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TOPIRAMATO SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Topiramato Sandoz 25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di topiramato.
Eccipiente: 17,8 mg lattosio /compressa rivestita con film.
Topiramato Sandoz 50 mg compresse rivestite con film]
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di topiramato.
Eccipiente: 35,6 mg lattosio /compressa rivestita con film.
Topiramato Sandoz 100 mg compresse rivestite con film]
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di topiramato.
Eccipiente: 71,1 mg lattosio /compressa rivestita con film.
Topiramato Sandoz 200 mg compresse rivestite con film]
Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di topiramato.
Eccipiente: 142,2 mg lattosio /compressa rivestita con film.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Topiramato Sandoz 25 mg compressa rivestita con film: compressa rivestita con film, bianca, rotonda, liscia su entrambi i lati.
Topiramato Sandoz 50 mg compressa rivestita con film: compressa rivestita con film, gialla, rotonda, liscia su entrambi i lati.
Topiramato Sandoz 100 mg compressa rivestita con film: compressa rivestita con film, bianca, rotonda, liscia su entrambi i lati.
Topiramato Sandoz 200 mg compressa rivestita con film: compressa rivestita con film, gialla, rotonda, liscia su entrambi i lati.
Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni: monoterapia dei pazienti epilettici con crisi parziali e/o crisi tonico-cloniche generalizzate.
Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni: terapia coadiuvante per pazienti epilettici con crisi parziali e/o crisi tonico-cloniche generalizzate.
Adulti: trattamento di seconda linea per la profilassi dell’emicrania.
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Si raccomanda una titolazione graduale del dosaggio fino ai valori terapeutici, per evitare effetti indesiderati dose-dipendenti.
Per l’ottimizzazione della terapia con Topiramato non è necessaria una stima dei livelli plasmatici.
In caso di dosi non realizzabili/fattibili con questa formulazione, il farmaco esiste anche in altri dosaggi o sono disponibili altre formulazioni e prodotti.
Modalità di somministrazione:
Non dividere o rompere le compresse.
Il topiramato può essere assunto a stomaco pieno o vuoto, con un sufficiente quantitativo di liquidi.
Monoterapia per adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni:
La titolazione deve iniziare con una dose da 25 mg alla sera per una settimana. Successivamente, il dosaggio deve essere aumentato a intervalli di 1 o 2 settimane, con incrementi di 25 o 50 mg/die suddivisi in due somministrazioni. Se il paziente non tollera il regime di titolazione, si possono ridurre gli incrementi o allungare gli intervalli fra uno e l’altro. La titolazione della dose deve avvenire in base alla risposta clinica.
La dose ottimale iniziale raccomandata negli adulti per la monoterapia con topiramato è di 100 mg/die e la dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg.
Se si sospendono gli altri antiepilettici per passare alla monoterapia con topiramato, bisogna valutare i possibili effetti sul controllo delle crisi. Se per la sicurezza del paziente è sconsigliata la rapida interruzione dell’altra terapia antiepilettica concomitante, si raccomanda una sospensione graduale della stessa, riducendola di un terzo ogni due settimane.
Quando si sospendono i farmaci noti come induttori enzimatici, i livelli di topiramato aumentano. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di topiramato.
Le suddette raccomandazioni di dosaggio valgono per gli adulti, compresi gli anziani, in assenza di nefropatia di base. (vedere paragrafo 4.4).
Terapia antiepilettica coadiuvante:
Per adulti e adolescenti di età superiore 12 anni:
La titolazione deve iniziare con una dose compresa fra 25 mg e 50 mg alla sera per una settimana. Successivamente, la dose giornaliera complessiva deve essere aumentata a intervalli di 1 o 2 settimane, con incrementi di 25 o 50 mg/die suddivise in due somministrazioni. La titolazione della dose deve avvenire in base alla risposta clinica.
La dose minima efficace somministrata negli studi clinici come terapia coadiuvante è stata di 200 mg al giorno. Pertanto, questa è stata considerata la dose minima efficace. La dose giornaliera consueta è compresa fra 200 mg e 400 mg suddivisa in due somministrazioni. In alcuni pazienti si ottiene un buon controllo delle crisi con una singola somministrazione giornaliera. Per altri pazienti è necessario il dosaggio massimo giornaliero di 800 mg.
Profilassi dell’emicrania negli adulti:
La titolazione deve iniziare con una dose di 25mg alla sera per una settimana. Successivamente, il dosaggio deve essere aumentato di 25 mg/die a intervalli di 1 settimana. Se il paziente non tollera il regime di titolazione, si può allungare l’intervallo di incremento.
La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell’emicrania è di 100 mg/die in due somministrazioni separate. Dosi più elevate non hanno mostrato un aumento del beneficio. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose complessiva giornaliera di 50 mg. La dose e la titolazione devono avvenire considerando la risposta clinica.
Pazienti con insufficienza epatica e/o renale:
Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si raccomanda di iniziare con la metà della dose giornaliera consueta e titolare con incrementi minori e in tempi più lunghi rispetto al normale. Come per tutti i pazienti, la titolazione programmata deve basarsi sulla risposta clinica, tenendo conto che raggiungere la concentrazione allo stato stazionario state dopo ogni modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale può richiedere tempi più lunghi. Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, possono essere necessari anche 10-15 giorni per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario, rispetto ai 4-8 giorni dei pazienti con funzionalità renale normale. Prestare cautela nella somministrazione di topiramato ai pazienti con insufficienza epatica perché la clearance del topiramato può essere ridotta.
Pazienti in emodialisi:
Poiché l’emodialisi rimuove il topiramato dal sangue, durante i giorni della dialisi è necessario somministrare una dose supplementare di topiramato equivalente a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere divisa in due somministrazioni, una all’inizio e una alla fine della procedura di dialisi. La dose supplementare può variare a seconda del tipo di dialisi e di apparecchiatura utilizzati. Come per gli altri pazienti, la titolazione della dose si basa sulla risposta clinica (es. controllo delle crisi, assenza di effetti indesiderati).
Sospensione:
La sospensione di farmaci antiepilettici, compreso il topiramato, deve avvenire gradualmente, per ridurre al minimo il potenziale rischio di aumentare la frequenza delle crisi. Negli studi clinici, i dosaggi venivano ridotti di 50-100 mg/die a intervalli settimanali.
Ipersensibilità al topiramato o ad uno qualunque degli eccipienti del medicinale.
Profilassi dell’emicrania: in gravidanza e nelle donne fertili, se non usano un efficace metodo contraccettivo. In gravidanza, la comparsa di convulsioni rappresenta un rischio notevole per la madre e per il nascituro. La prevenzione delle crisi epilettiche con topiramato, se somministrato per l’indicazione corretta, compensa il rischio di malformazioni. La prevenzione degli attacchi di emicrania non compensa tale rischio. Quindi, la somministrazione di topiramato per la profilassi dell’emicrania è controindicata nelle donne incinte e fertili che non usano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).
Insufficienza renale: il topiramato e i suoi metaboliti sono escreti principalmente per via renale. Prestare cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave. Si possono verificare accumuli dovuti alla ridotta eliminazione e il tempo per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario può essere più lungo del solito. La titolazione della dose deve avvenire in tempi più lunghi rispetto al solito (vedere paragrafo 4.2).
Uso pediatrico: ci sono solo informazioni limitate sull’impiego di questo farmaco nei bambini di età inferiore ai 12 anni.
Idratazione: durante l’uso di topiramato è importante mantenere una buona idratazione. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedi sotto). Il trattamento con topiramato può ridurre la sudorazione, soprattutto nei pazienti pediatrici. L’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate durante il trattamento con topiramato può aumentare il rischio di eventi avversi dovuti al calore (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi
Esiste un maggior rischio di formazione di calcoli renali e segni e sintomi correlati, quali coliche renali, dolori renali o al fianco, soprattutto nei pazienti soggetti a nefrolitiasi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi sono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un predittore certo della formazione di calcoli durante il trattamento con topiramato. Il topiramato, se impiegato in associazione con altre sostanze favorenti la nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C >2g/die), può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante il trattamento con topiramato, evitare l’uso di tali sostanze e di diete chetogeniche in quanto possono creare un ambiente fisiologico favorevole che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
Ridotta funzionalità epatica
Prestare cautela con la somministrazione di topiramato nei pazienti con insufficienza epatica, in quanto la clearance del topiramato può essere ridotta.
Miopia acuta e sindrome da glaucoma secondario ad angolo chiuso
Nei pazienti trattati con topiramato è stato osservato glaucoma secondario ad angolo chiuso con miopia acuta (vedere anche paragrafo 4.8). Il trattamento richiede la sospensione del topiramato nel più breve tempo possibile, a discrezione del medico e adeguate misure volte a ridurre la pressione intraoculare.
Acidosi metabolica
Il trattamento con topiramato è stato associato ad acidosi metabolica ipercloremica (cioè calo del bicarbonato plasmatico al di sotto dei valori normali di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria). Il calo del bicarbonato plasmatico è dovuto all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale. Di solito, il calo del bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se può insorgere in qualunque momento successivo. Questo calo si verifica frequentemente anche se solitamente in misura lieve o moderata (calo medio di 4 mmol/l per dosi di 100 mg/die o maggiori negli adulti e di circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). Raramente sono stati osservati cali a valori inferiori a 10 mmol/l. Condizioni o terapie favorenti l’acidosi (quali nefropatia, disturbi respiratori gravi, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, o alcuni farmaci) possono aumentare la capacità del topiramato di indurre un calo del bicarbonato. L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può causare osteomalacia (rachitismo) e può ridurre il tasso di crescita. Gli effetti del topiramato sulla crescita e sulle sequele osteo-correlate in pazienti pediatrici o popolazioni adulte non sono stati studiati sistematicamente.
Si raccomanda di controllare i valori del bicarbonato plasmatico durante la terapia con topiramato, soprattutto in pazienti con condizioni o terapie favorenti l’acidosi metabolica. In caso di insorgenza e peristenza di acidosi metabolica, valutare la necessità di ridurre il dosaggio o di sospendere il topiramato (riducendo gradualmente il dosaggio).
Disturbi dell’umore/Depressione
Con il trattamento con topiramato è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi dell’umore e di depressione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare i pazienti per eventuali segni di depressione e se necessario provvedere ad un trattamento adeguato.
Comportamenti Suicidari
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un piccolo incremento di rischio di ideazione e comportamento suicidari.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con topiramato.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano i segni di ideazione o comportamento suicidari.
Profilassi dell’emicrania negli adulti
I pazienti sotto terapia a lungo termine con topiramato per la profilassi dell’emicrania devono essere pesati regolarmente e monitorati per verificare eventuale perdita continuativa di peso. In caso di significativa perdita di peso, si deve prendere in esame la sospensione del farmaco.
Calo ponderale
Per i pazienti che presentano un calo di peso durante la terapia può essere necessario ricorrere ad un’integrazione nutrizionale.
Lattosio
Il medicinale contiene lattosio monoidrato. Non somministrare il medicinale a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-lattosio.
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Effetti del topiramato su altri farmaci antiepilettici
L’aggiunta di topiramato a carbamazepina, acido valproico o lamotrigina ha effetti nulli o irrilevanti sulle loro concentrazioni ematiche allo stato stazionario.In alcuni pazienti, l’associazione di topiramato alla fenitoina può aumentare le concentrazioni ematiche di fenitoina. Perciò è necessario monitorare tali valori nei pazienti con sintomi di tossicità da fenitoina.
Effetti di altri farmaci antiepilettici sul topiramato
Il trattamento concomitante con fenitoina o carbamazepina può ridurre le concentrazioni ematiche di topiramato, probabilmente in seguito a induzione del metabolismo. L’aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato può richiedere una regolazione del dosaggio di quest’ultimo. Ciò deve basarsi sulla risposta clinica.
L’aggiunta o la sospensione di acido valproico o lamotrigina non induce modificazioni clinicamente significative delle concentrazioni ematiche di topiramato. Sono stati riferiti rari casi di encefalopatia con o senza iperammoniemia in pazienti sotto trattamento concomitante con topiramato e valproato o altri farmaci antiepilettici.
Altre interazioni farmacologiche
Digossina: l’AUC della digossina dopo una singola somministrazione si è ridotta del 12% in conseguenza della concomitante somministrazione di topiramato. In caso di trattamento concomitante con digossina e topiramato monitorare accuratamente i valori sierici della digossina. La digossina sierica deve essere attentamente monitorata anche dopo la sospensione del topiramato.
Contraccettivi: in uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, la monoterapia con topiramato a dosi comprese fra 50 mg/die e 200 mg/die non ha influito sull’esposizione (AUC) ad un’associazione di contraccettivi orali (contenente 1 mg di noretisterone più 35 mcg di etinilestradiolo). Tuttavia, in un altro studio, dosi di topiramato di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% and 30%) somministrate come terapia coadiuvante in pazienti sotto trattamento con acido valproico, hanno ridotto significativamente l’esposizione all’etinilestradiolo mentre non hanno influito sull’esposizione al noretisterone. Non si conosce ancora la rilevanza clinica di tali riscontri. Nelle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni in concomitanza con topiramato, va preso in considerazione il rischio di un calo dell’efficacia contraccettiva e di un aumento delle emorragie da rottura.
Alle pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni si raccomanda di consultare il proprio medico in caso di alterazioni dell’andamento mestruale.
Idroclorotiazide (HCTZ): l’HCTZ aumenta la concentrazione di topiramato approssimativamente del 30%. Non si conosce la rilevanza clinica di tale alterazione, ma l’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere una regolazione del dosaggio di topiramato. La somministrazione concomitante di topiramato non influisce significativamente sulla farmacocinetica dell’HCTZ. I risultati clinici di laboratorio indicano un calo del potassio sierico dopo somministrazione di topiramato o HCTZ, che è risultato maggiore quando i farmaci sono stati somministrati in associazione.
Metformina: uno studio di interazione farmacologica condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica nel plasma allo stato stazionario di metformina 500 mg due volte al giorno o topiramato 100 mg due volte al giorno quando la metformina è somministrata da sola o quando metformina e topiramato sono somministrati simultaneamente. I risultati dello studio dimostrano un aumento del 18% nella Cmax media e del 25% nella AUC 0-12h media della metformina e una riduzione del 20% della CL/F media della metformina in caso di somministrazione concomitante di topiramato. La rilevanza clinica dell’effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è chiara. La clearance ematica del topiramato per via orale sembra essere ridotta dalla somministrazione concomitante di metformina. Non si conosce l’entità di tale riduzione. Non è chiara la rilevanza clinica dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato. In caso di aggiunta o sospensione di topiramato in pazienti in trattamento con metformina, il monitoraggio di routine deve essere particolarmente scrupoloso, per garantire un adeguato controllo del diabete.
Interazioni con l’alcool: l’associazione con alcolici può accentuare gli effetti a livello del sistema nervoso centrale. Evitare il consumo di alcolici o altri medicinali neurolettici in concomitanza con topiramato.
Pioglitazone: la farmacocinetica allo stato stazionario del topiramato non è influenzata significativamente dalla concomitante somministrazione di pioglitazone. Il topiramato induce un calo del 15% della concentrazione di pioglitazone e del 16% e 60% della concentrazione rispettivamente degli idrossi- e chetometaboliti attivi (ma meno potenti) del pioglitazone. La rilevanza clinica di tali osservazioni non è nota. In caso di aggiunta di topiramato in pazienti sotto trattamento con pioglitazone, o di aggiunta o sospensione di pioglitazone in pazienti sotto trattamento con topiramato, il monitoraggio di routine deve essere particolarmente scrupoloso, per garantire un adeguato controllo del diabete.
Altri studi di interazione farmacocinetica: il topiramato non altera la concentrazione di amitriptilina. Comunque, il topiramato aumenta del 20% la concentrazione del metabolita attivo della amitriptilina, nortriptilina. Non è nota la rilevanza clinica di tale effetto.
Il topiramato non altera la concentrazione dell’aloperidolo. Comunque, il topiramato aumenta del 31% la concentrazione del metabolita attivo ridotto dell’aloperidolo. Non è nota la rilevanza clinica di tale effetto.
Non ci sono interazioni farmacocinetiche fra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene.
Il topiramato non influisce sulla farmacocinetica del sumatriptan (per via orale o sottocutanea).
Potenziali interazioni non studiate:
Il topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può influire su altre sostanze attive che sono metabolizzate da questo enzima, quali ad esempio diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo. Comunque ciò non è stato studiato.
Non sono stati condotti studi clinici sull’assunzione concomitante di inibitori dell’anidrasi carbonica (es. sultiame, zonisamide) e topiramato. L’associazione di questi medicinali può aumentare gli effetti indesiderati dovuti all’inibizione dell’anidrasi carbonica.
Gravidanza
È stato osservato un aumento dell’incidenza di malformazioni (malformazioni cranio-facciali e delle estremità distali, insufficienza cardiaca) in relazione all’uso di alcuni farmaci antiepilettici durante il primo trimestre di gravidanza.
Il trattamento associato sembra aumentare il rischio di malformazioni, perciò è importante impiegare il più possibile la monoterapia.
Il topiramato ha dimostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.
Si consiglia alle donne fertili o che desiderano iniziare una gravidanza di consultare uno specialista. Alle donne fertili si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.
Nel caso in cui una donna stia pianificando una gravidanza, è necessario rivalutare l’opportunità di un trattamento antiepilettico.
Indicazione per l’epilessia
Non sono disponibili studi con l’uso di topiramato nelle donne in gravidanza. Tuttavia, il topiramato deve essere assunto in gravidanza soltanto ai casi in cui il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.
L’esperienza post-marketing riporta casi di ipospadia in neonati maschi esposti nell’utero al topiramato, sia come monoterapia sia in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Non è stato stabilito se esiste una eventuale correlazione causale con il topiramato.
Tuttavia, la carenza o la sospensione della profilassi delle crisi può determinare un rischio notevole per la madre e per il feto, forse anche più grave del rischio di malformazioni. Quindi, la prescrizione di farmaci antiepilettici in gravidanza deve basarsi su quanto detto sopra.
Indicazione per la profilassi dell’emicrania
Trattamento per la profilassi dell’emicrania: il topiramato è controindicato in gravidanza e in donne fertili, se non usano un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Il topiramato è escreto nel latte materno. Osservazioni limitate fanno supporre un rapporto plasma latte di 1:1. È quindi necessario valutare l’importanza dell’allattamento al seno, tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre.
Il topiramato influisce notevolmente sulla capacità di guidare e di usare di macchinari.
Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri e altri sintomi correlati. Tali eventi avversi sono potenzialmente pericolosi in caso di guida o di utilizzo di macchinari, soprattutto finché il paziente non ha preso dimestichezza con gli effetti che il farmaco ha su di lui.
Il profilo degli effetti indesiderati del topiramato si basa sui dati ottenuti da studi clinici su 1800 soggetti.
Molto comune ≥ 1/10
Comune ≥ 1/100 a < 1/10
Non comune ≥ 1/1000 a ≤ 1/100
Raro ≥ 1/10.000 a ≤ 1/1000
| Classe d’ organo | Molto comune | Comune | Poco comune | Raro |
| | | | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia, epistassi, porpora, leucopenia, trombocitopenia | | Neutropenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Calo ponderale | Acidosi metabolica | | |
| Disturbi psichiatrici | Difficoltà di memoria, anoressia, confusione e rallentamento psicomotorio, depressione, disturbi della concentrazione, ansia | Apatia, astenia, euforia, labilità emotiva, agitazione, problemi cognitivi, calo della libido, reazioni aggressive, psicosi o sintomi psicotici | allucinazioni, disturbi della personalità, ideazione suicida, tentato suicidio | |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, parestesia, disturbi del linguaggio, afasia | Tremori, scoordinamento, deambulazione anomala, nistagmo, alterazione del gusto | Ipocinesia, stupore | |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione alterata | | | Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso, dolore oculare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | | Stipsi, dolori addominali | Diarrea, vomito e secchezza delle fauci | |
| Patologie epatobiliari | | | | Aumento degli enzimi epatici |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Alopecia | Follicolite e prurito | |
| Patologie renali e urinarie | | Incontinenza urinaria, nefrolitiasi | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Disturbi mestruali, impotenza | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Capogiri, affaticamento, sonnolenza, nervosismo, cefalea, nausea | Dolori scheletrici, reazioni allergiche, insonnia | | |
Nei pazienti trattati con topiramato come terapia coadiuvante, è stato riportato circa 1 caso di evento tromboembolico ogni 100 paziente-anno. Di questi, la maggior parte è stata trattata per oltre sei mesi e presentava più di un fattore di rischio. Non è stata accertata una correlazione di causa-effetto con il trattamento.
Poiché il topiramato è più frequentemente somministrato insieme ad altri farmaci antiepilettici, è difficile stabilire per quali sostanze esista un’eventuale correlazione con eventi avversi.
Da un punto di vista qualitativo, la tipologia degli eventi avversi osservati negli studi in monoterapia era generalmente simile a quella osservata negli studi di terapia coadiuvante. Ad eccezione della parestesia e dell’affaticamento, l’incidenza di tali eventi avversi è risultata analoga o inferiore con la monoterapia. Negli studi clinici in doppio cieco, gli eventi avversi clinicamente rilevanti occorsi con un’incidenza maggiore o uguale al 10% nei pazienti adulti trattati con topiramato sono stati: parestesia, cefalea, affaticamento, capogiri, sonnolenza, calo ponderale, nausea e anoressia.
Dall’epoca della commercializzazione, nei pazienti trattati con topiramato sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici, acidosi metabolica e casi isolati di epatite e insufficienza epatica, nonché convulsioni dopo la sospensione di topiramato (anche in pazienti senza precedenti di epilessia). Secondo i dati degli studi clinici il topiramato è associato ad un calo medio di 4 mmol/l dei livelli plasmatici di bicarbonato (vedere anche paragrafo 4.4). L’impiego del topiramato è stato associato a rari casi di oligoidrosi, con relativa sintomatologia di febbre e arrossamento. La maggioranza di questi sintomi si è verificata nei bambini. Sono stati riferiti come poco comuni eventi di natura suicida (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riferiti anche casi isolati di bolle cutanee e reazioni a carico delle mucose (fra cui eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Steven-Johnson e necrolisi epidermica tossica). La maggior parte di questi casi ha riguardato pazienti in trattamento con altri farmaci ugualmente correlati a bolle cutanee e reazioni a carico delle mucose.
Sono stati riferiti rari casi di miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso nei pazienti trattati con topiramato (vedere anche paragrafo 4.4). I sintomi includono l’insorgenza improvvisa di diminuzione dell’acuità visiva e/o dolore oculare, solitamente entro 1 mese dall’inizio della terapia con topiramato. Possono essere afflitti sia i pazienti pediatrici sia gli adulti.
Dall’esperienza post-marketing sono stati ricevuti rare segnalazioni di cecità transitoria. Tuttavia non è stata accertata una correlazione con il trattamento.
Negli studi clinici in doppio cieco sull’emicrania, l’incidenza degli effetti indesiderati dose-dipendenti è risultata generalmente inferiore rispetto agli studi sull’epilessia, in quanto i dosaggi impiegati per il trattamento dell’emicrania sono minori.
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Segni e sintomi
Sono stati riferiti casi di sovradosaggio con topiramato. I segni e sintomi sono sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, deficit mentale, letargia, scoordinamento, stupore, ipotensione, dolori addominali, agitazione, capogiri, depressione e crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma sono stati riportati dei decessi conseguenti a sovradosaggio con più farmaci, fra cui il topiramato.
Il sovradosaggio con topiramato può provocare acidosi metabolica (vedere paragrafo 4.4).
Un paziente che aveva ingerito una dose di topiramato calcolata fra 96 e 110 g è stato ricoverato in ospedale in coma, durato per 20-24 ore, seguito da un completo recupero dopo 3-4 giorni.
Trattamento
Eseguire un appropriato trattamento di supporto. Il principio attivo non assorbito deve essere eliminato dal tratto gastrointestinale con lavanda gastrica o carbone attivo, se considerato necessario dal punto di vista clinico. L’emodialisi si è dimostrata un metodo efficace per eliminare il topiramato dall’organismo. Il paziente deve essere ben idratato.
Classe terapeutica: Altri antiepilettici.
Codice ATC: N03AX11
Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. Sono state identificate tre caratteristiche farmacologiche del topiramato che contribuicono alla sua attività anticonvulsivante.
Il topiramato riduce la frequenza di generazione dei potenziali di azione quando i neuroni subiscono una depolarizzazione protratta, indicativa di un blocco stato-dipendente dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.
Il topiramato potenzia l'attività del GABA su alcuni tipi di recettori GABA-ergici. Il topiramato antagonizza debolmente l'attività eccitatoria del glutammato nel sottotipo kainato/AMPA dei recettori del glutammato, ma non ha effetto apparente sull'attività dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo NMDA dei recettori.
Il topiramato inoltre inibisce alcuni isoenzimi dell'anidrasi carbonica. Questo effetto non è ritenuto una componente significativa dell'attività antiepilettica.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata studiata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllati verso placebo. I risultati complessivi degli studi con dosi di topiramato di 50 (N=233), 100 (N=244) e 200 mg/die (N=228) hanno evidenziato una riduzione media percentuale dell’endpoint di efficacia primario, una percentuale media mensile del periodo di emicrania rispettivamente del 35%, 51% e 49%, rispetto al 21% del placebo (N=229). Le dosi di topiramato da 100 e 200 mg/die si sono dimostrate statisticamente superiori al placebo, mentre la differenza per la dose da 50 mg/die rispetto al placebo non era statisticamente significativa. La frequenza di emicrania si è ridotta almeno del 75% nel 27% dei pazienti trattati con topiramato (placebo 11%), e almeno del 50% nel 52% dei pazienti (placebo 23%).
Un terzo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, ha dimostrato che la frequenza mensile dei periodi di emicrania (endpoint primario) si era ridotta di -0,8 periodi/mese rispetto al periodo basale con il placebo. La riduzione è stata di -1,6 periodi/mese con topiramato 100 mg/die e di -1,1 periodi/mese con topiramato 200 mg/die. Le differenze non erano statisticamente significative.
In un ulteriore studio, l’analisi di efficacia primaria non ha mostrato differenze significative fra la dose ottimale di topiramato 200 mg e il placebo (cambiamento del tasso mensile di episodi di emicrania rispetto al basale).
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Assorbimento
Il topiramato viene assorbito rapidamente. Dopo somministrazione orale di 400 mg, la Cmax è raggiunta in circa 2 ore. Il topiramato ha una farmacocinetica lineare, con aumento dose-dipendente della concentrazione ematica ai dosaggi studiati di 200-800 mg/die.
Non sono disponibili dati sulla somministrazione endovenosa. Sulla base del recupero della radioattività dalle urine, l'assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato con 14C è almeno dell'81%. Secondo i dati relativi alle urine, la biodisponibilità è stimata approssimativamente intorno al 50%. Il cibo non ha effetti clinici significativi sulla biodisponibilità del topiramato. La cinetica varia fra il 25% e il 35%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) nei volontari sani dopo somministrazione ripetuta di 100 mg due volte al dì è di circa 7 microg/ml.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione è stato valutato in 0,55-0,8 l/kg. Vi è una differenza tra sessi nel volume di distribuzione, con valori nelle femmine pari a circa il 50% di quelli nei maschi. Il topiramato si lega agli eritrociti, ma molto probabilmente il legame si satura a 3-10 mg/ml. Il tasso di legame con le proteine plasmatiche è del 13-17%. Non ci sono informazioni circa la distribuzione nel liquido cerebrospinale.
Metabolismo
Il topiramato viene scarsamente metabolizzato nei volontari sani (circa 20%). Dopo concomitante somministrazione di antiepilettici noti come induttori enzimatici, il metabolismo può aumentare fino al 50%. Sono stati isolati, caratterizzati e identificati sei metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci umane.
Eliminazione
La clearance renale è circa 18 ml/min. Ciò è molto meno del previsto, a dimostrazione di un riassorbimento del topiramato a livello tubulare. Complessivamente, la clearance ematica è pari a circa 20-30 ml/min dopo somministrazione orale. La principale via di escrezione del topiramato e dei suoi metaboliti è quella renale.
Dopo somministrazioni orali ripetute di 50 mg e100 mg due volte al giorno, l’emivita media è stata di 21 ore. I pazienti con funzionalità renale normale possono impiegare 4-8 giorni per raggiungere le concentrazioni ematiche allo stato stazionario, mentre per i pazienti con insufficienza renale moderata o grave possono essere necessari 10-15 giorni di trattamento. La clearance ematica e renale del topiramato sono ridotte nei pazienti con insufficienza renale.
Popolazioni di pazienti speciali
Insufficienza renale:
Rispetto alla funzionalità renale normale (clearance di creatinina > 70 mg/min), la clearance del topiramato era del 42% più bassa nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance di creatinina 30-69 ml/min) e del 54% più bassa nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance di creatinina <30 ml/min). In alcuni pazienti con insufficienza renale grave, la riduzione può essere anche maggiore. Solitamente, nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave si raccomanda di utilizzare la metà del dosaggio giornaliero normale.
Insufficienza epatica:
Nei pazienti con insufficienza epatica grave, la clearance ematica del topiramato è ridotta del 20-30%.
Gli studi di tossicità generale hanno individuato una tossicità indotta dal topiramato, i cui organi bersaglio sono stomaco, reni, vescica urinaria, sangue (anemia). Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per esposizione sistemica a concentrazioni inferiori a quelle previste nei pazienti con le dosi terapeutiche raccomandate. La rilevanza clinica di tale riscontro non è nota, ma non può essere esclusa.
Negli studi di tossicità riproduttiva, il topiramato si è dimostrato teratogeno nelle specie studiate (topi, ratti e conigli) per esposizione sistemica a concentrazioni inferiori a quelle previste nei pazienti con le dosi terapeutiche raccomandate. Il rischio per l’uomo non è noto, ma non è da escludere.
Nucleo
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Amido di mais pregelatinizzato
Sodio amido glicolato
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Polisorbato 80,
Topiramato Sandoz 50/200 mg compresse rivestite con film:
Ferro ossido giallo (E172).
Non compete.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.
Blister Al/Al: 5, 6, 10, 20 e 60, 100 compresse rivestite con film
Contenitore in HDPE per compresse, con tappo in PP con essiccante in gel di silice: 20, 28, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
25 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister AL/AL
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25 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL
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50 mg compresse rivestite con film 5 compresse in blister AL/AL
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200 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister AL/AL
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10 Novembre 2009
Novembre 2009