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TOPIRAMATO RATIOPHARM
TOPIRAMATO ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 25 mg di topiramato.
Eccipiente: 20 mg di lattosio monoidrato/compressa
TOPIRAMATO ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 50 mg di topiramato.
Eccipiente: 40 mg di lattosio monoidrato/compressa
TOPIRAMATO ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 100 mg di topiramato.
Eccipiente: 80 mg di lattosio monoidrato/compressa
TOPIRAMATO ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 200 mg di topiramato.
Eccipiente: 160 mg di lattosio monoidrato/compressa
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
TOPIRAMATO 15 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda, convessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 25 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda, biconvessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 50 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 100 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore giallo, rotonda, biconvessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 200 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore rosso salmone, a forma di capsula, biconvessa
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età: terapia aggiuntiva per pazienti epilettici con epilessia parziale e/o epilessia generalizzata con crisi tonico-cloniche.
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età: monoterapia per pazienti epilettici con epilessia parziale e/o epilessia generalizzata con crisi tonico-cloniche.
Adulti: Trattamento di seconda linea per la profilassi dell’emicrania.
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Si raccomanda di raggiungere gradualmente la dose efficace, al fine di evitare l’insorgenza di effetti indesiderati dipendenti dal dosaggio.
Non è necessario monitorare i livelli plasmatici per ottimizzare la terapia con Topiramato ratiopharm.
Per dosi non realizzabili/praticabili con questo dosaggio, sono disponibili formulazioni con altri dosaggi.
Modo di somministrazione:
Le compresse non devono essere divise/spezzate.
Topiramato ratiopharm può essere assunto con i pasti o lontano dai pasti, con una sufficiente quantità di liquido.
Terapia aggiuntiva per l’epilessia:
Per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età:
La dose iniziale corrisponde a 25 mg - 50 mg di topiramato da somministrare alla sera per una settimana. La dose totale giornaliera va aumentata poi progressivamente di 25 mg -50 mg a intervalli settimanali o bisettimanali, e deve essere assunta in due dosi separate. La titolazione della dose deve essere fatta in base alla risposta clinica del paziente.
In base ai risultati ottenuti negli studi clinici come terapia aggiuntiva, il dosaggio di 200 mg al giorno è da considerarsi come dose minima efficace. La dose abituale giornaliera varia da 200 mg a 400 mg divisa in due somministrazioni. In alcuni pazienti si raggiunge un buon controllo dell’epilessia con una sola dose al giorno, altri pazienti possono invece richiedere una dose massima giornaliera di 800 mg.
Monoterapia per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età:
La dose iniziale corrisponde a 25 mg da somministrare alla sera per una settimana. Il dosaggio viene poi aumentato progressivamente di 25 o 50 mg/die a intervalli settimanali o bisettimanali, e somministrato in due dosi separate. Qualora il paziente non fosse in grado di tollerare lo schema di dosaggio, si possono stabilire incrementi minori o applicare intervalli di tempo maggiori tra un incremento e l’altro. La titolazione della dose deve essere fatta in base alla risposta clinica del paziente.
La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato è di 100 mg/die, e la dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg.
Quando si interrompe l’assunzione concomitante di altri medicinali antiepilettici per passare alla monoterapia con il topiramato, è necessario considerare i possibili effetti che ciò può comportare sul controllo dell’epilessia. Se le condizioni cliniche del paziente non richiedono una rapida sospensione della terapia antiepilettica concomitante, si raccomanda una graduale riduzione - pari a un terzo - della dose del farmaco co-somministrato a settimane alterne.
Quando vengono sospesi farmaci induttori enzimatici, i livelli di topiramato aumentano. Potrebbe essere quindi necessaria una diminuzione del dosaggio di topiramato, se clinicamente indicato.
Queste raccomandazioni per il dosaggio sono valide per tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali di base (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi dell’emicrania negli adulti:
La dose iniziale corrisponde a 25 mg da somministrare alla sera per una settimana. Il dosaggio viene poi aumentato progressivamente di 25 mg/die a intervalli settimanali. Qualora il paziente non fosse in grado di tollerare lo schema di dosaggio, si possono applicare intervalli superiori tra una titolazione e l’altra.
La dose totale giornaliera di topiramato raccomandata per la profilassi dell’emicrania è 100 mg/die, divisa in due somministrazioni. Dosi superiori non hanno prodotto benefici aggiuntivi. Alcuni pazienti possono trarre beneficio con una dose totale giornaliera di 50 mg/die. La titolazione della dose deve essere fatta in base alla risposta clinica del paziente.
Pazienti con compromissione epatica e/o renale:
Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomanda di iniziare la terapia con metà della dose giornaliera abituale, e di aumentare il dosaggio in maniera più graduale, con fasi di titolazione più lente di quelle solitamente applicate. Come per tutti i pazienti, lo schema di regolazione del dosaggio deve essere applicato in base alla risposta clinica, tenendo conto del fatto che i pazienti con funzionalità renale compromessa possono necessitare di tempi maggiori per raggiungere lo stato stazionario dopo ogni variazione di dosaggio. I pazienti con compromissione della funzione renale da moderata a grave possono necessitare da 10 a 15 giorni per raggiungere lo stato stazionario, in confronto ai 4 - 8 giorni dei pazienti con normale funzionalità renale.
Nei pazienti con funzione epatica compromessa il topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance del topiramato può essere ridotta.
Pazienti sottoposti ad emodialisi:
Dato che il topiramato viene rimosso dal plasma con l’emodialisi, nei pazienti dializzati è necessaria una dose supplementare di topiramato pari a circa la metà della dose giornaliera, da somministrarsi nei giorni di dialisi. La dose supplementare deve essere somministrata in dosi separate all’inizio e al termine della procedura di emodialisi. L’entità della dose supplementare può variare secondo le caratteristiche del tipo di dialisi e delle attrezzature impiegate. Come negli altri pazienti, lo schema posologico ottimale deve essere fissato in base alla risposta clinica (per es. controllo dell’epilessia, non comparsa di effetti indesiderati).
Sospensione del farmaco:
L’assunzione di farmaci antiepilettici, incluso il topiramato, deve essere interrotta gradualmente, per minimizzare il rischio di un possibile aumento della frequenza delle crisi epilettiche. Negli studi clinici i dosaggi sono stati ridotti di 50-100 mg/die a intervalli settimanali.
Ipersensibilità al topiramato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo prodotto.
Trattamento della profilassi dell’emicrania: In gravidanza e nelle donne in età fertile se non usano un efficace metodo di contraccezione. Durante la gravidanza, l’insorgenza di crisi epilettiche costituisce un rischio considerevole per la madre e per il bambino. La prevenzione delle crisi epilettiche mediante somministrazione di topiramato, purché prescritto per la corretta indicazione, giustifica quindi il rischio di malformazioni. La prevenzione dell’emicrania per contro non giustifica questo rischio. Di conseguenza, l’uso del topiramato per l’indicazione di profilassi dell’emicrania è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un efficace metodo di contraccezione (vedere paragrafo 4.6).
La principale via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti è la via renale. Particolare cautela è richiesta quindi nel caso di pazienti con compromissione renale moderata o grave. Può infatti verificarsi un accumulo del farmaco a causa di una ridotta eliminazione, e può essere necessario un tempo superiore al normale per raggiungere lo stato stazionario. L’aggiustamento del dosaggio deve avvenire in maniera più graduale di quella solitamente applicata (vedere paragrafo 4.2).
Sono disponibili solo informazioni limitate relative all’uso di questo medicinale nei bambini al di sotto dei 12 anni di età.
Durante l’uso del topiramato è importante mantenere un’adeguata idratazione. L’idratazione può infatti ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere paragrafo sottostante). Il trattamento con topiramato può diminuire la sudorazione, prevalentemente nei pazienti pediatrici. Pertanto attività quali esercizio fisico o esposizione ad alte temperature durante l’uso del topiramato possono aumentare il rischio di eventi avversi correlati al calore (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi:
Esiste un rischio aumentato di calcolosi renale e segni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco, soprattutto nei pazienti con predisposizione alla nefrolitiasi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi e familiarità alla nefrolitiasi e all’ipercalciuria. Nessuno di questi fattori permette però di predire in modo attendibile la possibilità di formazione di calcoli durante il trattamento con il topiramato. Il topiramato, se assunto contemporaneamente con altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C > 2 g/die), può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante l’uso del topiramato quindi, medicinali come quelli menzionati e regimi dietetici chetogenici devono essere evitati, poiché possono creare un ambiente fisiologico predisponente alla formazione di calcoli renali.
Ridotta funzionalità epatica:
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, il topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance del topiramato può risultare diminuita.
Miopia acuta e sindrome secondaria di glaucoma ad angolo chiuso:
In alcuni pazienti trattati con topiramato sono stati riportati glaucoma ad angolo chiuso secondario con miopia acuta (vedere anche paragrafo 4.8). La relativa terapia comprende l’interruzione quanto più possibile tempestiva del topiramato, secondo il giudizio del medico curante, e l’adozione di appropriate misure terapeutiche per ridurre la pressione intraoculare.
Acidosi metabolica:
Il trattamento con il topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica (cioè diminuzione dei livelli sierici di bicarbonato al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria).
Questa diminuzione del bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale. Generalmente, la diminuzione di bicarbonato si manifesta nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa svilupparsi in qualunque momento durante la terapia. Questa riduzione appare frequentemente, ma generalmente è di entità lieve o moderata (diminuzione media pari a 4 mmol/l a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e circa 6 mg/kg/die nei bambini). Raramente sono state osservate diminuzioni con valori inferiori a 10 mmol/l.
Patologie o terapie predisponenti all’acidosi (come malattia renale, malattie respiratorie gravi, stato epilettico, diarrea, chirurgia, dieta chetogenica o alcuni medicinali) possono sommarsi, come elementi additivi, agli effetti di riduzione dei livelli di bicarbonato indotti dal topiramato.
L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può causare osteomalacia (rachitismo) e ridurre il tasso di crescita. L’effetto del topiramato sulla crescita e le conseguenze a livello osseo non sono state studiate sistematicamente nelle popolazioni pediatriche o adulte.
Si raccomanda una misurazione dei livelli di bicarbonato sierico durante la terapia con topiramato, specie nei pazienti con patologie o trattamenti terapeutici predisponenti all’acidosi metabolica. Nel caso di sviluppo e persistenza di acidosi metabolica, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con topiramato (usando dosi progressivamente decrescenti).
Disturbi dell’umore/Depressione:
Nel corso del trattamento con il topiramato si è osservato un aumento dell’incidenza di disturbi dell’umore e depressione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono quindi essere monitorati per eventuali segni di depressione e trattati appropriatamente, se necessario.
Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per molteplici indicazioni sono stati riportati ideazione e comportamento suicida. Anche una meta-analisi effettuata su studi clinici randomizzati controllati verso placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un leggero aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo per cui ciò si verifica non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con il topiramato.
Pertanto è necessario monitorare i pazienti per possibili segni di ideazione e comportamento suicida, adottando trattamenti appropriati. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati di informare subito il medico in caso di comparsa di segni di ideazione o comportamento suicida.
Profilassi dell’emicrania negli adulti:
I pazienti in trattamento a lungo termine con il topiramato per la profilassi dell’emicrania devono essere pesati regolarmente e monitorati per un possibile calo ponderale. Nel caso si verifichi una perdita di peso clinicamente significativa, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Perdita di peso:
Per i pazienti che presentino una perdita di peso durante il trattamento deve essere considerata un’adeguata integrazione dietetica.
Lattosio:
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Effetti del topiramato su altri farmaci antiepilettici:
L’associazione di topiramato con carbamazepina, acido valproico o lamotrigina non ha o ha scarso effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Occasionalmente, in alcuni pazienti l’aggiunta di topiramato alla fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto è necessario monitorare i livelli di quest’ultima nei pazienti che mostrano sintomi di tossicità alla fenitoina.
Effetti di altri farmaci antiepilettici sul topiramato:
Il trattamento simultaneo con fenitoina o carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche di topiramato, probabilmente a causa del metabolismo indotto. L’aggiunta o l’eliminazione della fenitoina o della carbamazepina nella terapia con il topiramato può richiedere un aggiustamento della posologia di quest’ultimo. Ciò deve essere fatto regolando il dosaggio in base alla risposta clinica.
L’aggiunta o l’eliminazione dell’acido valproico o della lamotrigina non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato. Sono state ricevute rare segnalazioni di encefalopatia con o senza iperammoniemia in pazienti trattati con il topiramato durante assunzione concomitante di valproato o di altri farmaci antiepilettici.
Interazioni con altri farmaci:
Digossina: In uno studio a dose unica, l’AUC della digossina si è ridotta del 12% a causa della somministrazione concomitante del topiramato. Quando i pazienti vengono simultaneamente trattati con digossina e topiramato, è opportuno monitorare attentamente i livelli sierici di digossina. Tali livelli devono essere controllati scrupolosamente anche dopo l’interruzione della terapia con il topiramato.
Contraccettivi: In uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, la monoterapia con il topiramato in dosi variabili da 50 mg/die a 200 mg/die non ha influenzato l’esposizione (AUC) ai contraccettivi orali in associazione (contenenti 1 mg di noretisterone più 35 mcg di etinilestradiolo). Tuttavia, in un altro studio, l’esposizione all’etinilestradiolo si è ridotta significativamente con dosi di topiramato di 200, 400 e 800 mg/die (18%, 21% e 30% rispettivamente) somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti trattati con acido valproico, mentre l’esposizione al noretisterone non è stata influenzata. La rilevanza clinica delle variazioni osservate non è nota. Nelle pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeno simultaneamente al topiramato, deve essere preso in considerazione il rischio di una diminuzione dell’efficacia del contraccettivo e un aumento del rischio di emorragia.
Le pazienti che usano contraccettivi orali contenenti estrogeno devono informare il medico su qualsiasi variazione del loro ciclo e del loro flusso mestruale.
Litio: I livelli sierici di litio devono essere controllati in caso di somministrazione concomitante di topiramato, poiché, a seconda del dosaggio di quest’ultimo, i livelli sierici del litio possono risultare ridotti o aumentati.
Idroclorotiazide (HCTZ): HCTZ aumenta l’esposizione al topiramato di circa il 30%. La rilevanza clinica di queste variazioni non è nota, ma l’aggiunta dell’HCTZ alla terapia con il topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. La farmacocinetica dell’HCTZ non è influenzata significativamente dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio indicano una diminuzione del potassio sierico dopo somministrazione di topiramato o HCTZ, che risulta maggiore se HCTZ e topiramato vengono somministrati in associazione.
Metformina: Uno studio di interazione farmaco-farmaco condotto in volontari sani ha valutato la farmacocinetica plasmatica allo stato stazionario della metformina alla dose di 500 mg due volte al giorno e del topiramato alla dose di 100 mg due volte al giorno, sia dopo somministrazione di metformina da sola che di metformina e topiramato simultaneamente. I risultati di questo studio indicano che la Cmax media e l’AUC 0-12h della metformina sono aumentate rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20 % dopo co-somministrazione di metformina e topiramato. La rilevanza clinica dell’effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è chiara. La clearance plasmatica orale del topiramato appare ridotta dopo co-somministrazione di metformina. L’entità della variazione della clearance è sconosciuta. La rilevanza clinica dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato non è chiara. Quando il topiramato viene aggiunto o eliminato in pazienti in terapia con metformina, è opportuno seguire attentamente il monitoraggio routinario dello stato diabetico dei pazienti.
Alcool: Gli effetti a livello del sistema nervoso centrale possono aumentare con l’uso concomitante di alcol.
Si raccomanda di non usare il topiramato in associazione con alcol o con altri depressivi del sistema nervoso centrale.
Pioglitazone: La farmacocinetica allo state stato stazionario del topiramato non è risultata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di pioglitazone. Il topiramato causa una riduzione del 15% dell’esposizione al pioglitazone e dell’esposizione agli idrossi- e cheto-metaboliti attivi (ma meno potenti) del pioglitazone, pari rispettivamente al 16 e al 60%. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.
Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o quando il pioglitazone viene aggiunto o eliminato dalla terapia con il topiramato, è necessario seguire attentamente il monitoraggio routinario dello stato diabetico dei pazienti.
Glibenclamide: Gli studi di interazione farmacocinetica nei pazienti con diabete mellito di tipo II hanno mostrato una riduzione del 25% dell’AUC della glibenclamide dopo introduzione del topiramato (150 mg/die) nella terapia con glibenclamide (5 mg/die). Anche l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi della glibenclamide è risultata ridotta, mentre la farmacocinetica allo stato stazionario del topiramato non è stata influenzata. Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con glibenclamide o quando la glibenclamide viene aggiunto ad una terapia in corso con il topiramato, è necessario eseguire un attento monitoraggio per assicurare uno adeguato controllo del diabete mellito.
Ulteriori studi di farmacocinetica: Il topiramato non altera l’esposizione all’amitriptilina. Tuttavia, il topiramato aumenta del 20% l’esposizione al metabolita attivo dell’amitriptilina, la nortriptilina. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
Il topiramato non altera l’esposizione all’aloperidolo. Tuttavia, il topiramato aumenta del 31% l’esposizione al metabolita attivo ridotto dell’aloperidolo. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
Gli studi di interazione farmacocinetica hanno indicato che il topiramato influenza la farmacocinetica del diltiazem come pure la farmacocinetica dei metaboliti del diltiazem. Il diltiazem aumenta i livelli plasmatici del topiramato.
Una dose giornaliera di topiramato da 100 mg non influenza la farmacocinetica della flunarizina.
Non esistono interazioni farmacocinetiche tra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene.
Il topiramato non altera la farmacocinetica del sumatriptan (per via orale o sottocutanea).
Interazioni potenziali non ancora studiate:
Il topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può influenzare altri principi attivi metabolizzati da questo enzima come diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo. Tuttavia questa possibile interazione non è stata studiata.
L’assunzione simultanea di inibitori dell’anidrasi carbonica (per es. sultiame, zonisamide) e topiramato non è stata esaminata negli studi clinici. L’associazione di questi farmaci può aumentare gli effetti collaterali dovuti all’inibizione dell’anidrasi carbonica.
Gravidanza:
In seguito all’uso di alcuni farmaci antiepilettici è stato osservato durante il primo trimestre di gravidanza un aumento della frequenza di malformazioni (malformazioni dell’estremità distale e cranio-facciali, insufficienza cardiaca).
I trattamenti con farmaci in associazione aumentano il rischio di malformazioni, ed è pertanto importante ricorrere alla monoterapia, quando possibile.
Il topiramato ha mostrato effetti teratogeni nelle specie studiate (topo, ratto e coniglio). Nel ratto il topiramato attraversa la barriera placentare.
Deve essere fornita consulenza specialistica alle donne che sospettano una gravidanza e a quelle in età fertile.
Si raccomanda inoltre alle donne in età fertile di adottare adeguate misure contraccettive.
La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere riconsiderata quando una donna desidera pianificare una maternità.
Indicazione per l’epilessia:
Non esistono dati provenienti da studi sull’uso di Topiramato ratiopharm in donne gravide. Tuttavia, Topiramato ratiopharm deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.
Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di ipospadia in bambini maschi durante la gravidanza al topiramato, sia in monoterapia o in terapia aggiuntiva con altri farmaci antiepilettici. Non è stato stabilito se esista un relazione causale con il topiramato.
Tuttavia, l’alterazione o l’interruzione della profilassi dell’epilessia comporterebbe un considerevole rischio per la madre come per il feto, che probabilmente è superiore al rischio di malformazioni. Di conseguenza, durante la gravidanza i farmaci antiepilettici devono essere prescritti tenendo in considerazione di quanto sopra.
Indicazione per profilassi dell’emicrania:
Trattamento per la profilassi dell’emicrania: Topiramato ratiopharm è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usino efficaci metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento:
Il topiramato viene escreto nel latte materno umano. Limitate osservazioni indicano un rapporto plasma-latte di 1:1. Pertanto è importante soppesare l’importanza dell’allattamento per il bambino e la necessità del farmaco per la madre.
Topiramato ratiopharm compromette la capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.
Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può quindi indurre sonnolenza, vertigini ed altri sintomi correlati, che possono conseguentemente alterare lo stato di attenzione in attività motorie che richiedono un’elevata vigilanza. Ciò deve essere tenuto in considerazione per esempio durante la guida o l’uso di macchinari.
Il profilo degli effetti indesiderati del topiramato si basa sui dati relativi a 1800 soggetti di studi clinici.
Molto comune ≥ 1/10
Comune ≥ 1/100 ma < 1/10
Non comune ≥ 1/1000 ma < 1/100
Raro ≥ 1/10 000 ma < 1/1000
| Classe sistemica organica secondo MedRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Vertigini, spossatezza, sonnolenza, nervosismo, cefalea, nausea | Dolore osseo, reazioni allergiche, insonnia | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Perdita di peso | Acidosi metabolica | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia, epistassi, porpora, leucopenia, trombocitopenia | | Neutropenia |
| Disturbi psichiatrici | Difficolta’ di memoria, anoressia, confusione e rallentamento psicomotorio, depressione, disturbi di concentrazione, ansia | Apatia, astenia, euforia, labilita’ emotiva, agitazione, problemi cognitivi, diminuzione della libido, reazioni agressive, psicosi o sintomi psicotici | Allucinazioni, disturbi di personalita’, ideazione suicidaria, tentativi di suicidio | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea. | |
| Patologie gastrointestinali | | Stipsi, dolore addominale | Diarrea, vomito e secchezza delle fauci | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Alopecia | Follicolite e prurito | |
| Patologie renali e urinarie | | Incontinenza urinaria, nefrolitiasi | | |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, parestesia, disturbi del linguaggio, afasia | Tremore, coordinazione anomala, andatura anomala, nistagmo, alterazione del gusto | Ipocinesia, stupore | |
| Patologie epatobiliari | | | | Aumento dei valori degli enzimi epatici |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione anomala | | | Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario, dolore oculare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Disturbi mestruali, impotenza | | |
Nei pazienti trattati con il topiramato in terapia aggiuntiva è stato riportato circa 1 caso di eventi tromboembolici per 100 pazienti all’anno. Di questi, la maggioranza era stata trattata per più di sei mesi e presentava più di un fattore di rischio. Non è stato possibile definire una relazione di causalità con il topiramato.
Poiché il topiramato è stato frequentemente co-somministrato con altri farmaci antiepilettici, è difficile determinare quali agenti, se presenti, sono associati alla comparsa di effetti avversi.
Dal punto di vista qualitativo, il tipo di eventi avversi osservato negli studi in monoterapia era generalmente simile a quello osservato negli studi clinici in terapia aggiuntiva. Fanno eccezione la parestesia e la spossatezza, in quanto questi eventi avversi sono stati riportati con tassi di incidenza simili o minori negli studi in monoterapia. Negli studi clinici in doppio-cieco, gli eventi avversi clinicamente rilevanti con un’incidenza maggiore o uguale al 10% nei pazienti adulti trattati con il topiramato comprendevano: parestesia, cefalea, spossatezza, vertigini, sonnolenza, calo ponderale, nausea e anoressia.
Nell’esperienza post-marketing in pazienti trattati con topiramato, sono stati segnalati rari casi di aumento dei valori degli enzimi epatici ed acidosi metabolica e segnalazioni isolate di epatite ed insufficienza epatica, come pure convulsioni dopo la sospensione del topiramato (anche nei pazienti senza anamnesi di epilessia). I dati degli studi clinici indicano che il topiramato è stato associato ad una diminuzione media di 4 mmol/l dei livelli sierici di bicarbonato (vedere anche paragrafo 4.4). Nel corso della terapia con topiramato raramente è stata riportata oligoidrosi, talvolta accompagnata da sintomi di febbre e vampate. La maggioranza di queste segnalazioni riguardava i bambini. Gli eventi correlati al suicidio sono stati riportati infrequentemente (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati anche casi isolati di cute bollosa e reazioni a livello delle mucose (inclusi eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica). La maggioranza di queste segnalazioni riguardava pazienti che assumevano altri medicinali associati alla possibile comparsa di cute bollosa e reazioni a livello delle mucose.
Nei pazienti trattati con topiramato sono stati segnalati rari casi di miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario (vedere anche paragrafo 4.4). I sintomi includono anche insorgenza acuta di riduzione dell’acutezza visiva e/o dolore oculare solitamente entro 1 mese dall’inizio della terapia con il topiramato.
Questi eventi hanno interessato sia i pazienti pediatrici che gli adulti.
Dai dati relativi all’uso del farmaco dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi rarissimi di cecità transitoria. Tuttavia, non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento.
Negli studi clinici in doppio-cieco sull’emicrania, l’incidenza degli effetti collaterali correlati alla dose è stata in generale minore di quella osservata negli studi sull’epilessia, poiché gli studi sull’emicrania utilizzano dosaggi inferiori.
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Segni e sintomi:
Sono stati riportati casi di sovradosaggio con topiramato. I segni e sintomi comprendono sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, compromissione dell’attività mentale, letargia, coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, vertigini, depressione e attacchi epilettici. Le conseguenze cliniche non sono state gravi nella maggioranza dei casi, ma sono stati segnalati casi di decesso a seguito di sovradosaggio da farmaci multipli, incluso il topiramato.
Il sovradosaggio di topiramato può causare una grave acidosi metabolica (vedere paragrafo 4.4).
Un paziente che aveva ingerito una dose stimata tra i 96 e i 110 g di topiramato è stato ricoverato in ospedale in stato di coma che si è protratto per 20-24 ore, seguito da completo recupero dopo 3-4 giorni.
Trattamento:
Il trattamento deve prevedere l’impiego di terapie di supporto adeguate. Il principio attivo non assorbito deve essere rimosso dal tratto gastrointestinale mediante lavanda gastrica o carbone attivo, se considerato di utilità dal punto di vista clinico. L’emodialisi si è dimostrata efficace nel rimuovere il topiramato dall’organismo. Il paziente deve essere ben idratato.
Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici, Preparati antiemicranici.
Codice ATC: N03AX11.
Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituto. Sono state identificate tre proprietà farmacologiche del topiramato che possono contribuire all’attività anticonvulsivante del farmaco.
Il topiramato riduce la frequenza alla quale si determinano i potenziali di azione quando i neuroni sono sottoposti a depolarizzazione protratta, indicativa di un blocco stato-dipendente dei canali di sodio sensibili alle variazioni di potenziale.
Il topiramato potenzia l’attività del GABA su alcuni recettori GABA-ergici. Il topiramato antagonizza debolmente l’attività eccitatoria del glutammato nel sottotipo kainato/AMPA dei recettori del glutammato, ma non ha effetto apparente sull’attività dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo NMDA dei recettori.
Inoltre, il topiramato inibisce alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto però non è ritenuto una componente significativa dell’attività antiepilettica del topiramato.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata valutata in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati verso placebo a gruppi paralleli. I risultati combinati di questi studi che prevedevano dosi di topiramato pari a 50 mg/die (N=233), 100 (N=244) e 200 mg/die (N=228) hanno evidenziato una riduzione media percentuale dell’endpoint di efficacia primario, cioè la percentuale media mensile di presenza di emicrania, rispettivamente di 35%, 51% e 49%, contro il 21% del gruppo trattato con placebo (N=229). Le dosi di topiramato da 100 e 200 mg/die si sono rivelate statisticamente superiori al placebo, mentre le differenze rilevate per la dose da 50 mg/die non sono apparse statisticamente significative rispetto al placebo. Il 27% dei pazienti che assumeva topiramato alla dose di 100 mg/die ha raggiunto una riduzione nella frequenza dell’emicrania pari almeno al 75% (11% per il placebo), mentre il 52% dei pazienti ha raggiunto una riduzione della frequenza degli attacchi emicranici di almeno il 50% (23% per il placebo).
In un terzo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco a gruppi paralleli, si è osservato che la frequenza mensile dei periodi con emicrania (che rappresentava l’endpoint primario) è diminuita di -0,8 periodi/mese rispetto al periodo base con il placebo. La riduzione ottenuta con il topiramato alla dose di 100 mg/die è stata di –1,6 periodi/mese, mentre con topiramato alla dose di 200 mg/die la riduzione era di -1,1 periodi/mese. Queste differenze non si sono rivelate statisticamente significative.
In un ulteriore studio supplementare, l’analisi dell’efficacia primaria non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra la dose target di topiramato da 200 mg e il placebo (variazione della percentuale mensile di episodi di emicrania vs il valore basale).
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Assorbimento:
Il topiramato viene assorbito rapidamente. Dopo somministrazione orale di 400 mg, la Cmax si raggiunge dopo circa 2 ore. Il topiramato ha una farmacocinetica lineare, con un aumento proporzionale alla dose della concentrazione plasmatica nell’intervallo di dosaggio testato pari a 200-800 mg/die.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione per via endovenosa. Sulla base del recupero della radioattività nelle urine, l’assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato con 14C è almeno dell’81%. In base ai dati relativi alle urine, la biodisponibilità stimata è di circa il 50%. Il cibo non ha effetti clinici significativi sul topiramato. La variabilità cinetica è del 25-35%. La concentrazione.plasmatica massima (Cmax) osservata in volontari sani dopo dose ripetuta di 100 mg due volte al giorno è di circa 7 mcg/ml.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione medio apparente è stato valutato in 0,55-0,8 l/kg. Esiste una differenza tra i sessi nel volume di distribuzione, i cui valori per le femmine sono all’incirca pari al 50% di quelli nei maschi. Il topiramato si lega agli eritrociti ma il legame è molto probabilmente saturabile a concentrazioni pari a 3-10 mcg/ml. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 13-17%. Non vi sono informazioni riguardo la distribuzione nel fluido cerebrospinale.
Metabolismo:
Il topiramato viene moderatamente metabolizzato (circa il 20%) nei volontari sani. Dopo somministrazione simultanea di antiepilettici noti come induttori enzimatici, il metabolismo può aumentare fino al 50%. Sono stati isolati sei metaboliti, caratterizzati e identificati nel plasma, nelle urine e nelle feci umane.
Eliminazione:
La clearance renale è pari a circa 18 ml/min. Questo valore è assai inferiore a quello atteso, ed indica un riassorbimento tubolare del topiramato. Generalmente, dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica è pari a 20 - 30 ml/min. La più importante via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti è la via renale.
Dopo somministrazioni ripetute di dosi pari a 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, il valore medio dell’emivita è di circa 21 ore. I pazienti con funzionalità renale normale richiedono 4 - 8 giorni per raggiungere lo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche, mentre nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave possono essere necessari 10 - 15 giorni di trattamento. La clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta nei pazienti con alterata funzionalità renale.
Gruppi speciali di pazienti:
Compromissione renale:
Rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 70 mg/min), la clearance del topiramato risultava ridotta del 42 % nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e del 54% nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min). In alcuni pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa, la riduzione della clearance può essere maggiore. In generale, nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità renale si raccomanda l’impiego di metà del dosaggio giornaliero abitualmente adottato.
Compromissione epatica:
La clearance plasmatica del topiramato è ridotta del 20-30% nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica.
Negli studi di tossicità generale, è stata identificata tossicità indotta dal topiramato a livello di organi quali lo stomaco, i reni, la vescica e il sangue (anemia). La tossicità è risultata evidente negli animali ad esposizioni sistemiche inferiori a quelle attese nei pazienti trattati con i dosaggi raccomandati. La rilevanza clinica di questo riscontro non è nota, ma non può essere esclusa.
Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato che il topiramato è teratogeno nelle specie studiate (topo, ratto e coniglio), a livelli di esposizione sistemica inferiori a quelli attesi in pazienti trattati con i dosaggi raccomandati. Il rischio per l’uomo non è noto, ma non può essere escluso.
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato (di mais), cellulosa microcristallina silicizzata, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo a), magnesio stearato.
Topiramato ratiopharm 25 compresse rivestite con film:
Rivestimento della compressa:
Opadry II bianco contenente:
ipromellosa, polidestrosio, triacetina/glicerolo triacetato, macrogol 8000, titanio diossido (E 171).
Topiramato ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film:
Opadry II giallo chiaro contenente:
ipromellosa, polidestrosio, triacetina/glicerolo triacetato, macrogol 8000, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).
Topiramato ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film:
Opadry II giallo contenente:
ipromellosa, polidestrosio, triacetina/glicerolo triacetato, macrogol 8000, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).
Topiramato ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film:
Opadry II marrone contenente:
ipromellosa, polidestrosio, triacetina/glicerolo triacetato, macrogol 8000, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).
Non pertinente.
2 anni.
Blister Alluminio PVC/PE/PVDC:
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nel contenitore originale per proteggere il prodotto dall’umidità.
Flacone HDPE:
Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il prodotto dall’umidità.
Blister Alluminio PVC/PE/PVDC e flacone in HDPE con tappo in polipropilene contenente un essiccante (gel di silice 122).
Dimensione delle confezioni:
Topiramato ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 28, 30, 50, 60, (100, 200 compresse rivestite con film
Topiramato ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 compresse rivestite con film
Topiramato ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 compresse rivestite con film
Topiramato ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Ratiopharm Italia Srl V.le Monza 270 - 20128 Milano (Italia)
Topiramato ratiopharm 25 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284041
Topiramato ratiopharm 50 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284080
Topiramato ratiopharm 100 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284130
Topiramato ratiopharm 200 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284193
Determinazione AIFA n. 1397 del 19/01/2009 - GU n. 262 del 10/11/2009 Suppl. ordinario n. 205
Aprile 2010