Pubblicità
TOPIRAMATO DOC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di topiramato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Le compresse da 25 mg sono bianche e rotonde, con l’iscrizione “APO” su un lato e “TP 25” sull’altro.
Le compresse da 50 mg sono giallo chiaro e rotonde, con l’iscrizione “APO” su un lato e “TP 50” sull’altro
Le compresse da 100 mg sono color senape e rotonde, con l’iscrizione “APO” su un lato e “TP 100” sull’altro
Le compresse da 200 mg sono rosso bruno e rotonde, con l’iscrizione “APO” su un lato e “TP 200” sull’altro.
Adulti e adolescenti di 12 anni o più: Terapia aggiuntiva per pazienti epilettici con convulsioni a insorgenza parziale e/o con convulsioni tonico-cloniche generalizzate.
Adulti e adolescenti di 12 anni o più:Monoterapia in pazienti epilettici con convulsioni a insorgenza parziale e/o con convulsioni tonico-cloniche generalizzate.
Adulti: terapia di seconda linea per la profilassi dell’emicrania.
Pubblicità
Per un controllo ottimale delle crisi convulsive, la terapia con topiramato deve essere instaurata gradatamente.
Il topiramato può essere assunto con o senza cibo, con una sufficiente quantità di acqua. Le compresse non devono essere divise o frammentate.
Epilessia: terapia aggiuntiva in adulti e bambini di 12 anni o più:
La somministrazione deve iniziare con 25-50 mg alla sera per una settimana. La dose totale giornaliera può essere incrementata di 25-50 mg ogni settimana o ogni due settimane. Il topiramato deve essere assunto due volte al giorno. Se il paziente non sopporta questo aggiustamento si possono impiegare aumenti di dose inferiori o intervalli più lunghi. L’aggiustamento della dose deve essere guidato dai risultati clinici.
Negli studi clinici in cui il topiramato è stato impiegato come terapia aggiuntiva, si è dimostrata efficace la dose di 200 mg. Questa è stata anche la dose più bassa studiata. Pertanto deve essere considerata la dose efficace minima. La dose giornaliera raccomandata è 200-400 mg suddivisa in due somministrazioni. In alcuni pazienti è possibile instaurare una terapia efficace con una singola dose giornaliera, mentre in altri possono essere necessarie dosi fino a 800 mg/giorno. La massima dose giornaliera è 800 mg.
Epilessia: monoterapia in adulti e bambini di 12 anni o più:
La somministrazione deve iniziare con 25 mg assunti alla sera per una settimana. La dose totale giornaliera può essere incrementata di 25-50 mg ogni settimana o ogni due settimane. Il topiramato deve essere assunto due volte al giorno. Se il paziente non sopporta questo aggiustamento si possono impiegare aumenti di dose inferiori o intervalli più lunghi. L’aggiustamento della dose deve essere guidato dai risultati clinici.
La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nell’adulto è 100 mg/giorno e la massima dose giornaliera raccomandata è 400 mg.
Se la monoterapia con topiramato richiede l’interruzione di altri medicinali antiepilettici, bisogna prendere in considerazione i possibili effetti sul controllo delle convulsioni. A meno che non se ne richieda l’interruzione immediata per ragioni di sicurezza, si raccomanda un’interruzione graduale della terapia con l’altro medicinale antiepilettico, con la riduzione di circa un terzo della dose dell’antiepilettico co-somministrato ogni due settimane. Quando vengono sospesi medicinali che hanno effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato possono aumentare. Se clinicamente indicato, può essere necessaria una riduzione della dose di topiramato.
Le dosi riportate sopra sono raccomandate per tutti gli adulti, anziani compresi, a meno che non sussista un’insufficienza renale (si veda sezione 4.4).
Terapia di seconda linea per la prevenzione dell’emicrania
La dose deve essere aumentata gradatamente.
La somministrazione deve iniziare con 25 mg alla sera per una settimana. La dose totale giornaliera può essere incrementata di 25 mg al giorno a intervalli di una settimana. Se il paziente non sopporta lo schema di adeguamento della dose, gli intervalli tra gli incrementi di dose possono essere prolungati.
La dose di topiramato raccomandata per la profilassi dell’emicrania è 100 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. Dosi più alte non hanno prodotto risultati migliori. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose totale giornaliera di 50 mg. La determinazione della dose e il suo adeguamento devono essere guidati dai risultati clinici.
Pazienti con insufficienza epatica e/o renale:
In pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si raccomanda di iniziare la terapia con metà della dose giornaliera abituale e di aumentare la dose con passi più piccoli e meno frequenti. Come per tutti i pazienti, lo schema di adeguamento della dose deve essere guidato dai risultati clinici, tenendo presente che nei pazienti con insufficienza renale può essere richiesto un tempo più lungo per il raggiungimento dello stato stazionario dopo ogni cambiamento di dose. In pazienti con insufficienza renale moderata o grave possono essere necessari da 10 a 15 giorni per raggiungere concentrazioni stazionarie, rispetto ai 4-8 giorni richiesti in pazienti con funzione renale normale.
In pazienti con insufficienza epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, dal momento che la clearance del topiramato stesso può essere ridotta.
Pazienti in emodialisi
L’emodialisi rimuove il topiramato dal plasma. In caso di dialisi è perciò necessario somministrare una dose aggiuntiva (approssimativamente equivalente a metà della dose giornaliera). La dose viene calcolata come un quarto della dose giornaliera e somministrata prima e dopo la dialisi. La dose aggiuntiva può differire in base ai metodi di dialisi e alle apparecchiature dialitiche. Come per tutti i pazienti, lo schema di adeguamento della dose deve essere guidato dal risultato clinico (es. controllo delle convulsioni, assenza di effetti indesiderati).
Interruzione
L’assunzione di topiramato deve essere interrotta gradatamente per minimizzare il rischio di aumento delle convulsioni. Negli studi clinici le dosi sono state ridotte di 50-100 mg/giorno a intervalli di una settimana. In alcuni pazienti, la riduzione di dose è stata effettuata più rapidamente e senza complicanze.
Ipersensibilità al principio attivo topiramato o a uno qualunque degli eccipienti.
Profilassi dell’emicrania: durante la gravidanza e in donne in età fertile che non adottino misure contraccettive.
Durante la gravidanza il verificarsi di convulsioni costituisce un rischio grave sia per la madre sia per il feto. Pertanto la prevenzione delle convulsioni con topiramato, purché somministrato all’interno delle indicazioni terapeutiche corrette, è più importante del rischio di malformazioni. Così non è, d’altra parte, per la prevenzione degli attacchi di emicrania. Perciò il topiramato è controindicato per la profilassi dell’emicrania in gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottino un metodo contraccettivo. (si veda sezione 4.6).
Tentativi di suicidio
Negli studi clinici in doppio cieco condotti con il topiramato in indicazioni approvate e sperimentali, non comunemente si sono verificati tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.8). È stato segnalato un tentativo riuscito in un paziente trattato con topiramato nel corso di uno studio nel disturbo bipolare.
Casi di ideazione e comportamento suicidi sono stati segnalati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati contro placebo ha, inoltre, evidenziato un piccolo incremento di rischio di ideazione e comportamento suicidi.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con TOPIRAMATO DOC Generici.
Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidi e in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il medico qualora emergano i segni di ideazione o comportamento suicidi.
Insufficienza renale
La principale via di eliminazione del topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è la via renale. L’eliminazione renale dipende dalla funzionalità renale ed è indipendente dall’età. È necessaria cautela nel trattare pazienti con insufficienza renale di grado da moderato a severo. (vedere sezione 4.2).
Uso nei bambini
C’è scarsa esperienza nell’uso di topiramato nei bambini di 12 anni o meno.
Emicrania
Il topiramato deve essere usato solo per la profilassi dell’emicrania e non è destinato alla terapia in acuto.
I pazienti che ricevono una terapia con topiramato a lungo termine per la profilassi dell’emicrania devono essere regolarmente pesati e controllati per la perdita di peso. Se si verifica una perdita di peso di rilevanza clinica si deve prendere in considerazione l’interruzione del farmaco.
Idratazione
È importante mantenere un adeguato apporto di liquidi durante la terapia con topiramato. L’assunzione di liquidi può ridurre il rischio di nefrolitiasi (si veda sotto). Il trattamento con topiramato può ridurre la sudorazione, particolarmente in pazienti pediatrici. Le attività come il jogging o l’esposizione a temperature elevate durante l’impiego di topiramato possono aumentare il rischio di effetti indesiderati legati al calore (si veda sezione 4.8).
Nefrolitiasi
C’è un accresciuto rischio di formazione di calcoli renali e di sintomi associati come le coliche renali o i dolori al fianco, particolarmente nei pazienti con predisposizione alla nefrolitiasi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono precedenti di nefrolitiasi, anamnesi familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio consente tuttavia di predire in modo affidabile la formazione di calcoli renali durante il trattamento con topiramato. Se il topiramato è co-somministrato con altri farmaci che possono provocare nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C >2g/giorno), il rischio può essere accresciuto. Durante la terapia con topiramato devono essere evitati farmaci di questo tipo e diete chetogene in quanto queste producono situazioni fisiologiche che aumentano il rischio di formazione di calcoli renali.
Ridotta funzione epatica
In pazienti con compromissione epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, in quanto la clearance del topiramato può risultare ridotta.
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
In pazienti che assumevano topiramato è stata riportata miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario (si veda anche la sezione 4.8). Il trattamento in questo caso consiste nell’interruzione del topiramato il più rapidamente possibile, a giudizio del medico curante, e in adeguate misure per ridurre la pressione oculare.
Acidosi metabolica
Alla terapia con topiramato è associata acidosi metabolica ipercloremica (abbassamento del bicarbonato sierico sotto il normale valore di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione del bicarbonato sierico è attribuibile all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale. Generalmente, la riduzione del bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se può verificarsi in qualunque momento in corso di trattamento. Queste riduzioni sono frequenti ma, solitamente, da lievi a moderate (riduzione media di 4 mmol/l a dosi di 100 mg/giorno o superiori negli adulti e approssimativamente di 6 mg/kg/giorno nei pazienti pediatrici). Raramente, in alcuni pazienti si sono verificate riduzioni a valori inferiori a 10 mmol/l. Condizioni o terapie predisponenti all’acidosi (come patologie renali, gravi disturbi respiratori, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o alcuni farmaci) possono contribuire all’effetto di riduzione dei livelli di bicarbonato da parte del topiramato. L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
L’acidosi metabolica cronica in pazienti pediatrici può causare osteomalacia (rachitismo) e ridurre la velocità di crescita. Gli effetti del topiramato sulla crescita e relative sequele ossee non sono stati studiati sistematicamente su popolazioni di pazienti adulti o pediatrici.
Si raccomanda la misurazione dei livelli di bicarbonato sierico durante il trattamento con topiramato, particolarmente nei pazienti con condizioni o trattamenti predisponenti all’acidosi metabolica. Se un’acidosi metabolica si sviluppa e persiste, bisogna prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con topiramato (mediante riduzioni della dose).
Disturbi dell’umore/depressione
Durante il trattamento con topiramato si verificano frequentemente disturbi dell’umore e depressione (si veda sezione 4.8). I pazienti devono essere mantenuti sotto controllo per la comparsa di sintomi depressivi e se necessario indirizzati a un trattamento appropriato.
Links sponsorizzati
Effetti del topiramato su altri antiepilettici
L’aggiunta di topiramato a carbamazepina, acido valproico o lamotrigina ha effetto scarso o nullo sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. In casi eccezionali, il trattamento con topiramato e fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto nei pazienti che mostrino sintomi di tossicità da fenitoina devono essere controllate le concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Effetti di altri antiepilettici sul topiramato
In terapia concomitante con fenitoina o carbamazepina, le concentrazioni plasmatiche di topiramato calano bruscamente, probabilmente per effetto dell’induzione del metabolismo. L’aggiunta di fenitoina o carbamazepina, come anche la loro sospensione, durante la terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. Ciò deve essere fatto adeguando la dose fino all’ottenimento del risultato clinico. L’aggiunta o la sospensione dell’acido valproico o della lamotrigina non producono cambiamenti significativi delle concentrazioni plasmatiche del topiramato. In pazienti trattati con topiramato somministrato in concomitanza con acido valproico o altri agenti antiepilettici sono stati riferiti casi isolati di encefalopatia, con o senza iperammoniemia.
Interazioni con altri farmaci
Digossina: l’area sotto la curva (AUC) dopo una dose singola si riduce del 12% in caso di somministrazione concomitante di topiramato. Quando i pazienti sono trattati concomitantemente con digossina e topiramato, i livelli sierici di digossina devono essere costantemente controllati. La digossina sierica deve essere attentamente controllata anche alla sospensione del topiramato.
Contraccettivi
In uno studio sull’interazione farmacocinetica effettuato su volontari sani, il topiramato in monoterapia alle dosi di 50-200 mg/giorno non ha modificato la concentrazione (AUC) dei contraccettivi orali associati (contenenti 1 mg di noretisterone e 35 mcg di etinil estradiolo). In un altro studio, tuttavia, la concentrazione di etinilestradiolo è stata significativamente ridotta da dosi di 200, 400 e 800 mg/giorno (18%, 21% e 30% rispettivamente), mentre la concentrazione di noretisterone non è stata influenzata. In questo studio, il topiramato veniva somministrato come terapia aggiuntiva a pazienti che assumevano acido valproico. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota. Il rischio di una ridotta efficacia contraccettiva e la maggior frequenza di episodi di sanguinamento devono essere tenuti in considerazione in pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeni e topiramato. I pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeni devono essere informati di riferire al proprio medico curante qualunque modifica del ciclo mestruale.
Litio
In volontari sani, si è osservata una riduzione (18% per l’AUC) della concentrazione sistemica di litio durante somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/giorno. In pazienti con malattia bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/giorno; tuttavia si è osservato un aumento della concentrazione sistemica (26% per l’AUC) dopo la somministrazione di dosi di topiramato fino a 600 mg/giorno. I livelli di litio devono essere controllati quando è somministrato con il topiramato.
Risperidone
La concentrazione sistemica di risperidone è risultata ridotta quando questo è stato somministrato con topiramato a dosi crescenti da 100 a 400 mg/giorno per una settimana più il periodo necessario all’adeguamento della dose (16% e 33% per l’AUC allo stato stazionario alle dosi di 250 e 400 mg/giorno, rispettivamente). Si sono osservate alterazioni minime della farmacocinetica della frazione antipsicotica attiva (risperidone più 9-idrossirisperidone) e nessuna alterazione per il 9-idrossirisperidone. L’effetto può essere leggermente più marcato durante trattamenti più lunghi e a dosi più alte di topiramato.
Idroclorotiazide
La idroclorotiazide aumenta l’assorbimento di topiramato di approssimativamente il 30%.
La rilevanza clinica di questo dato è sconosciuta, tuttavia l’aggiunta di idroclorotiazide alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose del topiramato. La farmacocinetica della idroclorotiazide non è significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati delle analisi cliniche di laboratorio indicano una riduzione dei livelli sierici di potassio dopo somministrazione di topiramato o di idroclorotiazide, che aumenta quando idroclorotiazide e topiramato vengono somministrati in combinazione.
Metformina
Uno studio di interazione farmacologica ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di 500 mg di metformina due volte al giorno e 100 mg di topiramato due volte al giorno nel plasma di volontari sani, sia dopo somministrazione di metformina da sola che dopo co-somministrazione di metformina e topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che, in caso di co-somministrazione di metformina e topiramato, la Cmax media e la AUC0-12h media della metformina risultavano accresciute del 18 e 25% rispettivamente, mentre la CL/F media risultava ridotta del 20%. Il topiramato non produceva alcuna modifica del tmax della metformina. La rilevanza clinica dell’effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è chiaro. La clearance plasmatica del topiramato dopo somministrazione orale viene ridotta quando il topiramato viene assunto in concomitanza con la metformina. L’entità di questa modifica della clearance non è nota. La rilevanza clinica dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato non è chiaro. Quando il topiramato è aggiunto o tolto a pazienti in terapia con metformina, è necessario porre particolare attenzione al controllo dello stato diabetico.
Pioglitazone
La farmacocinetica del topiramato allo stato stazionario non è stata significativamente influenzata dalla co-somministrazione di pioglitazone. Il topiramato determina una riduzione del 15% dell’assorbimento del pioglitazone e una riduzione nell’assorbimento dei metaboliti attivi (ma meno potenti) idrossi e cheto del pioglitazone del 16 e 60% rispettivamente. Il significato clinico di questi dati non è noto. Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o il pioglitazone viene aggiunto alla terapia con topiramato, è necessario porre particolare attenzione al controllo dello stato diabetico.
Glibenclamide
La terapia concomitante con topiramato, titolato lentamente per un periodo di 5 settimane e mantenuto a 150 mg/giorno per 1 settimana, ha determinato una riduzione del 25% dell’AUC24 della glibenclamide e una modesta riduzione della concentrazione sistemica dei suoi metaboliti attivi, 4-trans-idrossiglibenclamide (M1) e 3-cis-idrossiglibenclamide (M2). Non si può escludere che l’effetto del topiramato sia più pronunciato a dosi più alte. La farmacocinetica del topiramato allo stato stazionario non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di glibenclamide. Quando il topiramato è aggiunto alla terapia con glibenclamide o la glibenclamide è aggiunta alla terapia con topiramato è necessario porre particolare attenzione al controllo dello stato diabetico.
Diltiazem
Il topiramato alla dose di 150 mg/giorno ha ridotto la concentrazione di diltiazem e del suo metabolita deacetil diltiazem del 25% e 18% rispettivamente, ma non ha modificato l’esposizione al metabolita N-demetil diltiazem. L’effetto del topiramato potrebbe essere più pronunciato a dosi più alte. Il trattamento con diltiazem ha aumentato la concentrazione del topiramato del 20%. L’effetto del diltiazem potrebbe essere maggiore quando il topiramato è usato in associazione con altri farmaci antiepilettici.
Altri studi di interazione farmacocinetica con medicinali
Il topiramato non modifica l’assorbimento di amitriptilina. Tuttavia, il topiramato aumenta l’assorbimento del metabolita attivo dell’amitriptilina, nortriptilina, del 20%. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. Il topiramato non modifica l’assorbimento di aloperidolo. Tuttavia, il topiramato aumenta del 31% l’assorbimento del metabolita attivo ridotto dell’aloperidolo. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. L’assunzione giornaliera di 100 mg di topiramato non influenza la farmacocinetica della flunarizina.
La venlafaxina non influenza la farmacocinetica del topiramato. L’assunzione giornaliera di 150 mg di topiramato non influenza la farmacocinetica della venlafaxina o del suo metabolica attivo. Tuttavia non è noto l’effetto di dosi superiori di topiramato.
Non ci sono interazioni farmacocinetiche tra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene.
Il topiramato non influenza la farmacocinetica del sumatriptan (orale o sottocutaneo).
Depressivi del SNC:
La somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri farmaci depressivi del SNC non è stata valutata nel corso di studi clinici. A causa del potenziale effetto depressivo del topiramato sul SNC, come anche degli eventi avversi cognitivi e/o neuropsichiatrici, il topiramato deve essere utilizzato con cautela in associazione con alcol o altri depressivi del SNC.
Possibili interazioni non studiate
Il topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può influenzare altre sostanze metabolizzate da questo enzima, come diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil e omeprazolo. Questo però non è stato studiato.
Gravidanza
È stata segnalata un’accresciuta incidenza di malformazioni (malformazioni alle parti distali degli arti e craniofacciali, insufficienza cardiaca) a seguito dell’uso di alcuni farmaci antiepilettici nel primo trimestre di gravidanza.
La terapia combinata sembra accrescere il rischio di malformazioni. Pertanto è importante mettere in atto, quando possibile, una monoterapia.
Il topiramato ha mostrato effetti teratogeni nelle specie animali studiate (topi, ratti e conigli). Nei ratti il topiramato attraversava la placenta.
Epilessia
Non è stata condotta una ricerca sull’uso di topiramato da parte di donne in gravidanza. Il topiramato deve, tuttavia, essere utilizzato in gravidanza solo se i possibili benefici superano i possibili rischi.
Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati casi di ipospadia in bambini esposti in utero al topiramato, sia in monoterapia sia insieme ad altri farmaci antiepilettici. Non è stata stabilita una relazione causale con il topiramato.
La riduzione o l’interruzione della profilassi delle convulsioni può, tuttavia, produrre un considerevole rischio per la madre e per il feto, che è probabilmente anche più grave del rischio di malformazioni. In gravidanza, i farmaci antiepilettici devono perciò essere prescritti con la necessaria cautela.
Profilassi dell’emicrania
Terapia profilattica dell’emicrania: il topiramato è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottino un metodo contraccettivo (si veda sezione 4.3).
Allattamento
Negli esseri umani, il topiramato è escreto nel latte materno. I limitati dati disponibili indicano un rapporto plasma: latte di 1:1. È perciò necessario valutare l’importanza dell’allattamento al seno, tenendo nel contempo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.
Il trattamento con topiramato può ridurre la capacità di guidare e di usare macchinari. Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati e pertanto può ridurre l’attenzione richiesta da attività motorie complesse. Questo deve essere tenuto in considerazione per esempio quando si guida un’auto o si utilizzano macchinari.
Con l’uso di topiramato sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati (molto comuni: >1/10; comuni: >1/100, <1/10; non comuni: >1/1000, <1/100; rari: >1/10.000, <1/1000; molto rari: <1/10.000, comprese le segnalazioni isolate).
Il profilo di sicurezza del topiramato si basa sui dati provenienti da soggetti di studi clinici e pazienti affetti da epilessia che hanno impiegato il topiramato come terapia aggiuntiva.
| Classe di sistemi e organi | Molto comuni (> 1/10) | Comuni (> 1/100, < 1/10) | Non comuni (> 1/1000, < 1/100) | Rari (< 1/10.000) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | capogiri, stanchezza, sonnolenza, nervosismo, mal di testa, nausea | dolori scheletrici, reazioni allergiche, insonnia | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | perdita di peso | acidosi metabolica | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | anemia, epistassi, porpora, leucopenia, trombocitopenia | | neutropenia |
| Disturbi psichiatrici | difficoltà di memoria, anoressia, confusione, ritardo psicomotorio, depressione, disturbi della concentrazione, ansia | apatia, astenia, euforia, labilità emotiva, agitazione, problemi cognitivi, riduzione della libido, reazioni aggressive, psicosi o sintomi psicotici | allucinazioni, depersonalizzazione, tendenze suicide, tentativi di suicidio | |
| Patologie del sistema nervoso | atassia, parestesia, problemi di linguaggio, afasia | tremore, problemi di coordinazione, portamento anomalo, nistagmo, modifiche del gusto | ipociinesia, stupor | |
| Patologie epatobiliari | | | | innalzamento degli enzimi epatici |
| Patologie dell’occhio: | diplopia, visione anormale | | | miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso, dolore agli occhi |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | | stipsi, dolore addominale | diarrea, vomito, secchezza delle fauci | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Alopecia | follicolite, prurito | |
| Patologie renali ed urinarie | | incontinenza urinaria, nefrolitiasi | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | disordini mestruali, impotenza | | |
In pazienti trattati con topiramato come terapia aggiuntiva, è stato segnalato un episodio tromboembolico per cento anni paziente. La maggior parte di questi erano stati trattati per oltre sei mesi e avevano più di un fattore di rischio. Non è stato possibile dimostrare un legame con il topiramato.
Dal momento che il topiramato è nella maggior parte dei casi somministrato insieme ad altri farmaci antiepilettici, è difficile stabilire quale fra questi farmaci sia responsabile degli effetti indesiderati.
Qualitativamente, il tipo di effetti indesiderati segnalati negli studi in monoterapia era solitamente lo stesso degli effetti indesiderati nella terapia aggiuntiva. Con l’eccezione della parestesia e della stanchezza, gli effetti indesiderati sono stati segnalati con la stessa frequenza o con frequenza inferiore rispetto agli studi in monoterapia. Negli studi in doppio cieco, i seguenti effetti indesiderati clinicamente significativi si sono verificati nel 10% o più dei pazienti adulti trattati con il topiramato: parestesia, mal di testa, stanchezza, capogiri, sonnolenza, perdita di peso, nausea e anoressia.
Per quanto riguarda l’impiego post registrazione, sono state ricevute rare segnalazioni di aumento degli enzimi epatici e di acidosi metabolica e rari casi isolati di epatite e di insufficienza epatica in pazienti trattati con il topiramato. I dati dalla ricerca clinica indicano che il topiramato è stato associato con una riduzione media di 4 mmol/l nei livelli di bicarbonato sierico (si veda anche la sezione 4.4). È stata raramente riportata oligoidrosi, talvolta accompagnata da sintomi di febbre e vampate, con l’uso di topiramato. La maggior parte di questi casi è stata riferita nei bambini. Non comunemente sono stati segnalati eventi correlati al suicidio (si veda sezione 4.4).
Sono stati segnalati casi isolati di dermatite bollosa e reazioni mucose (incluso eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica). La maggior parte dei casi è stata riferita in pazienti che assumevano in concomitanza altri farmaci noti anche per indurre dermatite bollosa e reazioni mucose.
In pazienti trattati con topiramato, sono stati segnalati casi isolati di miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso (si veda anche sezione 4.4). I sintomi consistevano nella rapida insorgenza di riduzione dell’acutezza visiva e/o dolore oculare. Questi sintomi si sono di solito verificati entro un mese dall’inizio del trattamento con topiramato, sia nei bambini sia negli adulti.
Dall’uso post-marketing, sono stati segnalati casi molto isolati di cecità transitoria. Una relazione causale con il trattamento, tuttavia, non è stata stabilita.
In studi clinici in doppio cieco sull’emicrania, l’incidenza di effetti indesiderati correlati alla dose era generalmente inferiore rispetto a quanto osservato negli studi sull’epilessia in quanto negli studi sull’emicrania sono state utilizzate dosi più basse.
Links sponsorizzati
Sintomi
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio da topiramato. I sintomi erano fiacchezza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, disturbi dell’attenzione, letargia, coordinazione anomala, stupor, ipotensione, dolore addominale, agitazione, vertigini, depressione e convulsioni epilettiche. Le conseguenze cliniche nella maggioranza dei casi non sono state gravi, tuttavia sono stati segnalati decessi per sovradosaggio da più farmaci, compreso il topiramato.
Il sovradosaggio da topiramato può determinare grave acidosi metabolica (si veda sezione 4.4).
Un paziente che aveva ingerito una dose stimata tra 96 e 110 g di topiramato è stato ricoverato, è rimasto in coma per 20-24 ore e quindi si è completamente ristabilito dopo 3-4 giorni.
Trattamento
Nel sovradosaggio acuto da topiramato, se l’ingestione è recente lo stomaco deve essere svuotato immediatamente con lavaggio o inducendo il vomito. Si è dimostrato che il carbone attivo riduce l’assorbimento di topiramato in vitro. È necessario fornire appropriata terapia di supporto. Anche l’emodialisi si è rivelata un mezzo efficace per la rimozione del topiramato dall’organismo. Il paziente deve essere ben idratato.
Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici
Codice ATC: N03A X11.
Il topiramato è un farmaco antiepilettico classificato come monosaccaride sulfamato sostituito.
Sono state identificate tre proprietà farmacologiche del topiramato che possono contribuire all'attività anticonvulsivante.
Il topiramato riduce la frequenza alla quale si determinano i potenziali d'azione quando i neuroni sono sottoposti a depolarizzazione. Ciò è indicativo di un blocco situazione-dipendente dei canali del potassio sensibili alle variazioni di potenziale;
Il topiramato potenzia l'attività dell’acido gamma aminobutirrico (GABA) su alcuni recettori GABA-ergici. Il topiramato antagonizza debolmente l'attività eccitatoria del sottotipo kainato/AMPA dei recettori del glutammato ma non ha effetto apparente sull'attività dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) o sul sottotipo NMDA dei recettori.
Il topiramato inoltre inibisce alcuni isoenzimi dell'anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico non è ritenuto una componente significativa dell'attività antiepilettica del topiramato.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata dimostrata in due studi multicentrici, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco contro placebo. I risultati combinati degli studi in cui il topiramato è stato valutato a dosi di 50 (n=233), 100 (n=244) e 200 mg/giorno (n=228) hanno mostrato una percentuale media di riduzione dell’endpoint primario di efficacia – il numero medio di periodi di emicrania al mese – di 35%, 51% e 49% rispettivamente, contro il 21% per il gruppo placebo (n=229). Il topiramato a dosi di 100 e 200 mg/giorno era statisticamente superiore al placebo, mentre le differenze per la dose di 50 mg/giorno contro placebo non erano statisticamente significative. Il 27% dei pazienti cui sono stati somministrati 100 mg/giorno di topiramato ha ottenuto almeno il 75% di riduzione della comparsa di emicrania (placebo 11%), mentre il 52% almeno ha raggiunto una riduzione del 50% (placebo 23%).
Un terzo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli ha dimostrato che l’incidenza mensile di periodi di emicrania (l’endpoint primario) è diminuita di 0,8 periodi al mese, in confronto con la linea di base del periodo di trattamento con placebo. La riduzione con il topiramato a 100 mg/giorno è stata -1,6 periodi al mese, e con topiramato 200 mg/giorno -1,1 periodi. Queste differenze non erano statisticamente significative.
In un altro studio, non si sono rilevate differenze statisticamente significative nell’analisi di efficacia primaria tra dosi target di 200 mg di topiramato e placebo (modifiche nel numero mensile di episodi di emicrania rispetto alla linea di base).
Links sponsorizzati
Non esistono dati relativi alla somministrazione endovenosa. Sulla base del recupero della radioattività dalle urine, l'assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato con 14C è almeno dell'81%. Sulla base dei dati urinari, la biodisponibilità stimata è di circa il 50%. Il cibo non ha effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità del topiramato. Il volume di distribuzione varia in modo inversamente proporzionale alla dose. Il volume medio apparente di distribuzione è stato valutato in 0,55 - 0,8 l/kg. Vi è una differenza tra sessi nel volume di distribuzione: i valori nelle femmine sono mediamente pari al 50% di quelli nei maschi.
Il topiramato si lega agli eritrociti ma il legame è probabilmente saturo a 3-10 mcg/ml. Il legame con le proteine plasmatiche è del 13-17%. Non sono disponibili dati sulla distribuzione nel fluido cerebrospinale.
Il topiramato viene scarsamente metabolizzato nei volontari sani (circa 20%). Il metabolismo cresce fino al 50% quando viene co-somministrato con farmaci antiepilettici noti come induttori farmaco-metabolici. Sei metaboliti sono stati isolati, caratterizzati ed identificati nel plasma, nelle urine e nelle feci umane.
La clearance renale è circa di 18 ml/min. Questo è molto meno dell’atteso e indica un riassorbimento tubulare del topiramato. Dopo somministrazione orale, la clearance totale plasmatica è pari a circa 20-30 ml/min. L’eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti ha luogo principalmente per via renale.
La variabilità delle proprietà farmacocinetiche è del 25-30%. La massima concentrazione plasmatica (Cmax) dopo somministrazione ripetuta di 100 mg due volte al giorno è approssimativamente di 7 mcg/ml nel volontario sano. Dopo somministrazioni ripetute di 50-100 mg di topiramato due volte al giorno, l’emivita di eliminazione plasmatica era mediamente di 21 ore. In pazienti con funzionalità renale normale, il raggiungimento delle condizioni di stato stazionario può richiedere da quattro a otto giorni, mentre in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave lo stato stazionario può essere raggiunto in dieci o quindici giorni.
La clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa. Con una clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min, la clearance plasmatica è ridotta della metà ed è da due a quattro volte inferiore quando la clearance della creatinina sia inferiore a 30 ml/min.
In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, la clearance plasmatica del topiramato è ridotta del 20-30%.
In studi di tossicità generale è stato stabilito che il topiramato induce tossicità e che gli organo bersaglio sono lo stomaco, i reni, la vescica e il sangue (anemia). Negli animali, è stata osservata tossicità a livelli di concentrazione sistemica inferiori rispetto a quelli attesi in pazienti in terapia. Il significato clinico di questi dati non è noto, ma non può essere ignorato.
Studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il topiramato era teratogeno nelle specie studiate (topi, ratti e conigli) a livelli di concentrazione sistemica inferiori rispetto a quelli attesi in pazienti in terapia. Il rischio per gli esseri umani è ignoto ma non può essere ignorato.
Nucleo della compressa:
metilcellulosa (E461)
croscarmellosa sodica (E468)
magnesio stearato (E470b)
silice colloidale anidra (E551).
Rivestimento:
ipromellosa (E464)
idrossipropilcellulosa (463)
macrogol
titanio biossido (E171)
come colorante delle compresse da 50 mg e 100 mg: ferro ossido giallo (E172)
come colorante delle compresse da 200 mg: ferro ossido rosso (E172).
Non applicabile.
24 mesi
Conservare sotto 25°C.
Conservare nel confezionamento originario per proteggere il prodotto dall’umidità.
Confezionamento:
- blister alluminio/alluminio
-flacone in HDPE con tappo in PP e essiccante.
Confezioni:
- blister: 28, 60 compresse
- flaconi: 30, 60, 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna in particolare.
DOC Generici Srl
Via Manuzio 7
20124 Milano
TOPIRAMATO DOC Generici 25 mg, compresse rivestite con film - 28 compresse in blister Al/Al – AIC 038340016/M
TOPIRAMATO DOC Generici 25 mg, compresse rivestite con film - 60 compresse in blister Al/Al – AIC 038340028/M
TOPIRAMATO DOC Generici 25 mg, compresse rivestite con film - 30 compresse in flacone HDPE – AIC 038340030/M
TOPIRAMATO DOC Generici 25 mg, compresse rivestite con film - 60 compresse in flacone HDPE – AIC 038340042/M
TOPIRAMATO DOC Generici 25 mg, compresse rivestite con film - 100 compresse in flacone HDPE – AIC 038340055/M
TOPIRAMATO DOC Generici 50 mg, compresse rivestite con film - 28 compresse in blister Al/Al – AIC 038340067/M
TOPIRAMATO DOC Generici 50 mg, compresse rivestite con film - 60 compresse in blister Al/Al – AIC 038340079/M
TOPIRAMATO DOC Generici 50 mg, compresse rivestite con film - 30 compresse in flacone HDPE – AIC 038340081/M
TOPIRAMATO DOC Generici 50 mg, compresse rivestite con film - 60 compresse in flacone HDPE – AIC 038340093/M
TOPIRAMATO DOC Generici 50 mg, compresse rivestite con film - 100 compresse in flacone HDPE – AIC 038340105/M
TOPIRAMATO DOC Generici 100 mg, compresse rivestite con film - 28 compresse in blister Al/Al – AIC 038340117/M
TOPIRAMATO DOC Generici 100 mg, compresse rivestite con film - 60 compresse in blister Al/Al – AIC 038340129/M
TOPIRAMATO DOC Generici 100 mg, compresse rivestite con film- 30 compresse in flacone HDPE – AIC 038340131/M
TOPIRAMATO DOC Generici 100 mg, compresse rivestite con film- 60 compresse in flacone HDPE – AIC 038340143/M
TOPIRAMATO DOC Generici 100 mg, compresse rivestite con film- 100 compresse in flacone HDPE - AIC038340156/M
TOPIRAMATO DOC Generici 200 mg, compresse rivestite con film- 28 compresse in blister Al/Al – AIC 038340168/M
TOPIRAMATO DOC Generici 200 mg, compresse rivestite con film- 60 compresse in blister Al/Al – AIC 038340170/M
TOPIRAMATO DOC Generici 200 mg, compresse rivestite con film- 30 compresse in flacone HDPE – AIC 038340182/M
TOPIRAMATO DOC Generici 200 mg, compresse rivestite con film- 60 compresse in flacone HDPE – AIC 038340194/M
TOPIRAMATO DOC Generici 200 mg, compresse rivestite con film- 100 compresse in flacone HDPE – AIC 038340206/M
Ottobre 2009
Novembre 2009