Pubblicità
TOLEP
Ogni compressa divisibile da 300 mg contiene:
Oxcarbazepina 300 mg
Ogni compressa divisibile da 600 mg contiene:
Oxcarbazepina 600 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
Epilessia
- crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria
crisi generalizzate tonico‑cloniche.
Pubblicità
Il trattamento con Tolep, sia somministrato in mono che in politerapia deve essere iniziato gradualmente ed il dosaggio dovrà essere adattato alle esigenze del singolo paziente.
Adulti
Monoterapia: la dose iniziale consigliata è di 300 mg al giorno, il dosaggio può essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta, di solito intorno ai 600‑1200 mg/die.
Politerapia (in pazienti con epilessia non ben controllata o in casi refrattari alla terapia): la dose iniziale consigliata è di 300 mg al giorno, il dosaggio può essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta. La dose di mantenimento varia tra 900 e 3000 mg/die.
Bambini
Nei bambini le esperienze con Tolep sono limitate e non vi è esperienza alcuna nei bambini al di sotto dei 3 anni.
Poichè inoltre con le compresse disponibili è difficile personalizzare il dosaggio e suddividere in 2-3 volte la dose giornaliera, è sconsigliabile l'impiego di Tolep in età pediatrica. È da evitare comunque l'uso del prodotto in bambini sotto i 3 anni.
Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Tolep non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto si raccomanda cautela quando si somministra Tolep a questi pazienti.
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il dosaggio di Tolep deve essere attentamente stabilito e la dose deve essere aumentata ad intervalli almeno settimanali, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata.
Somministrazione
In generale Tolep va somministrato 3 volte al giorno, ma, quando possibile, va somministrato 2 volte al giorno. Le compresse possono essere assunte durante o dopo i pasti con un pò di liquido.
Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Controindicato durante l'allattamento.
Ipersensibilità
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di classe I (immediata) compresi rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi. Casi di anafilassi e angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre sono stati segnalati dopo l’assunzione della prima o delle successive dosi di Tolep. Se in un paziente si verificano queste reazioni dopo il trattamento con Tolep, si deve interrompere la somministrazione di Tolep e si deve iniziare una terapia alternativa.
I pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che il 25-30% circa degli stessi pazienti può ripresentare simili reazioni (es. gravi reazioni cutanee) dopo l'assunzione di Tolep (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”).
Reazioni di ipersensibilità , incluse le reazioni a carico di più organi, possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilità alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente sia contemporaneamente nel caso di una reazione sistemica (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”). In generale, se si verificano segni e sintomi che fanno sospettare reazioni di ipersensibilità (vedi 4.8 "Effetti indesiderati"), si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Tolep.
Effetti dermatologici
In casi molto rari in associazione all’uso di Tolep sono state segnalate gravi reazioni dermatologiche, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l’ospedalizzazione, poiché queste condizioni potrebbero costituire un pericolo per la vita e molto raramente essere fatali. Episodi di questo tipo associati all’uso di Tolep sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo medio di insorgenza è stato di 19 giorni. Sono stati segnalati alcuni casi isolati di ricomparsa di reazioni cutanee gravi quando è stato ripreso il trattamento con Tolep. Se in un paziente in terapia con Tolep si verificasse una reazione cutanea, si deve considerare l’eventualità di interrompere il trattamento con Tolep e prescrivere un altro medicinale antiepilettico.
Iponatremia
Livelli serici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2,7% dei pazienti trattati con oxcarbazepina. I risultati ottenuti dagli studi clinici mostrano che i livelli serici di sodio tornano normali dopo la riduzione del dosaggio di oxcarbazepina, quando la somministrazione viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia in modo conservativo (es. limitando l’assunzione di fluidi). Nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, farmaci associati ad una insufficiente secrezione di ADH), i livelli serici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia; i livelli serici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo circa due settimane e successivamente ad intervalli mensili nei primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. I pazienti già in terapia con Tolep che iniziano un trattamento con farmaci che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli sulla natriemia. In generale, se durante la terapia con Tolep si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”), si può decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli serici di sodio. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio. I pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario devono controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di fluidi. In caso di ritenzione di fluidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli serici di sodio. Se si osserva iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un'importante contromisura. Poiché il trattamento con oxcarbazepina può portare, in casi molto rari, ad un peggioramento della conduzione cardiaca, i pazienti con disturbi della conduzione preesistenti (es. blocco atrio-ventricolare, aritmia) devono essere tenuti sotto stretto controllo.
Funzionalità epatica
Sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalità epatica e prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Tolep.
Effetti ematologici
Dopo la commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con oxcarbazepina, casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”). Tuttavia la causalità non può essere confermata vista la bassa incidenza di questi effetti e la presenza di un insieme di diversi fattori (malattia di base, farmaci concomitanti).
Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento qualora si verifichino segni di depressione midollare significativa.
Contraccettivi ormonali
Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di Tolep e di contraccettivi ormonali può annullare l’effetto di questi ultimi (vedi 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Tolep.
Alcool
Durante la terapia con Tolep i pazienti dovrebbero astenersi dal consumo di alcol a causa del possibile effetto sedativo aggiuntivo.
Ideazione e comportamento suicidari
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Tolep.
Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Interruzione del trattamento
Come per gli altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Tolep deve essere interrotto gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi. Se la terapia con Tolep deve essere interrotta bruscamente, per es. per gravi effetti collaterali, il passaggio ad un altro antiepilettico deve essere effettuato sotto copertura, ad es. con diazepam, e sotto stretto controllo medico.
Links sponsorizzati
Inibizione enzimatica
È stata studiata la capacità dell'oxcarbazepina di inibire, a livello dei microsomi epatici umani, i principali enzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo di altri medicinali. I risultati dimostrano che l’oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il derivato monoidrossilato, MHD) inibiscono il CYP2C19. Pertanto possono verificarsi interazioni quando si somministrano contemporaneamente dosi elevate di Tolep e medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (es. fenobarbitale, fenitoina; vedere sotto). In alcuni pazienti trattati con Tolep e con medicinali metabolizzati dal CYP2C19, potrebbe essere necessaria la riduzione dei medicinali somministrati in concomitanza. Nei microsomi epatici umani l'oxcarbazepina e l'MHD hanno una capacità limitata o nulla nell'inibire i seguenti enzimi: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.
Induzione enzimatica
L'oxcarbazepina e l'MHD inducono in vitro e in vivo i citocromi CYP3A4 e CYP3A5, responsabili del metabolismo dei calcioantagonisti diidropiridinici, dei contraccettivi orali e di altri farmaci antiepilettici (es. carbamazepina), determinando così una diminuzione dei livelli plasmatici di questi farmaci. Simili diminuzioni dei livelli plasmatici si possono osservare anche per altri farmaci, metabolizzati principalmente dai citocromi CYP3A4 e CYP3A5, come ad esempio gli immunosoppressori (es. ciclosporina).
In vitro l’oxcarbazepina e l’MHD sono deboli induttori dell'enzima UDP-glucoronil transferasi e, pertanto, è improbabile che in vivo abbiano un effetto su quei farmaci che vengono eliminati principalmente dopo coniugazione attraverso l'enzima UDP-glucoronil transferasi (es. acido valproico, lamotrigina). Nonostante il debole potenziale induttivo dell'oxcarbazepina e di MHD, può essere necessaria la somministrazione di dosi più alte di quei farmaci usati in concomitanza e metabolizzati dal CYP3A4 o per coniugazione (UDPGT). In caso di interruzione della terapia con Tolep, può essere necessaria la riduzione della dose dei farmaci usati in concomitanza.
Gli studi di induzione condotti su epatociti umani hanno confermato che l'oxcarbazepina e l'MHD sono deboli induttori degli isoenzimi appartenenti alle sottofamiglie 2B e 3A4 CYP. La potenziale induzione di oxcarbazepina/MHD sugli altri isoenzimi CYP non è nota.
Medicinali antiepilettici
Durante gli studi clinici sono state osservate potenziali interazioni tra Tolep e altri medicinali antiepilettici. L’effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riassunti nella seguente tabella.
Riassunto delle interazioni tra Tolep e altri medicinali antiepilettici
| Medicinali antiepilettici concomitanti | Influenza di Tolep sulla concentrazione degli altri medicinali antiepilettici | Influenza degli altri medicinali antiepilettici sulla concentrazione di MHD |
| Carbamazepina | diminuzione dello 0 - 22 % (aumento del 30% nel caso di carbamazepina-epossido) | diminuzione del 40 % |
| Clobazam | non studiato | nessuna influenza |
| Felbamato | non studiato | nessuna influenza |
| Lamotrigina | leggera diminuzione | nessuna influenza |
| Fenobarbitale | aumento del 14 - 15 % | diminuzione del 30 - 31 % |
| Fenitoina | aumento dello 0 - 40 % | diminuzione del 29 - 35 % |
| Acido valproico | nessuna influenza | diminuzione dello 0 - 18 % |
In vivo, i livelli plasmatici di fenitoina sono aumentati fino al 40% quando Tolep era somministrato a dosi superiori a 1200 mg/die. Pertanto, quando si somministrano dosi di Tolep maggiori di 1200 mg/die in terapia aggiuntiva, può essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina. L’aumento dei livelli di fenobarbitale, comunque, è ridotto (15%) quando somministrato in concomitanza a Tolep.
I forti induttori degli enzimi del citocromo P450 (cioè carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale) sono capaci di ridurre i livelli plasmatici di MHD (29-40%).
Risultati preliminari indicano che oxcarbazepina può determinare una diminuzione delle concentrazioni di lamotrigina, potenzialmente importante nei bambini. Tale potenziale interazione di oxcarbazepina tuttavia, appare minore rispetto a quella rilevata con la concomitante somministrazione di farmaci induttori enzimatici quali carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina.
La concomitante terapia con oxcarbazepina e lamotrigina è stata associata ad un aumento del rischio di eventi avversi (nausea, sonnolenza, vertigini e cefalea). Quando uno o più farmaci vengono somministrati contemporaneamente con oxcarbazepina, dovrebbe essere preso in considerazione un attento aggiustamento della dose e/o un monitoraggio dei livelli plasmatici, specialmente in pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con lamotrigina.
L’oxcarbazepina ha un potenziale di induzione enzimatica minore della carbamazepina; pertanto, se, in pazienti in politerapia, si sospendono la carbamazepina o altri antiepilettici con proprietà induttive sugli enzimi e si sostituiscono con oxcarbazepina, può essere necessario ridurre il dosaggio dei farmaci somministrati in associazione (ad es. valproato, lamotrigina, fenitoina).
Non è stato osservato alcun fenomeno di autoinduzione con Tolep.
Contraccettivi ormonali
È stato dimostrato che Tolep ha influenza sui due componenti di un contraccettivo orale, l'etinilestradiolo (EE) e il levonorgestrel (LNG). I valori medi dell'AUC di EE e LNG vengono diminuiti rispettivamente del 48-52% e del 32-52%. Non sono stati condotti studi con altri contraccettivi orali o impianti sottocutanei. Pertanto, l’uso concomitante di Tolep e dei contraccettivi ormonali può rendere questi ultimi inefficaci (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego”).
Calcioantagonisti
In seguito alla somministrazione contemporanea e ripetuta di Tolep, i valori di AUC per la felodipina si sono ridotti del 28%. Tuttavia i livelli plasmatici sono rimasti nel range terapeutico raccomandato.
Il verapamil, al contrario, ha prodotto una diminuzione del 20% dei livelli plasmatici di MHD. Questa diminuzione dei livelli plasmatici di MHD non è considerata clinicamente significativa.
Interazioni con altri medicinali
Cimetidina, eritromicina e destropropossifene non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di MHD, mentre la viloxazina ha prodotto minime alterazioni dei livelli plasmatici di MHD (maggiori del 10% circa dopo somministrazioni concomitanti ripetute). I risultati ottenuti con il warfarin non hanno dato alcuna prova di interazione nè con dosi singole né con dosi ripetute di Tolep.
E’ teoricamente possibile un’interazione tra oxcarbazepina e inibitori della MAO, sulla base di una relazione strutturale tra oxcarbazepina e antidepressivi triciclici.
Negli studi clinici in cui erano inclusi pazienti in trattamento con antidepressivi triciclici non sono state osservate interazioni clinicamente significative.
La somministrazione di oxcarbazepina e litio può causare un aumento della neurotossicità.
E’ stato inoltre dimostrato che il cibo influenza l’assorbimento di Tolep, aumentandone la concentrazione plasmatica.
Tolep ha un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. E’ consigliabile quindi che i pazienti si astengano dall’assumere alcolici durante il trattamento.
Gravidanza
Rischi associati all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale:
Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.
La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.
Il rischio di difetti congeniti è aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con un antiepilettico, quelli più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
La politerapia con farmaci antiepilettici può essere associata con un rischio più alto di malformazioni congenite della monoterapia. Perciò è importante che si pratichi la monoterapia ogni volta che sia possibile. Si raccomanda, in questo caso, di somministrare la minima dose efficace.
Non si deve praticare una brusca interruzione dela terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbero avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino.
Rischi associati all’oxcarbazepina:
I dati clinici disponibili relativi ad un numero limitato di gravidanze indicano che l’oxcarbazepina può causare seri difetti congeniti (es. palatoschisi) quando viene somministrata in gravidanza. Negli studi condotti nell’animale si sono osservati, a dosi tossiche per la madre, aumento nell’incidenza della mortalità dell'embrione, ritardo nella crescita e presenza di malformazioni (vedi 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Tenendo tutto ciò in considerazione:
Se le pazienti che assumono Tolep restano gravide o pianificano una gravidanza, o se durante la gravidanza si presenta la necessità di iniziare il trattamento con Tolep, i potenziali benefici di questo medicinale devono essere attentamente valutati verso il rischio potenziale che si verifichino malformazioni fetali. Questo è particolarmente importante durante i primi tre mesi di gravidanza.
Devono essere somministrate le dosi minime efficaci.
Alle donne in età fertile, ove possibile, Tolep deve essere somministrato in monoterapia.
Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni può aumentare, e devono avere la possibilità di sottoporsi ad uno screening prenatale.
Durante la gravidanza, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto il peggioramento della malattia è nocivo sia per la madre che per il feto.
Monitoraggio e prevenzione
I farmaci antiepilettici possono contribuire a determinare carenza di acido folico, uno dei possibili fattori responsabili di anomalie fetali: si raccomanda pertanto in questi casi la somministrazione integrativa di acido folico prima e durante la gravidanza.
Durante la gravidanza, a causa delle modificazioni fisiologiche che intervengono, i livelli plasmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina (il derivato monoidrossilato, MHD) possono gradualmente diminuire. Pertanto, nelle donne sottoposte a trattamento con Tolep nel corso di una gravidanza, si raccomanda di controllare attentamente la risposta clinica nonchè di valutare l’eventualità di un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD, al fine di assicurare un adeguato controllo delle crisi epilettiche anche in questo periodo. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD dovrebbe essere preso in considerazione anche dopo il parto, soprattutto nel caso in cui le dosi del medicinale siano state incrementate nel corso della gravidanza.
Neonati
Sono stati segnalati nei neonati disturbi della coagulazione causati da farmaci antiepilettici. Come precauzione, deve essere somministrata la vitamina K1 a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza, e successivamente ai neonati.
L’oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) attraversano la placenta. In un solo caso le concentrazioni plasmatiche di MHD nel neonato e nella madre sono risultate simili.
Allattamento
L’oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno. Per entrambi i composti il rapporto delle concentrazione latte/plasma è risultato pari a 0,5. Gli effetti sui neonati esposti in questo modo a Tolep non sono noti. Pertanto Tolep non deve essere assunto durante l'allattamento.
L’uso di Tolep è stato associato all’insorgenza di effetti indesiderati quali capogiri e sonnolenza (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”). Pertanto i pazienti devono essere avvertiti che le loro capacità fisiche e/o mentali richieste per guidare o far funzionare macchinari potrebbero essere compromesse.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificati in più del 10% dei pazienti.
Negli studi clinici, gli eventi avversi sono stati generalmente di gravità da lieve a moderata, di natura transitoria e si sono verificati principalmente all’inizio del trattamento.
Gli effetti indesiderati descritti di seguito, suddivisi per classe di organo, si riferiscono agli eventi avversi rilevati negli studi clinici e giudicati correlati al trattamento con Tolep. Inoltre, sono state prese in esame le segnalazioni clinicamente significative di eventi avversi derivanti dalla farmacovigilanza successiva all'immissione in commercio e da programmi di uso compassionevole.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate per frequenza (prima le più frequenti) usando la seguente convenzione: Molto comune: ≥ 1/10; Comune: ≥ 1/100 - < 1/10; Non comune: ≥ 1/1.000 - < 1/100; Raro: ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; Molto raro: < 1/10.000, inclusi i casi isolati.
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Leucopenia |
| Molto raro | Depressione midollare, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Molto raro | Ipersensibilità (inclusa ipersensibilità a carico di più organi) caratterizzata da rash, febbre. Altri organi o sistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es. risultati anormali degli esami sulla funzionalità epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es. tumefazione articolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es. encefalopatia epatica), il rene (es. proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es. dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema, reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Iponatriemia |
| Molto raro | Iponatriemia associata a segni e sintomi quali crisi, confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia (vedi anche Disturbi del sistema nervoso per altri effetti indesiderati), disturbi della vista (es. visione sfuocata), vomito, nausea, carenza di acido folico, ipotiroidismo |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es. nervosismo), fragilità emotiva |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Sonnolenza, cefalea, capogiri |
| Comune | Atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Molto comune | Diplopia |
| Comune | Disturbi della vista, visione sfocata |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune | Vertigini |
| Patologie cardiache | |
| Molto raro | Aritmie, blocco atrio-ventricolare |
| Patologie vascolari | |
| Molto raro | Ipertensione |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Nausea, vomito |
| Comune | Diarrea, stipsi, dolori addominali |
| Molto raro | Pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi |
| Patologie epatobiliari | |
| Molto raro | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Rash, alopecia, acne |
| Non comune | Orticaria |
| Molto raro | Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto raro | Lupus eritematoso sistemico |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Affaticamento |
| Comune | Astenia |
| Esami diagnostici | |
| Non comune | Innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina |
Molto raramente durante il trattamento con Tolep può verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio < 125 mmol/l). Questo si è verificato generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento, sebbene in alcuni pazienti si siano riscontrati livelli serici di sodio < 125 mmol/l dopo più di un anno di terapia (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzionid’impiego”).
Links sponsorizzati
Sono stati riportati isolati casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 24.000 mg. Tutti i pazienti si sono ripresi con il solo trattamento sintomatico. I sintomi di sovradosaggio includono sonnolenza, capogiri, nausea, vomito, ipercinesia, iponatriemia, atassia e nistagmo. Non esiste un antidoto specifico. I pazienti con sintomi di avvelenamento dovuto ad un sovradosaggio di Tolep devono essere trattati con la terapia sintomatica e di supporto appropriata, e il farmaco deve essere eventualmente rimosso con lavanda gastrica o inattivato tramite somministrazione di carbone attivo.
Si raccomada il controllo delle funzioni vitali, prestando particolare attenzione ai pazienti con disturbi della conduzione cardiaca e con problemi respiratori o con anomalie elettrolitiche. Si raccomanda il ricovero in ospedale.
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettico, derivato della carbossamide, Codice ATC: N03AF02
L'oxcarbazepina, principio attivo di Tolep, e il suo metabolita 10‑monoidrossilato esercitano un effetto antiepilettico.
In una serie di studi farmacologici sugli animali entrambi i principi attivi si sono dimostrati potenti ed efficaci anticonvulsivanti.
Inoltre nel modello del "gatto rabbioso", i risultati ottenuti sono indicativi per un potenziale effetto psicotropo nell'uomo.
Gli studi sugli animali, che riguardano lo spettro di attività della oxcarbazepina, indicano particolare efficacia nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate.
Il meccanismo d'azione anticonvulsivante della oxcarbazepina e del suo principale metabolita è stato solo in parte chiarito; tuttavia, si ritiene che, analogamente alla carbamazepina, queste sostanze stabilizzino le membrane neuronali ipereccitate, inibiscano le scariche neuronali ripetitive e la trasmissione degli impulsi sinaptici.
Il principio attivo di Tolep non mostra autoinduzione: la farmacocinetica dell'oxcarbazepina e del suo metabolita farmacologicamente attivo non cambia dopo somministrazioni ripetute. Inoltre, negli studi clinici e di farmacocinetica si è scoperto che la oxcarbazepina ha un potenziale di induzione enzimatica minore di quello della carbamazepina.
Non è evidenziabile alcuna influenza di Tolep sul tracciato EEG.
Tolep è adatto sia in monoterapia che in combinazione con altri antiepilettici (es. valproato, fenitoina).
Links sponsorizzati
Assorbimento
Assorbimento rapido e praticamente completo, al massimo 95%.
Concentrazione plasmatica: data la rapida metabolizzazione, la concentrazione plasmatica della oxcarbazepina è trascurabile e predomina il metabolita farmacologicamente attivo (10-idrossi-10,11-diidro-5-carbamoil-5H-dibenzazepina = 10-monoidrossi derivato).
Dopo dosi orali singole di 150-600 mg di oxcarbazepina, l'AUC plasmatica del metabolita 10-monoidrossi mostra una correlazione lineare con la dose somministrata.
Nei pazienti con epilessia, dosi giornaliere di oxcarbazepina comprese tra 600 e 5400 mg producono allo steady-state concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo comprese tra 2,1 e 36,7 mcg/ml. I picchi plasmatici del metabolita attivo vengono raggiunti, dopo somministrazione singola, entro le 4 ore. La farmacocinetica dell'oxcarbazepina e del suo metabolita attivo restano inalterate anche dopo somministrazioni orali ripetute.
Nei bambini le concentrazioni allo steady-state sono confrontabili con quelle degli adulti.
Distribuzione
Volume di distribuzione: 0,8 l/kg (metabolita attivo).
Legame proteico: 38% (metabolita attivo).
Metabolismo
L'oxcarbazepina viene rapidamente ridotta in gran parte al suo metabolita farmacologicamente attivo, il 10-monoidrossi derivato (presente sia libero che coniugato, pari a circa il 60% dei composti escreti dal rene).
Metaboliti minori: il diretto glicuronide e il solfato dell'oxcarbazepina e del metabolita 10,11-diidrossi (approssimativamente 5-15% ciascuno). Oxcarbazepina immodificata: meno dello 0,3%.
Eliminazione
Eliminazione completa entro 10 giorni. Più del 95% della dose somministrata viene escreta con le urine, per lo più sotto forma di metabolici; circa il 3% con le feci.
Emivita di eliminazione 8-13 ore (metabolita attivo).
I dati preclinici ottenuti dagli studi di tossicità a dosi ripetute, di sicurezza farmacologica e di genotossicità condotti con oxcarbazepina e con il suo metabolita farmacologicamente attivo (derivato monoidrossilato, MHD), non hanno rivelato particolari rischi per l'uomo.
Sono stati osservati segni di nefrotossicità negli studi con dosi ripetute condotti nel ratto, ma non nel topo e nel cane. Poiché non sono stati riportati effetti simili nell'uomo, resta sconosciuto il significato clinico di questi dati riscontrati nel ratto.
I test di immunostimolazione condotti nel topo hanno mostrato che l’MHD (e in misura minore l’oxcarbazepina) può indurre ipersensibilità ritardata.
Gli studi sugli animali hanno rivelato, a dosi tossiche per la madre, un aumento nell’incidenza della mortalità embrionale e talvolta ritardo nella crescita ante e/o postnatale. In uno degli otto studi sulla tossicità embrionale, eseguiti sia con oxcarbazepina sia con il suo metabolita farmacologicamente attivo (MHD), a dosi che presentavano anche tossicità per la madre, si è verificato un aumento delle malformazioni fetali nel ratto (vedi 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
Negli studi di carcinogenesi, negli animali trattati sono stati indotti tumori al fegato (ratto e topo), ai testicoli e alle cellule granulari del tratto genitale femminile (ratto). La comparsa di tumori al fegato è stata molto probabilmente una conseguenza dell'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto induttivo che, sebbene non possa essere escluso, è debole o del tutto assente nei pazienti trattati con Tolep.
I tumori ai testicoli possono essere stati indotti da elevate concentrazioni di ormone luteinizzante. Visto che tale aumento non si riscontra nell'uomo, si ritiene che questi tumori non abbiano rilevanza clinica. Nello studio di carcinogenesi condotto con MHD nel ratto è stato osservato un aumento dose-correlato nell’incidenza dei tumori alle cellule granulari del tratto genitale femminile (cervice e vagina). Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione paragonabili a quelli previsti nella pratica clinica. Non è stato chiarito il meccanismo di sviluppo di questi tumori. Pertanto non è noto il significato clinico di questi tumori.
Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, ipromellosa, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, magnesio stearato, carmellosa sodica.
Nessuna nota.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister PVC atossico o PVC/PCTFE
Astuccio da 50 compresse divisibili da 300 mg.
Astuccio da 50 compresse divisibili da 600 mg.
Nessuna istruzione particolare.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
TOLEP 300 mg compresse – 50 compresse divisibili A.I.C. n.: 028304018
TOLEP 600 mg compresse – 50 compresse divisibili A.I.C. n.: 028304020
Prima autorizzazione: 31.10.1994
Rinnovo: 15.11.2004
Dicembre 2008