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TOCTINO
Ogni capsula molle contiene 10 mg e 30 mg di alitretinoina.
Questo medicinale contiene gli eccipienti oli di soia e sorbitolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10 mg: Capsule molli, capsule marroni
30 mg: Capsule molli, capsule rosso-marroni
TOCTINO è indicato negli adulti per il trattamento dell’eczema cronico severo alle mani, resistente al trattamento con potenti corticosteroidi topici.
È più probabile che rispondano al trattamento i pazienti affetti da eczema prevalentemente a carattere ipercheratosico rispetto ai pazienti nei quali l’eczema è prevalentemente a carattere disidrosico (vedere paragrafo 5.1).
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TOCTINO deve essere prescritto esclusivamente da dermatologi o medici che abbiano esperienza nell'uso dei retinoidi sistemici e che comprendano pienamente i rischi del trattamento sistemico con retinoidi e la necessità di monitoraggio. Le prescrizioni di TOCTINO alle donne in età fertile devono essere limitate a 30 giorni di trattamento e la prosecuzione della terapia necessita una nuova prescrizione. Il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di TOCTINO devono avvenire preferibilmente nello stesso giorno. La dispensazione di TOCTINO deve avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione.
La dose raccomandata per TOCTINO è 10 mg -30 mg una volta al giorno.
La dose iniziale raccomandata per TOCTINO è di 30 mg una volta al giorno. In pazienti che manifestano effetti indesiderati insostenibili con la dose più elevata può essere valutata una riduzione della dose a 10 mg una volta al giorno. Studi condotti con dosi giornaliere di 10 mg e 30 mg hanno dimostrato che entrambe le dosi permettono la remissione della patologia. La dose di 30 mg ha fornito una risposta più rapida e un tasso di risposta più alto. La dose di 10 mg/die è stata associata a minori effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego" e paragrafo 5.1 "Proprietà farmacodinamiche").
In funzione della risposta, TOCTINO può essere somministrato per un periodo da 12 a 24 settimane. La sospensione della terapia deve essere valutata per i pazienti che presentino ancora la malattia in uno stadio grave dopo le 12 settimane iniziali di trattamento. In caso di recidiva, i pazienti possono trarre beneficio da ulteriori cicli di terapia con TOCTINO.
Le capsule devono essere assunte una volta al giorno durante i pasti.
TOCTINO non deve essere prescritto ai pazienti il cui eczema può essere adeguatamente controllato mediante metodi standard, che includono la protezione della cute, evitare l’esposizione ad allergeni e irritanti e il trattamento con corticosteroidi topici potenti.
Bambini
TOCTINO non è indicato nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età.
TOCTINO è assolutamente controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.6 "Gravidanza e allattamento").
TOCTINO è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4. "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego").
TOCTINO contiene olio di soia. Pazienti allergici alle arachidi, alla soia o affetti da rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
TOCTINO è controindicato nelle donne che allattano.
TOCTINO è inoltre controindicato in pazienti
• Con insufficienza epatica
• Con insufficienza renale grave
• Con ipercolesterolemia non controllata
• Con ipertrigliceridemia non controllata
• Con ipotiroidismo non controllato
• Con ipervitaminosi A
• Con ipersensibilità sia all'alitretinoina sia ad altri retinoidi o a uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare in caso di allergie alle arachidi o alla soia.
• Sottoposti a trattamento concomitante con tetracicline (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
Programma di Prevenzione della Gravidanza
Questo medicinale è TERATOGENO
TOCTINO è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che la paziente rispetti tutte le seguenti condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza:
• Comprenda il rischio teratogeno.
• Comprenda la necessità di un rigoroso controllo a cadenza mensile.
• Comprenda ed accetti la necessità di una efficace prevenzione della gravidanza, senza interruzione, un mese prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e un mese dopo la fine del trattamento. Dovrebbe essere usato almeno uno e preferibilmente due metodi complementari di prevenzione della gravidanza comprendenti un metodo contraccettivo di barriera.
• Anche in caso di amenorrea, segua tutte le indicazioni per una efficace prevenzione della gravidanza.
• Sia in grado di attenersi ai metodi di contraccezione in modo efficace.
• Sia informata e comprenda le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di un consulto medico tempestivo in caso di rischio di gravidanza.
• Comprenda la necessità e accetti di sottoporsi al test di gravidanza prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento e cinque settimane dopo la fine del trattamento.
• Dimostri di aver compreso i rischi e le necessarie precauzioni associati all'uso di TOCTINO.
• Queste condizioni riguardano anche le donne al momento non sessualmente attive, a meno che il medico non ritenga che sussistano valide ragioni che indichino l'assenza di rischio di gravidanza.
Il medico prescrittore deve assicurarsi che:
• La paziente risponda ai requisiti per la prevenzione della gravidanza precedentemente elencati, compresa la conferma di un adeguato livello di comprensione.
• La paziente dimostri di aver compreso i requisiti sopra menzionati.
• La paziente abbia usato almeno uno e preferibilmente due metodi di contraccezione efficaci, comprendenti un metodo contraccettivo di barriera per almeno un mese prima dell'inizio del trattamento e che continui ad usare una efficace contraccezione durante il periodo del trattamento e per almeno un mese dopo la fine del trattamento.
• Siano stati ottenuti risultati negativi del test di gravidanza, prima, durante e cinque settimane dopo la fine del trattamento. Le date e i risultati dei test di gravidanza devono essere documentati.
Prevenzione della gravidanza
Le pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza e deve essere fornita loro una consulenza sui metodi di contraccezione nel caso in cui non utilizzino alcun metodo efficace di prevenzione della gravidanza.
Come minimo, le pazienti potenzialmente a rischio di gravidanza devono usare almeno un metodo di contraccezione efficace. Le pazienti devono preferibilmente usare due metodi di contraccezione complementari, compreso un metodo di barriera. La contraccezione deve proseguire per almeno un mese dopo la fine del trattamento con TOCTINO, anche in pazienti con amenorrea.
Test di gravidanza
In accordo con le normative locali, si raccomanda di eseguire, dietro supervisione medica, un test di gravidanza con sensibilità minima di 25 mUI/ml nei primi tre giorni del ciclo mestruale, come segue:
Un mese prima dell'inizio della terapia
Al fine di escludere la possibilità di gravidanza prima dell'inizio dell’uso di metodi contraccettivi, si raccomanda di eseguire, dietro supervisione medica, un test di gravidanza iniziale e di registrarne la data e il risultato. Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il test di gravidanza deve essere effettuato temporalmente in funzione dell'attività sessuale della paziente e deve essere eseguito circa tre settimane dopo l'ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore deve consigliare la paziente in merito ai metodi di contraccezione.
All'inizio della terapia
Deve essere eseguito un test di gravidanza sotto supervisione medica durante la visita di prima prescrizione di TOCTINO o nei tre giorni antecedenti tale visita e deve essere posticipato fino a quando la paziente non abbia utilizzato un metodo di contraccezione efficace per almeno un mese. Questo test di gravidanza deve garantire che la paziente non sia incinta all’inizio del trattamento con TOCTINO.
Visite di controllo
Le visite di controllo devono essere fissate a intervalli di 28 giorni. La necessità di ripetere mensilmente il test di gravidanza, sotto supervisione medica, deve essere determinata sulla base, tra l'altro, dell'attività sessuale della paziente e di alterazioni recenti del ciclo mestruale (mestruazioni anomale, cicli saltati o amenorrea). Ove indicato, occorre eseguire test di gravidanza di controllo nel giorno della visita di prescrizione o nei tre giorni precedenti tale visita.
Termine del trattamento
Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le donne devono sottoporsi a un test di gravidanza finale allo scopo di escludere un'eventuale gravidanza.
Restrizioni della prescrizione e dispensazione
La prescrizione di alitretinoina alle donne in età fertile è limitata a 30 giorni di terapia e la prosecuzione della terapia necessita di una nuova prescrizione. Il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di alitretinoina devono avvenire preferibilmente lo stesso giorno. La dispensazione di alitretinoina deve avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione.
Pazienti di sesso maschile
Piccole quantità di alitretinoina sono state rilevate nel liquido seminale di volontari sani che hanno ricevuto dosi pari a 40 mg di alitretinoina e non ci sono evidenze di accumulo del farmaco nel liquido seminale.
Assumendo un completo assorbimento vaginale di queste quantità, si avrebbe un effetto trascurabile sui livelli plasmatici della partner e quindi ciò non costituirebbe un rischio per il feto se la partner è in gravidanza.
Sulla base di dati preclinici, la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con TOCTINO (vedere paragrafo 5.3).
Occorre ricordare ai pazienti di sesso maschile che non devono condividere i propri medicinali con nessuno, in particolare con persone di sesso femminile.
Precauzioni aggiuntive
I pazienti devono essere istruiti affinché non cedano questo prodotto medicinale ad altre persone e restituiscano le capsule inutilizzate al proprio farmacista alla fine del trattamento.
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia e per un mese dopo la sospensione del trattamento con TOCTINO a causa del potenziale rischio per il feto di una donna in gravidanza che dovesse ricevere tale sangue.
Materiale informativo
Al fine di assistere medici prescrittori, farmacisti e pazienti nell’evitare l’esposizione del feto all'alitretinoina, il titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale informativo mirato a rafforzare le avvertenze sulla teratogenicità di TOCTINO, a fornire consigli sui metodi di contraccezione prima dell'inizio della terapia e a dare indicazioni sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico deve fornire a tutti i pazienti, sia di sesso maschile sia femminile, informazioni complete sul rischio teratogeno e sulle rigide misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza.
Disturbi psichiatrici
In pazienti trattati con retinoidi sistemici sono stati riscontrati depressione, aggravamento della depressione, ansia, aggressività, alterazioni dell'umore, sintomi psicotici e, molto raramente, ideazione suicida, tentativi di suicidio e suicidio. È necessario porre particolare attenzione ai pazienti con precedenti di depressione e, pertanto, i pazienti sottoposti a trattamento con alitretinoina devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di depressione e, se necessario, indirizzati al trattamento appropriato. La sospensione del trattamento con alitretinoina, comunque, può non essere sufficiente a ridurre la sintomatologia psichiatrica e può quindi rendersi necessaria un'ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.
Luce UV
La terapia retinoide intensifica gli effetti della luce UV, pertanto i pazienti devono evitare una esposizione prolungata alla luce solare e l’uso non controllato di lampade abbronzanti. Ove necessario, deve essere utilizzato un prodotto per la protezione solare con fattore di protezione pari almeno a SPF 15.
Ai pazienti che manifestano secchezza della cute e delle labbra deve essere consigliato l’utilizzo di un unguento o di una crema idratante e l’utilizzo di un balsamo per le labbra.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Il trattamento con altri retinoidi sistemici è stato associato ad alterazioni ossee, inclusi saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione di tendini e legamenti.
Nei pazienti trattati con alitretinoina sono stati riscontrati mialgia, artalgia e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi.
Patologie dell'occhio
Il trattamento con alitretinoina è stato associato a secchezza oculare. Solitamente i sintomi si risolvono dopo l'interruzione della terapia. La secchezza oculare può essere alleviata applicando un unguento oculare lubrificante o delle lacrime artificiali. Potrebbe verificarsi un'intolleranza alle lenti a contatto, per cui il paziente potrebbe essere costretto a portare gli occhiali durante il trattamento.
Il trattamento con retinoidi sistemici è stato associato ad opacità corneali e a cheratite. Nei pazienti trattati con alitretinoina è stata osservata una riduzione della percezione visiva notturna. Questi effetti solitamente si risolvono con l’interruzione del trattamento.
I pazienti che manifestano problemi visivi devono essere indirizzati ad un oculista. Potrebbe essere necessario sospendere il trattamento con l’alitretinoina.
Ipertensione endocranica benigna
Il trattamento con retinoidi sistemici, compresa l'alitretinoina, è stato associato a casi di insorgenza di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali concernevano l'uso concomitante di tetracicline (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.5). I segni e i sintomi dell’ipertensione endocranica benigna comprendono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema. I pazienti che sviluppano segni di ipertensione endocranica benigna devono interrompere immediatamente l'assunzione di alitretinoina.
Metabolismo lipidico
L'alitretinoina è stata associata a un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel plasma. Devono essere monitorati i livelli sierici (a digiuno) di colesterolo e trigliceridi.
L'assunzione di alitretinoina deve essere interrotta nel caso in cui non sia possibile mantenere l'ipertrigliceridemia a un livello accettabile o se si manifestano sintomi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Livelli dei trigliceridi superiori a 800 mg/dl (9 mmol/l) sono associati a volte a pancreatite acuta, che può essere fatale.
Funzione tiroidea
Nei pazienti trattati con alitretinoina sono state state osservate alterazioni dei test di funzionalità tiroidea, per lo più identificate come una riduzione reversibile dei livelli dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) e della T4 (tiroxina libera).
Patologie epatobiliari
Il trattamento con altri retinoidi sistemici è stato associato ad aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In caso di persistente aumento dei livelli delle transaminasi, clinicamente rilevante, devono essere presi in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.
Patologie gastrointestinali
Il trattamento con retinoidi sistemici è stato associato a malattie infiammatorie intestinali (inclusa ileite regionale) in pazienti senza disturbi intestinali pregressi. In caso di diarrea grave, occorre prendere in considerazione la diagnosi di malattia infiammatoria intestinale e interrompere immediatamente la terapia con alitretinoina.
Reazioni allergiche
Sono stati segnalati rari casi di reazioni anafilattiche associate ai retinoidi sistemici, in alcuni casi dopo precedente esposizione topica ai retinoidi. Casi di reazioni allergiche cutanee non sono segnalati frequentemente. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica spesso con porpora (ecchimosi e chiazze rosse) alle estremità e con interessamento non solo cutaneo. Le reazioni allergiche gravi richiedono l'interruzione della terapia ed un accurato monitoraggio del paziente.
Pazienti a rischio elevato
Nei pazienti con diabete, obesità, fattori di richio cardiovascolare o con disturbi del metabolismo lipidico, in trattamento con alitretinoina, possono essere necessari controlli più frequenti dei valori dei lipidi plasmatici. Si raccomanda di iniziare il trattamento di questi pazienti con 10 mg una volta al giorno, aumentando la dose fino al massimo di 30 mg se necessario.
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Interazioni farmacocinetiche
L'alitretinoina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
I pazienti devono essere preventivamente avvertiti di non assumere di propria iniziativa rimedi naturali a base di iperico (Erba di San Giovanni) in quanto è stata suggerita una possibile interazione con i contraccettivi ormonali in base a casi di sanguinamento massiccio verificatisi appena dopo l’inizio dell’assunzione di iperico in concomitanza con l’assunzione di contraccettivi ormonali orali.
Sono stati segnalati casi di gravidanza in pazienti che hanno utilizzato contraccettivi ormonali di associazione e assunto preparati a base di iperico.
La co-somministrazione di inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo, aumenta i livelli plasmatici di alitretinoina e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Non sono stati effettuati studi di interazione con altri inibitori del CYP3A4. L'alitretinoina non ha influenzato la farmacocinetica del ketoconazolo.
Si è osservata una riduzione del 16% dei livelli plasmatici di simvastatina quando co-somministrata con alitretinoina. Non sono stati effettuati studi di interazione con altri farmaci simili. La simvastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell’alitretinoina.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche quando l'alitretinoina è stata co-somministrata con ciclosporina o con il contraccettivo orale etinilestradiolo e norgestimato.
Interazioni farmacodinamiche
L’assunzione concomitante di vitamina A o di altri retinoidi deve essere evitata per il rischio di insorgenza di ipervitaminosi A.
Sono stati riferiti casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri) con l'uso concomitante di retinoidi e tetracicline. Pertanto, il trattamento concomitante con le tetracicline deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
| La gravidanza è una controindicazione assoluta al trattamento con TOCTINO (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Se nonostante le precauzioni per la prevenzione della gravidanza si verificasse una gravidanza durante il trattamento con TOCTINO o nel mese successivo al termine della terapia, esiste un alto rischio di gravissime e serie malformazioni del feto. |
L'alitretinoina è un retinoide e pertanto è un potente teratogeno. Le malformazioni fetali associate all'esposizione ai retinoidi comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazione/anomalie cerebellari, microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie dell'orecchio esterno (assenza dell'orecchio esterno, canali uditivi esterni piccoli o assenti), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono-tronco, come la tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti del setto), anomalia del timo e anomalie delle paratiroidi. È presente anche un'aumentata incidenza di aborto spontaneo.
Nel caso in cui si verifichi una gravidanza in una donna trattata con TOCTINO, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve rivolgersi ad un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto.
Allattamento
L'alitretinoina è altamente lipofila, pertanto il suo passaggio nel latte materno è molto probabile. A causa del rischio potenziale per il bambino esposto, l'uso di alitretinoina è controindicato nelle donne che allattano.
Fertilità
Piccole quantità di alitretinoina sono state rilevate nel liquido seminale di volontari sani che hanno ricevuto dosi pari a 40 mg di alitretinoina e non ci sono evidenze di accumulo del farmaco nel liquido seminale. Assumendo un completo assorbimento vaginale di queste quantità, si avrebbe un effetto trascurabile sui livelli plasmatici della partner e quindi ciò non costituirebbe un rischio per il feto se la partner è in gravidanza.
Sulla base di studi preclinici, la fertilità nel maschio potrebbe essere compromessa dal trattamento con TOCTINO (vedere paragrafo 5.3).
Nei pazienti trattati con alitretinoina e altri retinoidi si sono verificati casi di riduzione della visione notturna. I pazienti devono essere informati di questa possibile evenienza e avvertiti di prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
Le reazioni avverse più frequenti (Adverse drug reactions o ADRs) osservate nel corso della terapia con alitretinoina sono cefalea (30 mg: 21%; 10 mg: 11%), vampate di calore (30 mg: 5,9%, 10 mg: 1,6% ) e alterazione di parametri ematici consistenti in aumento dei livelli dei trigliceridi (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0% ), aumento del colesterolo (30 mg: 27,8%; 10 mg 16,7%), diminuzione dei livelli dell'ormone stimolante la tiroide (TSH, 30 mg: 8,4%, 10 mg: 6,0%) e diminuzione dei livelli di T4 libero (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Queste reazioni avverse sono reversibili e dose - dipendenti e pertanto possono essere alleviate riducendo la dose.
| | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100 < 1/10) | Non comune (≥ 1/1.000 < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia, aumento della capacità di legare il ferro, diminuzione dei monociti; aumento dei trombociti | | |
| Patologie endocrine | | Diminuzione del TSH, diminuzione della T4 libera | | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | | | Ipertensione intracranica benigna |
| Patologie dell’occhio | | Congiuntivite, secchezza oculare, irritazione oculare | Vista offuscata, cataratta | |
| Patologie vascolari | | Vampate di calore | | Vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Epistassi | |
| Patologie epatobiliari | | Aumento della transaminasi1) | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Secchezza della cute, labbra secche, cheilite, eczema1), dermatite1), eritema, alopecia | Prurito, eritema, esfoliazione della cute, eczema asteatotico | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia1), mialgia1) | Esostosi, (iperostosi), spondilite anchilosante | |
| Esami di laboratorio | Ipertrigliceridemia, diminuzione della lipoproteina ad alta densità, ipercolesterolemia. | Aumento della creatinina fosfochinasi | | |
1) L'incidenza di reazioni avverse non è stata superiore a quella osservata nel gruppo corrispondente trattato con il placebo.
Sono stati associati ai retinoidi effetti psichiatrici quali, in particolare, depressione, cambiamenti di umore e ideazione suicida. Negli studi clinici, nei quali sono stati esclusi i pazienti con disturbi psichiatrici in corso o pregressi, i pazienti sono stati monitorati per rilevare sintomi di depressione usando il punteggio CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression – Centro per gli studi epidemiologici - Depressione). Il trattamento con l'alitretinoina non è stato associato a cambiamenti nel punteggio CES-D.
I seguenti effetti indesiderati non sono stati osservati negli studi clinici con l'alitretinoina, ma sono stati osservati con altri retinoidi: malattie infiammatorie intestinali , diabete mellito, cecità ai colori (deficienze della visione a colori) e intolleranza alle lenti a contatto (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni della mineralizzazione ossea e calcificazioni extra-ossee sono state associate al trattamento con retinoidi sistemici. Negli studi clinici con l'alitretinoina sono state segnalate frequentemente alterazioni degenerative della colonna vertebrale e calcificazioni dei legamenti in pazienti affetti da eczema cronico alle mani prima del trattamento (livello basale), con progressione minore in un esiguo numero di pazienti durante il trattamento. Queste osservazioni erano in linea con i processi degenerativi legati all’invecchiamento. Le valutazioni della densità ossea (DXA) non indicavano un effetto dose-dipendente sulla mineralizzazione ossea.
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L'alitretinoina è un derivato della vitamina A. L'alitretinoina è stata somministrata in studi clinici oncologici a dosi oltre 10 volte superiori alla dose terapeutica somministrata per l'eczema cronico alle mani. Gli effetti indesiderati osservati erano in linea con la tossicità dei retinoidi e includevano cefalea grave, diarrea, rossore facciale, ipertrigliceridemia. Questi effetti erano reversibili.
Categoria farmacoterapeutica: altri dermatologici, codice ATC: D11AX19
Meccanismo di azione
L'azione farmacologica dei retinoidi può essere spiegata mediante i loro effetti su proliferazione cellulare, differenziazione cellulare, apoptosi, angiogenesi, cheratinizzazione, secrezione sebacea e immunomodulazione. A differenza di altri retinoidi, che sono agonisti specifici dei recettori RAR o RXR, l'alitretinoina si lega ai membri di entrambe le famiglie di recettori. Il meccanismo d’azione dell’alitretinoina nell’eczema cronico delle mani non è noto. L'alitretinoina ha dimostrato effetti immunomodulatori e antiinfiammatori importanti per l'infiammazione della cute. I legandi dei recettori CXCR3 e le chemochine CCL20, espressi nelle lesioni epidermiche eczematose, sono regolati verso il basso dall'alitretinoina nei cheratinociti stimolati dalla citochina e nelle cellule endoteliali dermiche. Inoltre, l'alitretinoina sopprime l'espansione dei sottoinsiemi di leucociti attivati dalla citochina e delle cellule presentanti l'antigene.
È stato osservato che negli esseri umani l'alitretinoina ha solo una minima influenza sulla secrezione di sebo.
Efficacia clinica
La sicurezza e l'efficacia di TOCTINO in pazienti affetti da eczema cronico severo alle mani (Chronic hand eczema o CHE) refrattario ai corticosteroidi topici è stata stabilita in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo.
L'obiettivo primario in questi studi era la valutazione della percentuale di pazienti che hanno ottenuto risposte di valutazione globale dei medici (Physicians Global Assessment o PGA) comprese fra mani guarite o quasi guarite al termine della terapia. La durata del trattamento è stata da 12 a 24 settimane.
Lo studio BACH (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis Study) sui vantaggi dell'alitretinoina nella dermatite cronica alle mani includeva 1032 pazienti affetti da CHE severo che non rispondevano o avevano risposte temporanee (miglioramento iniziale e peggioramento della malattia nonostante il trattamento continuo) a potenti corticosteroidi topici o erano intolleranti a potenti corticosteroidi topici. Sono stati inclusi tutti i fenotipi di CHE: ipercheratosi (87%), disidrosi (27%) e dermatite della punta delle dita (43%) e altro (15%). Praticamente tutti i pazienti presentavano segni di infiammazione cutanea, consistente in eritema e/o vescicole. Il trattamento con alitretinoina ha portato a una percentuale significativamente superiore di pazienti con mani guarite/quasi guarite, rispetto al placebo. La risposta è stata dose-dipendente (vedere Tabella 2). Anche i tassi di risposta per i differenti sottotipi di CHE sono risultati dose dipendenti, eccetto che per i pazienti con disidrosi (vedere Tabella 3).
Tabella 2: Parametro di efficacia primaria - Risultati
| | Alitretinoina |
| Obiettivo primario | 10 mg | 30 mg | Placebo |
| Popolazione ITT | N=418 | N=409 | N=205 |
| PGA alla fine dello studio | |
| Grado di risposta totale | 115 (27,5%) | 195 (47,7%) | 34 (16,6%) |
| Guarito | 39 ( 9,3%) | 90 (22,0%) | 6 ( 2,9%) |
| Quasi guarito | 76 (18,2%) | 105 (25,7%) | 28 (13,7%) |
| Rispetto al placebo | P=0,004 | P=<0,001 | |
Tabella 3: grado di risposta per sottotipo CHE
| Sottotipo CHE (% di popolazione ITT) | Ipercheratosico (64%) | Ipercheratosico/ disidrosi (22%) | Disidrosi (5%) |
| Grado di risposta | 30 mg: 54% | 30 mg: 33% | 30 mg: 33% |
| 10 mg: 30% | 10 mg: 23% | 10 mg: 22% |
| Placebo: 12% | Placebo: 12% | Placebo: 30% |
Gli obiettivi secondari includevano la percentuale di pazienti che hanno ottenuto almeno un modesto miglioramento della malattia, il tempo per ottenere mani guarite o quasi del tutto guarite, la riduzione del punteggio dei sintomi delle lesioni totali, la valutazione globale della gravità della malattia effettuata dal paziente (Patient global assessment o PaGA), la riduzione dell’entità della malattia (vedere Tabella 4). I pazienti con mani guarite o quasi del tutto guarite alla fine del trattamento sono stati seguiti per 24 settimane. Durante tale periodo non è stato consentito alcun trattamento attivo con farmaci per la CHE. La recidiva è stata definita come un punteggio pari al 75% dei sintomi delle lesioni totali iniziali.
Tabella 4: Parametri di efficacia secondaria – Risultati
| | Alitretinoina | |
| Variabile di efficacia | 10 mg | 30 mg | Placebo |
| Popolazione ITT | N=418 | N=409 | N=205 |
| Grado di risposta parziale (malattia eliminata, quasi eliminata o alleviata) | 207 (49,5%) | 254 (62,1%) | 74 (36,1%) |
| PaGA (malattia eliminata o quasi eliminata) | 101 (24,2%) | 163 (39,9%) | 31 (15,1%) |
| mTLSS (variazione % media rispetto al quadro basale) | -50,79 (n=411) | -60,80 (n=408) | -37,30 (n=204) |
| | | | |
| Entità della malattia (variazione % media rispetto al quadro basale) | -40,01 (n=402) | -54,15 (n=391) | -31,93 (n=197) |
Il numero di pazienti che hanno risposto al trattamento senza mostrare recidive alla fine del periodo di controllo di 24 settimane è riportato in Tabella 5. In quest’analisi, la maggior parte dei pazienti che hanno risposto alla terapia con 10 mg e 30 mg di alitretinoina non hanno mostrato ricadute entro il periodo di controllo.
Tabella 5: Percentuali di recidive* alla fine del periodo di controllo
| | Alitretinoina | |
| | 10 mg | 30 mg | Placebo |
| | N=418 | N=409 | N=205 |
| Pazienti che hanno risposto | 115 (100%) | 195 (100%) | 34 (100%) |
| Mancanza di recidive | 81 (70,4%) | 122 (62,6%) | 19 (55,9%) |
* corrisponde ad un calcolo sull’ultima osservazione portata a termine (LOCF).
Uno studio di follow-up (il secondo studio di fase 3) ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di un secondo ciclo di trattamento sia in pazienti che avevano precedentemente risposto alla terapia (Coorte A) sia in pazienti che non avevano precedentemente risposto alla terapia (Coorte B). I pazienti che avevano risposto nello studio precedente, ma che avevano mostrato recidiva (Coorte A) sono stati randomizzati alla stessa dose che avevano ricevuto nel trattamento iniziale (10 mg o 30 mg) o a placebo secondo un rapporto 2:1. L'80% dei pazienti recidivi che ha ricevuto nuovamente la dose pari a 30 mg ha ottenuto mani guarite/quasi guarite rispetto all' 8% del gruppo corrispondente trattato con placebo (p<0,001). Il 48% dei pazienti recidivi che ha ricevuto nuovamente la dose di 10 mg ha ottenuto mani guarite/quasi guarite rispetto al 10% del gruppo corrispondente trattato con placebo (p=0,1). I pazienti che avevano risposto al trattamento con placebo nello studio precedente hanno ricevuto il placebo anche nello studio di follow up. Molti di questi pazienti hanno risposto di nuovo al trattamento con placebo (69,2%).
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Assorbimento
L'assorbimento dell'alitretinoina dal tratto gastrointestinale è variabile e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico da 10 a 30 mg. Non è stata determinata la biodisponibilità assoluta dell'alitretinoina. Quando si assume l'alitretinoina con il cibo, l'esposizione sistemica viene aumentata di un fattore di 4 volte e la variabilità dell'esposizione viene diminuita. Pertanto, l'alitretinoina deve essere assunta a stomaco pieno.
Distribuzione
L'alitretinoina si lega fortemente alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione dell'alitretinoina nell'uomo non è stato determinato, ma gli studi sugli animali indicano un volume di distribuzione superiore a quello extracellulare.
Metabolismo
L'alitretinoina viene metabolizzata mediante ossidazione nel fegato dagli isoenzimi CYP3A4 in 4-ossi-alitretinoina. Entrambi i composti subiscono isomerizzazione in acido tutto-trans retinoico e acido 4-ossi-tutto-trans retinoico. Dopo somministrazione orale, il contributo dei metaboliti nel plasma alla concentrazione sistemica di alitretinoina è di circa il 35% - 80% per la 4-ossi-alitretinoina. Il metabolita principale 4-ossi-alitretinoina viene ulteriormente glucuronidato ed eliminato nell'urina. L'alitretinoina viene degradata in modo simile a vitamina A mediante scissione sequenziale della catena carboniosa.
Durante un periodo di trattamento da 12 a 24 settimane con una dose di 10 o 30 mg, la concentrazione di alitretinoina è rimasta stabile.
Eliminazione
L'alitretinoina è un retinoide endogeno. Le concentrazioni di alitretinoina ritornano nell'intervallo di normalità entro 1 - 3 giorni dal termine del trattamento.
L'escrezione di alitretinoina radiomarcata è stata completata con approssimativamente il 94% della dose recuperata. Il materiale radiomarcato è stato eliminato principalmente nelle urine e una percentuale più piccola (circa il 30%) nelle feci. Il composto di escrezione più abbondante è il glucuronide della 4-ossi-alitretinoina che ammonta al 6,5% della dose nelle urine.
L'emivita di eliminazione dell'alitretinoina non modificata varia da 2 a 10 ore. L'alitretinoina e il suo 4-ossi-metabolita non si accumulano.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
In uno studio di farmacocinetica su pazienti, la farmacocinetica dell'alitretinoina non è stata influenzata da sesso, peso ed età dei pazienti.
La farmacocinetica dell'alitretinoina in pazienti affetti da CHE era simile a quella dei volontari sani.
La cinetica dell'alitretinoina non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale grave o in pazienti sotto i 18 anni (vedere paragrafo 4.3).
Tossicità acuta
Come per gli altri retinoidi, la tossicità acuta dell'alitretinoina nel topo e nel ratto è risultata bassa. La DL50 dopo somministrazione intraperitoneale è stata >4000 mg/kg dopo 24 ore e di 1400 mg/kg dopo 10 giorni. La DL50 approssimativa dopo somministrazione orale nel ratto è stata 3000 mg/kg.
Tossicità cronica
L'alitretinoina è stata valutata in studi a lungo termine fino a 9 mesi nel cane e 6 mesi nel ratto. I segni di tossicità erano in relazione alla dose e si sono manifestati a concentrazioni del farmaco simili alla concentrazione terapeutica nell’uomo basata sull’AUC. Gli effetti erano caratteristici per i retinoidi (coerenti con l'ipervitaminosi A) ed erano generalmente reversibili spontaneamente.
Teratogenicità
Come altri retinoidi, è stato dimostrato che l'alitretinoina è teratogena in vitro e in vivo.
A causa del potenziale teratogeno dell'alitretinoina, le donne in età fertile devono rispettare severe misure di prevenzione della gravidanza durante e nel mese successivo alla terapia con alitretinoina (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni", paragrafo 4.4 "Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso" e paragrafo 4.6 "Gravidanza e allattamento").
Fertilità
L'alitretinoina è stata valutata in uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto. La dose più alta utilizzata non ha determinato effetti sui parametri riproduttivi. Tuttavia i livelli di concentrazione sistemica di questo studio non hanno raggiunto il livello osservato nei pazienti.
Come per gli altri retinoidi sono stati osservati effetti reversibili sugli organi riproduttivi maschili in animali da esperimento, come disturbi alla spermatogenesi e lesioni degenerative associate dei testicoli. Il margine di sicurezza nel cane rispetto al livello di non tossicità per gli organi riproduttivi maschili era di 1-6 per la dose umana di 30 mg.
Mutagenicità
Nei test in vitro o in vivo, l'alitretinoina si è dimostrata essere non mutagena.
Carcinogenicità
L'alitretinoina è stata valutata in studi di carcinogenicità della durata di 2 anni nel ratto e nel topo. La tossicità specifica dei retinoidi correlata alla dose è stata riscontrata alle dosi più alte, ma non è stato notato alcun potenziale cancerogeno.
Fototossicità
È stato notato che l'alitretinoina è fototossica in vitro e in vivo.
Contenuto della capsula:
Olio di semi di soia, raffinato
Olio di semi di soia, parzialmente idrogenato
Trigliceridi a catena media
Cera d’api, gialla
-Tutto-rac-α-tocoferolo
Rivestimento della capsula:
Gelatina
Glicerolo
Sorbitolo, liquido (non cristallino)
Acqua purificata
Ferro ossido (E 172)
Non applicabile
3 anni
Conservare nella confezione originale. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio o COC (copolimero cicloolefinico)/Alluminio.
Confezione da 30 capsule.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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Toctino "10 Mg Capsule Molli" 30 Capsule in blister Pvc/Pe/Pvdc/Al - A.I.C. n. 038849016/M
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23 Aprile 2010