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TOPIRAMATO EG
Ogni compressa rivestita con film di Topiramato EG contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di principio attivo topiramato.
Eccipiente
Topiramato 25 mg compresse rivestite con film: 16.6 mg di lattosio/compressa rivestita con film
Topiramato 50 mg compresse rivestite con film: 33.25 mg di lattosio/compressa rivestita con film
Topiramato 100 mg compresse rivestite con film: 66.5 mg di lattosio/compressa rivestita con film
Topiramato 200 mg compresse rivestite con film: 133.0 mg di lattosio/compressa rivestita con film
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa rivestita con film.
Topiramato EG 25 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde di colore bianco con tacca di rottura a croce. La compressa rivestita con film può essere divisa in quarti uguali.
Topiramato EG 50 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore giallo chiaro.
Topiramato EG 100 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore giallo
Topiramato EG 200 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore rosa scuro
Epilessia
• come monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini da 2 anni in su che hanno convulsioni generalizzate con crisi tonico-cloniche e/o convulsioni parziali (con o senza convulsioni secondariamente generalizzate)
• come terapia aggiuntiva per adulti, adolescenti e bambini da 2 anni in su che manifestano convulsioni parziali (con o senza convulsioni secondariamente generalizzate) e/o convulsioni secondariamente generalizzate con crisi tonico-cloniche e/o convulsioni associate alla Sindrome di Lennox Gastaut
Emicrania
• negli adulti quale profilassi dell’emicrania in pazienti intolleranti o che non rispondono ad altri trattamenti antiemicranici.
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In generale
Per ottenere un controllo ottimale ed evitare l’insorgenza di effetti indesiderati dipendenti dalla dose nei pazienti adulti, negli adolescenti e nei bambini si raccomanda di iniziare la terapia con una dose bassa da aumentare gradualmente fino al raggiungimento della dose efficace.
Quando i farmaci antiepilettici somministrati contemporaneamente vengono sospesi per avviare una monoterapia con il topiramato, si tengano in considerazione gli effetti sul controllo degli attacchi epilettici. Salvo nei casi in cui, per ragioni di sicurezza, sia necessaria un’improvvisa sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti, si raccomanda una diminuzione progressiva della dose dei farmaci antiepilettici concomitanti pari ad 1/3 ogni 2 settimane.
Per dosi non realizzabili/praticabili con questi dosaggi sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale.
La sospensione degli induttori enzimatici causa un aumento dei livelli di topiramato. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di topiramato se la situazione clinica lo richiede.
Non è necessario tenere sotto controllo le concentrazioni plasmatiche del topiramato per ottimizzarne la terapia.
Queste raccomandazioni posologiche valgono per i bambini, gli adolescenti e tutti gli individui adulti, anziani compresi purché non presentino una malattia renale sottostante. (vedere paragrafo 4.4)
Pazienti con compromissione epatica e/o renale
Per pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml/min) o grave (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con metà della dose giornaliera abitualmente impiegata e di aumentarla a intervalli più brevi e a una velocità più lenta del solito. Come in tutti i pazienti lo schema di adeguamento della dose deve essere guidato dalla risposta clinica con la consapevolezza che nei pazienti con compromissione renale può volerci più tempo per raggiungere lo stato stazionario dopo ogni modifica posologica. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave possono essere necessari 10-15 giorni per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario, mentre nei pazienti con funzione renale normale occorrono 4-8 giorni.
Nei pazienti con insufficienza epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, dato che l’eliminazione del topiramato può risultare diminuita.
Pazienti emodializzati
Dato che l’emodialisi rimuove il topiramato dal plasma è necessario somministrare una dose aggiuntiva di topiramato, equivalente a circa metà della dose giornaliera, nei giorni di dialisi. La dose aggiuntiva deve essere somministrata in frazioni separate, all’inizio e al termine della dialisi. L’entità della dose aggiuntiva può variare in base alle caratteristiche del tipo di attrezzature per la dialisi utilizzate. Come in altri pazienti l’adeguamento della dose avviene in base alla risposta clinica (ad es. controllo delle crisi, mancata insorgenza di effetti indesiderati)
Epilessia
1. Monoterapia dell’epilessia
Bambini e adolescenti a partire da 12 anni di età
La somministrazione deve iniziare con 25 mg alla sera per una settimana. La dose deve poi essere aumentata con incrementi di 25 o 50 mg/die a intervalli di 1-2 settimane, in due somministrazioni giornaliere. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di adeguamento è possibile effettuare incrementi più piccoli o mantenere intervalli più lunghi tra gli incrementi. Dose e velocità di adeguamento devono essere guidate dalla risposta clinica
La dose bersaglio raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti e negli adolescenti è 100 mg/die e la dose giornaliera massima raccomandata è 400 mg.
Bambini di 2 anni e oltre
Il trattamento deve cominciare con la somministrazione di 0,5-1 mg/kg alla sera per la prima settimana. La dose deve poi essere aumentata con incrementi di 0,5-1 mg/kg/die a intervalli di 1-2 settimane, in due somministrazioni giornaliere. Se il bambino non è in grado di tollerare il regime di adeguamento è possibile effettuare incrementi più piccoli o mantenere intervalli più lunghi tra gli incrementi. Dose e velocità di adeguamento devono essere guidate dalla risposta clinica.
L’intervallo raccomandato della dose bersaglio per iniziare una monoterapia con topiramato nei bambini è 3-6 mg/kg/die.
Bambini con meno di 2 anni di età
Poiché non vi sono dati disponibili l’impiego del medicinale nei bambini con meno di 2 anni di età non è raccomandato.
2. Terapia aggiuntiva dell’epilessia
Bambini e adolescenti a partire da 12 anni di età
La somministrazione deve iniziare con 25-50 mg alla sera per una settimana. Esistono dati relativi all’impiego di dosi iniziali più basse al di fuori degli studi clinici.
La dose deve poi essere aumentata con incrementi di 25-50 mg/die, ad intervalli di 1-2 settimane, in due somministrazioni giornaliere. L’adeguamento della dose deve essere guidato dalla risposta clinica. Alcuni pazienti possono ottenere un buon controllo degli attacchi con una sola somministrazione giornaliera.
La minima dose efficace somministrata nell’ambito di studi clinici come terapia aggiuntiva era di 200 mg/die. La dose giornaliera abituale è 200-400 mg in due dosi suddivise. Alcuni pazienti possono richiedere la dose massima giornaliera di 800 mg.
Bambini da 2 anni in su
La dose giornaliera di topiramato è circa 5-9 mg/kg/die in due dosi suddivise. La somministrazione deve iniziare con 25 mg/die di notte per la prima settimana (oppure con una dose inferiore, ad es. 0,5-1 mg/kg/die). La dose deve poi essere aumentata con incrementi di circa 1 mg/kg/die ad intervalli di 1 o 2 settimane (e somministrato in due dosi suddivise) per ottenere una risposta clinica ottimale. L’adeguamento della dose deve essere guidato dalla risposta clinica.
A singoli bambini sono state somministrate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg/die, che sono state generalmente ben tollerate.
Profilassi dell’emicrania
Adulti
La somministrazione deve iniziare con 25 mg alla sera per una settimana.
La dose deve essere poi aumentata con incrementi di 25 mg/die a intervalli di 1 settimana. Se il paziente non è in grado di tollerare regime di adeguamento è possibile mantenere intervalli più lunghi tra gli adattamenti posologici.
La dose giornaliera raccomandata di topiramato quale trattamento per la profilassi dell’emicrania è 100 mg/die in due dosi suddivise. In alcuni pazienti si verifica un miglioramento con una dose totale giornaliera di 50 mg/die.
Dose e velocità di adeguamento devono essere guidate dalla risposta clinica. Una valutazione preliminare della risposta terapeutica potrà essere fatta solo dopo almeno 4 settimane di trattamento.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film di Topiramato EG 25 mg devono essere inghiottite intere con una sufficiente quantità di acqua. Rompa la compressa rivestita con film da 25 mg solo per ottenere un dosaggio di 6,25 mg o 12,5 mg.
Le compresse rivestite con film di Topiramato EG 50 mg, 100 mg e 200 mg non devono essere spezzate e devono essere inghiottite intere con una sufficiente quantità di acqua.
Il topiramato può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Trattamento per la profilassi dell’emicrania: durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di un metodo contraccettivo efficace. Durante la gravidanza, gli attacchi epilettici rappresentano un rischio considerevole per la madre e il bambino. Prevenire le crisi epilettiche con il topiramato, purché sia stato prescritto per la giusta indicazione, è più importante del rischio di malformazione. Tuttavia, prevenire gli attacchi di emicrania non è più importante di questo rischio. Di conseguenza, nel caso della profilassi dell’emicrania, il topiramato è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).
Il topiramato, come gli altri farmaci antiepilettici, deve essere sospeso gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento di frequenza delle crisi epilettiche. Negli studi clinici le dosi negli adulti sono state diminuite di 50-100 mg/die a intervalli settimanali. Negli studi clinici con i bambini il topiramato è stato ridotto gradualmente entro 2-8 settimane. Se la sospensione deve avvenire più velocemente si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico.
La principale via di eliminazione del topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è la via renale. L’eliminazione per via renale è condizionata dalla funzione renale, ma non dall’età del paziente. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave potrebbero volerci 10-15 giorni per raggiungere le concentrazioni allo stato stazionario rispetto ai 4-8 giorni necessari nei pazienti con funzione renale normale.
Come in tutti i pazienti l’adeguamento della dose deve essere guidato dalla risposta clinica (ad es. controllo delle crisi, mancata insorgenza di effetti indesiderati) con la consapevolezza che nei pazienti con funzione renale compromessa potrebbe volerci più tempo a raggiungere lo stato stazionario dopo ogni modifica posologica. È molto importante garantire un’adeguata idratazione durante l’uso di topiramato. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedi paragrafo “nefrolitiasi”). Un’adeguata idratazione prima e durante attività come l’esercizio fisico oppure in caso di esposizione ad ambienti particolarmente caldi può ridurre il rischio di insorgenza di eventi avversi causati dal caldo.
Disturbi dell’umore/depressione
Durante il trattamento con topiramato è stato osservato un aumento dei disturbi dell’umore e della depressione.
Tentativo di suicidio
In pazienti trattati con antiepilettici per differenti indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidi. Una metanalisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo sui farmaci antiepilettici ha anche dimostrato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidi. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per Topiramato EG.
Nelle fasi in doppio-cieco degli studi clinici con topiramato su indicazioni approvate e sperimentali i tentativi di suicidio si sono verificati in una percentuale dello 0,003 pazienti (13 casi/3999 pazienti anno) trattati con topiramato rispetto a 0 pazienti (0 casi/1430 pazienti anno) che avevano ricevuto placebo.
Quindi i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidi e deve essere considerato un appropriato trattamento. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvisati di chiedere consiglio medico se dovessero manifestarsi segni di ideazione o comportamento suicida.
Nefrolitiasi
Conseguentemente all’effetto inibitore del topiramato sull’anidrasi carbonica alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un più alto rischio di formazione di calcoli renali e manifestare segni e sintomi associati come coliche renali, dolore ai reni o ai fianchi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi, una familiarità alla nefrolitiasi ed alla ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio permette però di predire in modo attendibile la possibilità di formazione dei calcoli durante la terapia con topiramato. Anche pazienti che assumono altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C >2 g/die) possono trovarsi esposti a un più alto rischio di calcoli. Sarebbe opportuno evitare questo tipo di terapia come pure seguire una dieta chetogena durante l’utilizzo del topiramato dato che il rischio che si sviluppino condizioni fisiologiche predisponenti alla formazione di calcoli renali è maggiore.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, dato che l’eliminazione del topiramato può risultare diminuita (vedere paragrafo 4.2).
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Nei pazienti trattati con topiramato sono stati segnalati casi di miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi consistono in diminuzione acuta dell’acutezza visiva e/o dolore oculare. I riscontri oftalmologici includono la miopia bilaterale, abbassamento della camera anteriore, iperemia e aumento della pressione intraoculare con o senza midriasi. Si può verificare versamento sopraccigliare con conseguente spostamento anteriore di cristallino e iride risultante in un glaucoma secondario ad angolo chiuso. Solitamente i sintomi si manifestano entro un mese dall’inizio del trattamento con topiramato.
A differenza del glaucoma primario ad angolo chiuso, che solitamente non si manifesta in soggetti con meno di 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso è stato riscontrato nei bambini, negli adolescenti e negli adulti.
Il trattamento consiste nel sospendere il topiramato il più rapidamente possibile e nell’adottare misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. Queste misure comportano in genere una diminuzione della pressione intraoculare. Se si sospetta un aumento della pressione intraoculare si consulti immediatamente uno specialista.
Acidosi metabolica
L’acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (ad es. bicarbonato sierico ridotto con valori al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria) viene associata al trattamento con topiramato. Questa riduzione del bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale. Generalmente, la riduzione dei livelli sierici di bicarbonato si presenta nelle prime fasi del trattamento, anche se la sua insorgenza è possibile in qualsiasi momento durante il trattamento. Queste diminuzioni sono solitamente di entità lieve o moderata (diminuzione media di 4 mmol/l a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e di circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). In rari casi si sono verificate riduzioni fino a valori inferiori a 10 mmol/l. Condizioni o terapie che predispongono all’acidosi (come malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dieta chetogena o certi farmaci) possono aggravare la riduzione dei livelli di bicarbonato durante la terapia con topiramato.
Nei pazienti pediatrici, l’acidosi metabolica cronica può comportare una riduzione della crescita. L’effetto del topiramato sulla crescita e sulle conseguenze di tipo osseo non è stato sistematicamente studiato nelle popolazioni pediatriche o adulte.
L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e potenzialmente può causare osteopenia.
In funzione delle condizioni di base si raccomanda di effettuare opportuni controlli, tra cui la misurazione dei livelli del bicarbonato sierico, durante il trattamento con topiramato. In caso di acidosi metabolica persistente si consideri la necessità di ridurre la dose o sospendere il topiramato (riducendo la dose gradualmente).
Profilassi dell’emicrania negli adulti
I pazienti trattati per lunghi periodi con topiramato per la profilassi dell’emicrania devono essere pesati regolarmente e monitorati per tenere sotto controllo le perdite ponderali. Se si verifica un calo ponderale significativo sotto il profilo clinico si deve prendere in considerazione di sospendere il farmaco.
Integrazione alimentare
Se un paziente in trattamento con questo farmaco perde peso oppure si verifica un aumento ponderale non equilibrato, si può considerare l’inserimento nella dieta di un integratore alimentare o l’assunzione di una quantità maggiore di cibo.
Le compresse rivestite con film di topiramato contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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(Per gli scopi di questa sezione una dose viene definita inefficace in caso di una modificazione ≤15%)
Effetti del topiramato su altri farmaci antiepilettici
L’aggiunta di topiramato al trattamento con altri farmaci ad azione antiepilettica (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, fenobarbital, primidone) non produce alcun effetto clinicamente rilevante sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, salvo che in alcuni pazienti occasionali, in cui l’uso concomitante di topiramato e fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Di conseguenza, in tutti i pazienti trattati con fenitoina che manifesti segni o sintomi di tossicità si devono monitorare i livelli di fenitoina.
Effetti di altri farmaci antiepilettici sul topiramato
Fenitoina e carbamazepina riducono le concentrazioni plasmatiche del topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione della fenitoina o della carbamazepina alla terapia con topiramato possono rendere necessario un aggiustamento della posologia di quest’ultimo. Questo deve essere fatto sulla base delle risposte cliniche.
L’aggiunta o l’eliminazione dell’acido valproico o della lamotrigina non producono variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche del topiramato e non è pertanto necessario adattarne le dosi. Raramente sono stati segnalati casi di encefalopatia con o senza iperammoniemia in pazienti trattati con topiramato che ricevevano contemporaneamente anche valproato o altri farmaci antiepilettici.
I risultati di queste interazioni sono riassunti nella tabella seguente:
| Farmaci antiepilettici somministrati in concomitanza | Concentrazione dei farmaci antiepilettici | Concentrazione di topiramato |
| Fenitoina | ↔** | ↓ |
| Carbamazepina | ↔ | ↓ |
| Acido valproico | ↔ | ↔ |
| Lamotrigina | ↔ | ↔ |
| Fenobarbital | ↔ | NS |
| Primidone | ↔ | NS |
↔ = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (alterazione ≤ 15%)
** = le concentrazioni plasmatiche aumentano in pazienti occasionali
↓ = le concentrazioni plasmatiche si riducono
NS = non studiato
Interazioni con altri farmaci
Digossina
In uno studio su una singola somministrazione, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) della digossina si è ridotta del 12% per somministrazione contemporanea di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando il topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti in trattamento con digossina è opportuno seguire con molta attenzione il monitoraggio routinario della digossina sierica.
Contraccettivi orali
In uno studio di interazione farmacocinetica con volontarie sane che ricevevano in concomitanza un contraccettivo orale combinato contenente 1 mg di noretisterone e 35 mcg di etinilestradiolo, dosi da 50 a 200 mg/die di topiramato somministrato in monoterapia non sono state associate a modifiche statisticamente significative della concentrazione media (AUC) dei contraccettivi orali combinati. In un altro studio la concentrazione di etinilestradiolo è diminuita in modo statisticamente significativo alle dosi di 200, 400 e 800 mg/die (18%, 21% e 30%, rispettivamente) quando il topiramato è stato somministrato in aggiunta all’acido valproico. In entrambi gli studi il topiramato (50-800 mg/die) non ha avuto alcun effetto significativo sulla concentrazione del noretisterone. Sebbene si sia verificata una diminuzione dose-dipendente della concentrazione di etinilestradiolo per dosi di 200-800 mg/die, non è stata riscontrata alcuna alterazione della concentrazione di etinilestradiolo per dosi di 50-200 mg/die. La rilevanza clinica delle modificazioni osservate non è nota.
Nelle pazienti che ricevono contemporaneamente contraccettivi orali associati e topiramato si deve considerare la possibilità di una diminuzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento del flusso mestruale. Alle pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeni deve essere chiesto di segnalare qualsiasi cambiamento relativo ai sanguinamenti. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta persino in assenza di sanguinamento.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide aumenta l’esposizione del topiramato di circa il 30%.
La rilevanza clinica di questa alterazione non è nota. L’aggiunta di idroclorotiazide alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. La farmacocinetica dell’idroclorotiazide allo stato stazionario non è stata influenzata significativamente dalla somministrazione concomitante del topiramato. I risultati di laboratorio clinico indicano riduzioni dei livelli di potassio sierico dopo la somministrazione di topiramato o idroclorotiazide, di entità maggiore quando idroclorotiazide e topiramato vengono somministrati insieme.
Litio
I livelli di litio devono essere controllati nel caso in cui il litio venga somministrato contemporaneamente al topiramato perché i livelli di litio possono ridursi o aumentare a seconda della dose di topiramato.
Glibenclamide
Gli studi di interazione farmacocinetica nei pazienti con diabete mellito di tipo II hanno mostrato una diminuzione del 25% dell’AUC della glibenclamide dopo aggiunta del topiramato (150 mg/die) alla terapia con glibenclamide (5 mg/die). La concentrazione sistemica dei metaboliti attivi della glibenclamide si è ridotta a sua volta. La farmacocinetica del topiramato allo stato stazionario non si è alterata. Quando il topiramato viene aggiunto alla glibenclamide oppure la glibenclamide viene aggiunta a una terapia esistente con topiramato si deve eseguire un attento monitoraggio per assicurare un adeguato controllo del diabete mellito.
Flunarizina
Sulla base di studi di interazione farmacocinetica è stato stabilito che il topiramato influenza la farmacocinetica della flunarizina.
Diltiazem
Gli studi di interazione farmacocinetica hanno indicato che il topiramato influenza tanto la farmacocinetica del diltiazem quanto quella dei suoi metaboliti. Il diltiazem aumenta i livelli plasmatici del topiramato.
Metformina
Uno studio di interazione farmaco-farmaco condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica plasmatica allo stato stazionario di metformina e topiramato sia dopo somministrazione di metformina da sola sia dopo la contemporanea somministrazione di metformina e topiramato. I risultati di questo studio indicavano che la Cmax media e l’AUC0-12h media della metmorfina erano aumentate rispettivamente del 18% e del 25% mentre la CL/F media era diminuita del 20% dopo somministrazione concomitante di metformina e topiramato. Il topiramato non ha influenzato il tmax della metformina. La rilevanza clinica dell’effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è chiara. La clearance plasmatica del topiramato assunto per via orale sembra essere ridotta quando esso viene somministrato con la metformina. L’entità della modificazione della clearance non è nota. La rilevanza clinica dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato non è chiara. Quando il topiramato viene aggiunto o sospeso in pazienti in trattamento con metformina, è opportuno seguire con molta attenzione il monitoraggio routinario dei pazienti per un adeguato controllo dello stato della loro malattia diabetica.
Pioglitazone
Uno studio di interazione farmaco-farmaco condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato e pioglitazone sia dopo somministrazione di pioglitazone da solo sia dopo la contemporanea somministrazione di pioglitazone e topiramato. È stata osservata una diminuzione del 15% dell’AUCτ,ss del pioglitazone senza alcuna alterazione della Cmax,ss Questo riscontro non è statisticamente significativo. Inoltre sono state notate diminuzioni del 13% e 16% rispettivamente della Cmax,ss e dell’AUCτ,ss dell’idrossi-metabolita attivo come pure una diminuzione del 60% della Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del cheto-metabolita attivo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Quando il topiramato viene aggiunto a una terapia a base di pioglitazone oppure il pioglitazone alla terapia con topiramato è opportuno seguire con molta attenzione il monitoraggio routinario dei pazienti per un adeguato controllo dello stato della loro malattia diabetica.
Interazioni con l’alcool
L’assunzione concomitante di alcool potrebbe far aumentare gli effetti sul sistema nervoso centrale. Si raccomanda di non utilizzare topiramato in associazione con alcool o altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale.
Possibili interazioni non oggetto di studio
Il topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può influenzare le sostanze metabolizzate tramite questo enzima (ad es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo). Questo non è stato accertato.
Altri
È possibile un aumento del rischio di nefrolitiasi quando il topiramato viene usato in concomitanza ad altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi. Si eviti di usare farmaci di questo tipo (ad es. acetazolamide, triamterene, zonisamide e vitamina C >2 g/die) durante un trattamento con topiramato.
Altri studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
Sono stati condotti studi clinici per valutare la potenziale interazione farmacocinetica tra topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le modificazioni di Cmax o AUC conseguenti alle interazioni. La seconda colonna (concentrazione del farmaco somministrato in concomitanza) indica ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna dopo che il topiramato viene aggiunto. La terza colonna (concentrazione del topiramato) indica come la co-somministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione del topiramato.
Riassunto dei risultati derivanti da altri studi di interazione farmacocinetica tra farmaci:
| Farmaco concomitante | Concentrazione del farmaco concomitante | Concentrazione di topiramato |
| Amitriptilina | ↔ Aumento del 20% di Cmax e AUC del metabolita nortriptilina | NS |
| Diidroergotamina (orale o sottocutanea) | ↔ | ↔ |
| Aloperidolo | ↔ Aumento del 31% di AUC del metabolita ridotto | NS |
| Propranololo | ↔ Aumento del 17% di Cmax per 4-OH-Propranololo (TPM 50 mg q12h) | Aumento del 16% di Cmax, aumento del 17% di AUC (80 mg propranololo q12h) |
| Sumatriptan (per via orale e sottocutanea) | ↔ | NS |
| Pizotifene | ↔ | ↔ |
a. = i valori percentuali indicano le modifiche di Cmax o AUC medie rispetto alla monoterapia
↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (alterazione <15%) del composto originale
NS = non studiato
Test di laboratorio
I dati derivanti dai test clinici indicano che il topiramato è stato associato con una diminuzione media dei livelli sierici del bicarbonato di 4 mmol/l (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
In seguito all’uso di alcuni antiepilettici durante il primo trimestre di gravidanza è stato osservato un aumento delle malformazioni (malformazioni all’estremità distale e cranio-facciali, difetti cardiaci).
Il trattamento di associazione sembra far aumentare il rischio di malformazione ed è pertanto importante che venga impiegata la monoterapia ogniqualvolta sia possibile.
Il topiramato si è dimostrato teratogeno nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nel ratto il topiramato supera la barriera placentare.
Le donne che pianificano una gravidanza o sono potenzialmente fertili devono ricevere una consulenza specialistica. Le donne in età fertile devono far uso di un adeguato metodo di contraccezione.
La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.
Indicazione epilessia
Non ci sono studi sull’uso del topiramato in donne gravide. Il topiramato deve comunque essere usato in gravidanza solo se il possibile beneficio supera il potenziale rischio.
Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di ipospadia in neonati di sesso maschile che erano stati esposti al topiramato prima della nascita, dopo che lo stesso era stato somministrato sia in monoterapia che in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Un rapporto causale con il topiramato non è comunque stato stabilito.
Se però la profilassi per il controllo degli attacchi epilettici viene compromessa o interrotta, il rischio per la madre e per il feto diventa considerevole e probabilmente più grave rispetto al rischio di malformazione. La prescrizione di farmaci antiepilettici durante la gravidanza deve avvenire pertanto tenendo in considerazione quanto sopra riportato.
Profilassi dell’emicrania
Trattamento per la profilassi dell’emicrania: il topiramato è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile se queste non fanno uso di un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Il topiramato è escreto nel latte umano. Sulla base di osservazioni limitate si può suggerire che il rapporto tra plasma e latte materno è 1:1. Per questa ragione le donne in trattamento con topiramato non devono allattare al seno.
Il topiramato esercita un’influenza considerevole sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Come tutti i farmaci antiepilettici, il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o sintomi correlati. Questi effetti di norma lievi o moderati potrebbero essere potenzialmente pericolosi nei pazienti che sono alla guida di veicoli o stanno operando su macchinari, in particolare fino al momento in cui l’esperienza individuale del paziente con questo principio attivo non sia stabilizzata.
Il profilo degli effetti indesiderati del topiramato si basa su dati relativi a 1800 soggetti nell’ambito di studi clinici.
Molto comune ≥ 1/10
Comune da ≥ 1/100 a < 1/10
Non comune da ≥ 1/1000 a < 1/100
Raro da ≥ 1/10 000 a < 1/1000
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Capogiri, affaticamento, sonnolenza, nervosismo, cefalea, nausea | Dolore osseo, reazione allergica, insonnia | | |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Perdita di peso | Acidosi metabolica | | |
| Patologie emolinfopoietiche | | Anemia, epistassi, porpora, leucopenia, trombocitopenia | | neutropenia |
| Patologie psichiatriche | Problemi di memoria, anoressia, confusione e rallentamento psicomotorio, depressione, disturbi della concentrazione, ansia | Apatia, astenia, euforia, labilità emotiva, agitazione, problemi cognitivi, diminuzione dell’istinto sessuale, reazioni aggressive, psicosi o sintomi psicotici | Allucinazioni, disturbi della personalità, pensieri suicidari, tentativi di suicidio | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | | Stipsi, dolore addominale | Diarrea, vomito e secchezza delle fauci | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Alopecia | Follicolite e prurito | |
| Patologie renali e urinarie | | Incontinenza urinaria, nefrolitiasi | | |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, parestesia, difficoltà di linguaggio, afasia | Tremori, disturbi della coordinazione, disturbi nella deambulazione, nistagmo, alterazione del gusto | Ipocinesia, stupore | |
| Patologie epatobiliari | | | | Aumento degli enzimi epatici |
| Disturbi dell’occhio | Diplopia, disturbi della vista | | | Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso, dolore oculare |
| Disturbi del sistema produttivo e della mammella | | Disturbi mestruali, impotenza | | |
Nei pazienti trattati con topiramato come terapia aggiuntiva è stato segnalato approssimativamente un caso di evento tromboembolico su 100 pazienti/anno. La maggior parte di questi pazienti erano stati trattati per più di 6 mesi e presentavano più di un fattore di rischio. Non è stato possibile stabilire una causalità.
Dal momento che il topiramato viene solitamente somministrato in associazione con altri antiepilettici è difficile stabilire quale farmaco, se il caso, sia associato agli effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati osservati negli studi sul topiramato somministrato in monoterapia erano in genere qualitativamente simili a quelli segnalati negli studi condotti sul topiramato somministrato come terapia aggiuntiva. A parte parestesia e affaticamento, la frequenza degli effetti indesiderati si è dimostrata simile o diminuita durante la somministrazione in monoterapia. I seguenti effetti indesiderati clinicamente significativi sono stati osservati nel 10% o più di pazienti adulti nell’ambito di studi clinici in doppio cieco: parestesia, cefalea, affaticamento, capogiri, sonnolenza, perdita di peso, nausea ed anoressia.
In pazienti che hanno fatto uso di topiramato dopo la sua commercializzazione sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici, acidosi metabolica e in casi singoli epatite e insufficienza epatica, come pure convulsioni dopo la sospensione del topiramato (persino in pazienti senza precedenti di epilessia in anamnesi). I dati derivanti dai test clinici indicano che il topiramato è stato associato con una diminuzione media dei livelli sierici di bicarbonato di 4 mmol/l (vedere paragrafo 4.4). Raramente è stata segnalato oligoidramnios accompagnato da sintomi come febbre e vampate in seguito all’uso di topiramato. La maggior parte di queste segnalazioni si riferivano a bambini. Occasionalmente sono stati segnalati casi di eventi associati al suicidio (vedere paragrafo 4.4).
Sono state ricevute segnalazioni isolate di reazioni bollose e reazioni a carico delle mucose (incluso eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica). La maggior parte di queste segnalazioni si riferiva a pazienti che stavano assumendo altri farmaci a loro volta associati a reazioni bollose e a reazioni a carico delle mucose.
Sono stati segnalati rari casi di miopia associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso in pazienti trattati con topiramato (vedere anche paragrafo 4.4). I sintomi riguardano l’insorgenza acuta di una diminuzione dell’acuità visiva e/o di dolore oculare, che di solito si manifestano entro un mese dall’inizio della terapia con topiramato. Sono stati segnalati casi sia nei bambini sia negli adulti.
In seguito all’uso del farmaco dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di cecità transitoria. Non è stata comunque stabilita una relazione causale con il trattamento.
Bambini ≥2 anni
Oltre agli effetti indesiderati sopra menzionati sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati nell’ambito di studi clinici su bambini di 2 anni o più grandi: ipercinesia, comportamento anormale, ipersalivazione.
In studi clinici in doppio-cieco sull’emicrania, l’incidenza degli effetti indesiderati correlati alla dose è stata generalmente più bassa rispetto agli studi sull’epilessia. Questo perché negli studi sull’emicrania sono state usate dosi più basse.
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Sintomi di intossicazione
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, con alcuni pazienti che prendevano da 6 a 40 g di topiramato. I segni e i sintomi includevano: cefalea, agitazione, sonnolenza, letargia, acidosi metabolica, ipokaliemia, convulsioni, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, compromissione dell’attività mentale, disturbi della coordinazione, stupore, ipotensione, dolore addominale, capogiri e depressione. Nella maggior parte dei casi le conseguenze cliniche non sono state gravi, tuttavia sono stati segnalati casi di morte dopo sovradosaggi multi farmaco che includevano il topiramato.
Il sovradosaggio di topiramato può causare una grave acidosi metabolica. Un paziente che aveva ingerito una dose tra 96 e 110 g di topiramato è stato ricoverato in ospedale in stato di coma profondo. Il paziente è restato in coma per 20-24 ore e si è completamente ristabilito dopo 3-4 giorni.
Trattamento dell’intossicazione
In caso di sovradosaggio acuto di topiramato, svuotare lo stomaco immediatamente tramite lavanda gastrica quando l’ingestione è recente oppure rimuovere il principio attivo non assorbito tramite somministrazione di carbone vegetale attivato. Il trattamento deve essere opportunamente di supporto. L’emodialisi si è dimostrata un metodo efficace per rimuovere il topiramato dall’organismo. Il paziente deve essere ben idratato.
Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici, preparati antiemicranici.
Codice ATC: N03AX11
Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. Sono state identificate tre proprietà farmacologiche del topiramato che possono contribuire alla sua attività anticonvulsivante:
1. Il topiramato riduce la frequenza alla quale si determinano i potenziali d’azione quando i neuroni sono sottoposti a depolarizzazione protratta indicativa di un blocco stato-dipendente dei canali del sodio sensibili al voltaggio.
2. Il topiramato potenzia marcatamente l’attività del GABA su alcuni recettori GABA-ergici ma non ha effetto apparente sull’attività dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo NMDA dei recettori.
3. Il topiramato antagonizza debolmente l’attività eccitatoria del sottotipo kainato/AMPA dei ricettori del glutammato.
Il topiramato inoltre inibisce alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è però molto più modesto di quello dell’acetazolamide, noto inibitore dell’anidrasi carbonica, e non può essere ritenuto una componente significativa dell’attività antiepilettica del topiramato.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata valutata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli. I risultati riuniti degli studi che valutavano dosi di topiramato di 50 (N=233), 100 (N=244) e 200 mg/die (N=228) hanno mostrato una riduzione percentuale mediana dell’endpoint primario di efficacia, percentuale media mensile del periodo di emicrania, di rispettivamente 35%, 51% e 49%, rispetto al 21% del gruppo placebo (N=229). Le dosi di 100 e 200 mg/die di topiramato sono state statisticamente superiori al placebo, mentre le differenze relative alla dose di 50 mg/die non sono state statisticamente significative rispetto al placebo. Il 27% dei pazienti trattati con 100 mg/die di topiramato ha mostrato una diminuzione almeno del 75% della frequenza degli attacchi di emicrania (placebo 11%), mentre il 52% ha manifestato una riduzione almeno del 50% (placebo 23%).
In un terzo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli è stato dimostrato che la frequenza mensile dei periodi di emicrania (endpoint primario) è diminuita di -0,8 periodi/mesi rispetto al periodo di base nel gruppo trattato con placebo. La riduzione nel gruppo trattato con topiramato 100 mg/die è stata -1,6 periodi /mese e nel gruppo trattato con topiramato 200 mg/die è stata -1,1 periodi/mese. Queste differenze non erano statisticamente significative.
In un ulteriore studio integrativo non sono state riscontrate differenze statisticamente significative dall’analisi di efficacia primaria tra la dose bersaglio 200 mg di topiramato ed il placebo (modifica della percentuale mensile di attacchi emicranici rispetto al basale).
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Assorbimento
Il topiramato viene assorbito rapidamente. In seguito a somministrazione orale di 400 mg di topiramato la Cmax viene raggiunta approssimativamente in 2 ore. La farmacocinetica del topiramato è lineare, con aumento delle concentrazioni plasmatiche proporzionale alle dosi nell’intervallo di dosi testato di 200-800 mg/die.
Non sono disponibili informazioni circa la somministrazione per via endovenosa. Sulla base del recupero della radioattività dalle urine, l’assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato con 14C è almeno dell’81%. In base ai risultati derivanti dagli esami delle urine si può stimare una biodisponibilità circa del 50%. Il cibo non ha effetti clinici significativi sul topiramato. La variabilità della cinetica è del 25-35%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) nei volontari sani dopo dosaggio ripetuto di 100 mg due volte al giorno è pari a circa 7 mcg /ml.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione medio è stato valutato in 0,55-0,8 l/kg. Vi è una differenza del volume di distribuzione tra i sessi: i valori nelle femmine sono pari circa al 50 % di quelli nei maschi. Il topiramato si lega agli eritrociti ma il legame viene molto probabilmente saturato alle concentrazioni di 3-10 mcg/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è del 13-17%. Non sono disponibili informazioni circa la distribuzione nel fluido cerebro-spinale.
Metabolismo
Il topiramato viene moderatamente metabolizzato (circa 20%) nei volontari sani. Il topiramato viene metabolizzato fino al 50% dopo la somministrazione concomitante di antiepilettici noti come induttori enzimatici. Nel plasma, nelle urine e nelle feci dell’uomo sono stati isolati, caratterizzati e identificati 6 metaboliti .
Eliminazione
La clearance renale è circa 18 ml/min. Ciò è molto inferiore alle attese e indica un riassorbimento tubulare. Nell’uomo, dopo somministrazione orale, la clearance totale è circa 20-30 ml/min. La principale via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti è la via renale.
In seguito a somministrazioni ripetute di 50 e 100 mg di topiramato due volte al giorno, l’emivita media di eliminazione era approssimativamente di 21 ore. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave potrebbero volerci 10-15 giorni per raggiungere le concentrazioni allo stato stazionario rispetto ai 4-8 giorni necessari nei pazienti con funzione renale normale. La clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa.
Gruppi di pazienti particolari
Bambini
La clearance legata al peso del topiramato è maggiore nei bambini che negli adulti. L’emivita di eliminazione è circa 7 ore nei bambini di 2 anni e circa 15 ore nei bambini da 4 a 17 anni di età. Le concentrazioni sieriche sono circa del 33% più basse che negli adulti (dose presunta legata al peso).
Compromissione renale
La clearance del topiramato è risultata più bassa del 42% nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e del 54% nei pazienti con grave compromissione epatica (clearance della creatinina <30 ml/min) rispetto a pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina >70 mg/min). In alcuni pazienti con compromissione renale grave la diminuzione della clearance può essere maggiore. In generale si raccomanda la somministrazione di metà della dose abituale in pazienti con compromissione renale da moderata a grave.
Compromissione epatica
La clearance plasmatica del topiramato è ridotta del 20-30% nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.
Il topiramato, come altri farmaci antiepilettici, si è dimostrato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli. Il numero totale di malformazioni fetali nei topi sono aumentate per tutti i gruppi trattati con il farmaco, tuttavia non sono emerse differenze significative o relazioni dose-effetto per tutte o alcune specifiche malformazioni, suggerendo l’ipotesi che possano essere chiamati in causa altri fattori, come la tossicità materna.
Gli effetti teratogeni osservati nel ratto e nel coniglio sono analoghi a quelli osservati con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, farmaci non teratogeni per l’uomo.
In una serie di prove di mutagenesi condotte sia in vitro che in vivo è stato evidenziato che il topiramato non possiede proprietà genotossiche.
Nucleo della compressa
• Lattosio monoidrato
• Cellulosa microcristallina
• Amido di mais pregelatinizzato
• Crospovidone
• Silice colloidale anidra
• Magnesio stearato
Rivestimento
Topiramato EG 25 mg compresse rivestite con film:
Opadry Bianco contenente:
• Titanio diossido E171
• Ipromellosa E464
• Macrogol 8000
• Talco
Topiramato EG 50 mg e 100 mg compresse rivestite con film:
Opadry Giallo contenente:
• Titanio diossido E171
• Ipromellosa E464
• Macrogol 8000
• Talco
• Ferro ossido giallo E 172
Topiramato EG 200 mg compresse rivestite con film:
Opadry Rosa contenente:
• Titanio diossido E171
• Ipromellosa E464
• Macrogol 8000
• Talco
• Ferro ossido rosso E172
Non pertinente.
36 mesi.
Conservare nella confezione originale.
Blister Al/Al:
Confezioni da 25 mg: 10, 14, 20, 28, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film.
Confezioni da 50 mg: 10, 14, 28, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180,200 compresse rivestite con film.
Confezioni da 100 mg: 10, 28, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film.
Confezioni da 200 mg: 10, 28, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna speciale istruzione.
EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 - 20124 Milano
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10 Novembre 2009
Ottobre 2009