possibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione di TOBI o di altri prodotti medicinali.
Classificazione farmacoterapeutica (codice ATC)
Antibatterici aminoglicosidici J01GB01
Proprietà generali:
La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce principalmente interferendo con la sintesi di proteine, causando così l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, la progressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la morte della cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle che svolgono un’azione inibitoria.
Breakpoints :
I breakpoints di sensibilità stabiliti per la somministrazione parenterale della tobramicina non sono appropriati nella somministrazione del farmaco per via aerosolica. L’escreato di pazienti affetti da FC possiede un’azione inibitoria sull’attività biologica locale degli aminoglicosidi nebulizzati. Ciò richiede concentrazioni nell’escreato di tobramicina somministrata tramite aerosol da dieci a venticinque volte superiori alla MIC (concentrazioni minime inibenti), rispettivamente per la soppressione della crescita e per l’attività battericida di P. aeruginosa. In studi clinici controllati, nel 97% dei pazienti che hanno assunto TOBI, le concentrazioni nell’escreato sono risultate 10 volte maggiori della più alta MIC per la P. aeruginosa proveniente dai pazienti e nel 95% dei pazienti che hanno ricevuto TOBI le concentrazioni sono risultate 25 volte superiori alle MIC più elevate. Nella maggioranza dei pazienti, i cui ceppi coltivati presentano valori di MIC al di sopra del breakpoint parenterale, si ottengono comunque benefici clinici.
Sensibilità:
In assenza dei breakpoints di sensibilità convenzionali per la via di somministrazione nebulizzata, è necessario usare cautela nel definire gli organismi come sensibili o non sensibili alla tobramicina nebulizzata.
Nell’ambito degli studi clinici condotti con TOBI, la maggior parte dei pazienti con isolati di P. aeruginosa con MICs per la tobramicina < 128 mcg/ml prima del trattamento hanno presentato una migliorata funzione polmonare in seguito al trattamento con TOBI. Nei pazienti con un isolato di P. aeruginosa con una MIC ≥ 128 mcg/ml prima del trattamento, è meno probabile il manifestarsi di una risposta clinica. Tuttavia, negli studi controllati in confronto con placebo, sette su 13 pazienti (54%) che hanno acquisito isolati con MICs ≥ 128 mcg/ml nel corso dell’uso di TOBI hanno presentato una migliorata funzione polmonare.
In base a dati in vitro e/o a esperienze ottenute nell’ambito di studi clinici, è possibile supporre che gli organismi associati a infezioni polmonari nella FC rispondano alla terapia con TOBI nel modo seguente:
Sensibile: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.
Non sensibile: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.
Il trattamento con TOBI nell’ambito di studi clinici ha fatto rilevare un piccolo ma chiaro aumento delle concentrazioni inibitorie minime di tobramicina, amikacina e gentamicina per isolati di P. aeruginosa testati. Ogni 6 mesi aggiuntivi di trattamento ha prodotto un aumento incrementale di ampiezza simile a quello osservato nei 6 mesi degli studi controllati. Il meccanismo di resistenza all’aminoglicoside più prevalente osservato negli isolati di P. aeruginosa di pazienti affetti da FC cronica è l’impermeabilità, definita come una perdita generale di suscettibilità a tutti gli aminoglicosidi. P. aeruginosa isolati da pazienti con FC hanno anche mostrato di avere una resistenza adattativa agli aminoglicosidi caratterizzata da un ritorno alla sensibilità quando viene sospeso l’antibiotico.
Altre informazioni:
Non ci sono evidenze che pazienti trattati fino a 18 mesi con TOBI abbiano un più alto rischio di acquisire B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto a pazienti non trattati con TOBI. Specie di Aspergillus sono state più frequentemente rilevate nell’espettorato di pazienti che hanno ricevuto TOBI; tuttavia una sequela clinica come l’Aspergillosi Broncopolmonare Allergica è stata riportata raramente e con frequenza simile al gruppo di controllo.
Links sponsorizzati
Assorbimento e distribuzione Concentrazioni nell’escreato: dieci minuti dopo l’inalazione della prima dose di 300 mg di TOBI, la concentrazione media della tobramicina nell’escreato è stata pari a 1&237 mcg/g (range: da 35 a 7&414 mcg/g). La tobramicina non si accumula nell’escreato; dopo 20 settimane di terapia con TOBI, la concentrazione media della tobramicina nell’escreato 10 minuti dopo l’inalazione è stata pari a 1&154 mcg/g (range: da 39 a 8&085 mcg/g). È stata osservata una forte variabilità delle concentrazioni della tobramicina nell’escreato. Due ore dopo l’inalazione, le concentrazioni nell’escreato sono diminuite fino a raggiungere approssimativamente il 14% dei livelli di tobramicina misurati 10 minuti dopo l’inalazione.
Concentrazioni nel siero: la concentrazione media della tobramicina nel siero 1 ora dopo l’inalazione di una dose singola di 300 mg di TOBI da parte di pazienti affetti da FC è stata pari a 0.95 mcg/ml (range: sotto il limite di quantificazione – 3.62 mcg/ml). Dopo 20 settimane di terapia con il regime di terapia con TOBI la concentrazione media della tobramicina nel siero 1 ora dopo il dosaggio è stata pari a 1.05 mcg/ml (range: da sotto il limite di quantificazione – a 3.41 mcg/ml).
Eliminazione
L’eliminazione della tobramicina somministrata tramite inalazione non è stata studiata.
In seguito alla somministrazione endovenosa, la tobramicina assorbita sistemicamente viene eliminata principalmente tramite filtrazione glomerulare. L’emivita di eliminazione della tobramicina dal siero è all’incirca di 2 ore. Meno del 10% della tobramicina viene legata alle proteine del plasma.
Probabilmente la tobramicina che non viene assorbita dopo la somministrazione di TOBI viene eliminata principalmente con l’espettorato.
I dati preclinici rivelano che il principale rischio per gli esseri umani, basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità o tossicità della riproduzione, consiste in nefro e ototossicità. Negli studi di tossicità per dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzioni vestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici di tobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili tramite inalazione alla dose clinicamente raccomandata.
Non sono stati effettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicina somministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocute durante l’organogenesi della dose di 100 mg/kg/die nel ratto e della massima dose tollerata 20 mg/kg/die nel coniglio, non si è rivelata teratogena. La teratogenicità non può essere valutata a più alte dosi per via parenterale nel coniglio poiché queste hanno provocato tossicità materna e aborto. Tenendo conto dei dati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità (ototossicità) a livelli di esposizione prenatale.
Cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.
TOBI non deve essere diluito o miscelato nel nebulizzatore con nessun altro prodotto medicinale.
3 anni.
Il contenuto dell’intera fiala va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vedi paragrafo 6.6).
Conservare tra 2 e 8 °C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Una volta tolti dal frigorifero, o nel caso un frigorifero non sia disponibile, i sacchetti contenenti TOBI (intatti o aperti) possono essere conservati fino a 25°C per un periodo massimo di 28 giorni. La soluzione delle fiale di TOBI è normalmente di colore giallino, ma si possono osservare alcune variazioni del colore che non indicano una perdita di attività del prodotto se lo stesso è stato conservato come indicato.
TOBI viene fornito in fiale monodose da 5 ml di polietilene a bassa densità. La confezione contiene un totale di 56 fiale contenute in 4 sacchetti sigillati, contenenti ciascuno 14 fiale confezionate in un contenitore di plastica.
TOBI è una preparazione acquosa sterile, non pirogena, monodose. Poiché è priva di conservanti, il contenuto dell’intera fiala deve essere usato immediatamente dopo l’apertura e la soluzione non utilizzata deve essere scartata. Le fiale aperte non devono mai essere conservate per un loro riutilizzo.
Chiron Corporation Limited
Symphony House
The High Street
Cowley Business Park
Uxbridge
UB8 2AD UK
Concessionaria per la vendita: Dompè s.p.a., Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila
034767018
15/02/2001
Data del rinnovo: 10/12/2004
01/02/2006