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TOPIRAMATO TEVA
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg di topiramato.
Eccipienti
25 mg: ciascuna compressa rivestita con film contiene 28,5 mg di lattosio.
50 mg: ciascuna compressa rivestita con film contiene 21,14 mg di lattosio.
100 mg: ciascuna compressa rivestita con film contiene 42,28 mg di lattosio.
200 mg: ciascuna compressa rivestita con film contiene 84,55 mg di lattosio e 0,060 mg di lacca rosso allura AC (E129).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
25 mg: compressa a forma di capsula, di colore bianco-biancastro, rivestita con film, con impressa su un lato la sigla "T25" e liscia sull’altro lato.
50 mg: compressa a forma di capsula, di colore giallo chiaro, rivestita con film, con linea di incisione e con le sigle "T" e "50" impresse su un lato e liscia sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
100 mg: compressa a forma di capsula, di colore giallo, rivestita con film, con linea di incisione e con le sigle "T" e "100" impresse su un lato e liscia sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
200 mg: compressa a forma di capsula, di color salmone, rivestita con film, con linea di incisione e con impresse le sigle "T" e "200" su un lato e liscia sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: terapia aggiuntiva per i pazienti epilettici con crisi parziali e/o crisi tonico-cloniche generalizzate.
Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: monoterapia per i pazienti epilettici con crisi parziali e/o crisi tonico-cloniche generalizzate.
Adulti: terapia di seconda linea per la profilassi dell’emicrania (non destinata al trattamento acuto)
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Per un controllo ottimale delle crisi sia negli adulti che negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, si raccomanda di iniziare la terapia con un basso dosaggio seguito da una titolazione graduale fino al raggiungimento di una dose efficace, allo scopo di evitare eventi avversi dose-dipendenti.
Non è necessaria la verifica delle concentrazioni plasmatiche per l’ottimizzazione della terapia con il topiramato.
Nel caso di dosaggi non realizzabili/praticabili con questa specialità medicinale, sono disponibili altri dosaggi dello stesso medicinale o altre forme e prodotti farmaceutici.
Modo di somministrazione
Le compresse non vanno frantumate poiché possiedono un sapore amaro. Il topiramato può essere assunto a stomaco pieno o vuoto, con una quantità sufficiente di liquidi.
Monoterapia per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni
La titolazione dovrebbe iniziare con 25 mg da assumersi la sera per 1 settimana. La dose deve quindi essere aumentata a intervalli di 1-2 settimane, con incrementi di 25-50 mg al giorno, da assumersi in due dosi separate. Se il paziente non riesce a tollerare il regime di titolazione, è possibile adottare incrementi più modesti o intervalli più lunghi fra gli incrementi. La titolazione della dose deve avvenire in base all’esito clinico.
La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è di 100 mg al giorno e la dose quotidiana massima raccomandata è pari a 400 mg.
Quando si interrompe la somministrazione concomitante di altri medicinali antiepilettici per proseguire con la sola monoterapia a base di topiramato, occorre tenere in considerazione i possibili effetti sul controllo delle crisi. Se per la sicurezza del paziente non è necessaria la rapida interruzione dell’altra terapia antiepilettica concomitante, si raccomanda una sospensione graduale della terapia antiepilettica concomitante nella misura di un terzo a settimane alterne.
Quando si interrompe l’assunzione di medicinali che determinano induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumentano. Una riduzione nel dosaggio del topiramato può essere necessaria ove clinicamente indicata.
Queste linee guida per il dosaggio sono applicabili a tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di patologie renali sottostanti (vedere il paragrafo 4.4).
Terapia aggiuntiva per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni
La titolazione dovrebbe iniziare con 25-50 mg di topiramato da assumersi la sera per 1 settimana. La dose quotidiana totale va quindi aumentata mediante incrementi di 25-50 mg a intervalli di 1-2 settimane e va assunta in due dosi separate. Se il paziente non riesce a tollerare il regime di titolazione, è possibile adottare incrementi più modesti o intervalli più lunghi fra gli incrementi.
La titolazione della dose deve avvenire in base all’esito clinico.
La dose minima efficace somministrata negli studi clinici come terapia aggiuntiva è stata di 200 mg al giorno. Di conseguenza è stata ritenuta la dose minima efficace. Il dosaggio giornaliero abituale è di 200-400 mg da assumersi in due dosi separate. In alcuni pazienti si raggiunge la massima efficacia con una singola dose quotidiana. Alcuni pazienti, invece, richiedono una dose massima quotidiana di 800 mg.
Terapia dell’emicrania negli adulti
La titolazione dovrebbe iniziare con 25 mg da assumersi la sera per 1 settimana. Il dosaggio va quindi aumentato mediante incrementi di 25 mg al giorno, applicati a intervalli di 1 settimana. Se il paziente non riesce a tollerare il regime di titolazione, è possibile adottare intervalli più lunghi fra le titolazioni.
Il dosaggio giornaliero totale di topiramato raccomandato per la profilassi dell’emicrania è pari a 100 mg al giorno, da assumersi in due dosi separate. Alcuni pazienti possono ottenere beneficio con un dosaggio giornaliero complessivo di 50 mg. Nessun beneficio aggiuntivo è stato dimostrato con la somministrazione di dosaggi superiori a 100 mg al giorno. Il dosaggio e la velocità di titolazione vanno stabiliti in base al risultato clinico.
Non esistono dati sull’efficacia o sulla sicurezza della terapia profilattica per l’emicrania relativi a un periodo superiore ai 6 mesi.
Pazienti con insufficienza epatica e/o renale
Per i pazienti con una disfunzione renale di grado moderato (clearance della creatinina pari a 30-69 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si consiglia di iniziare con metà della dose giornaliera abituale e di effettuare la titolazione con incrementi più modesti e a intervalli più distanti del solito. Come in tutti i pazienti, lo schema di titolazione deve essere determinato in base all’esito clinico, tenendo presente che nei pazienti con compromissioni a livello renale potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere lo stato stazionario dopo ciascuna titolazione del dosaggio. Nei pazienti con una compromissione renale di grado moderato o grave possono essere necessari 10-15 giorni per raggiungere le concentrazioni allo stato stazionario, rispetto ai 4-8 giorni nei pazienti con una funzionalità renale normale.
Nei pazienti con una compromissione a livello epatico, il topiramato va somministrato con cautela, dato che la sua clearance potrebbe essere ridotta.
Pazienti emodializzati
Dato che l’emodialisi rimuove il topiramato dal plasma, nei giorni in cui si effettua tale trattamento va somministrata una dose supplementare di topiramato, pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare va somministrata in dosi separate all’inizio e alla fine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può differire in base alle caratteristiche del tipo di dialisi e dell’apparecchiatura utilizzata. Come per gli altri pazienti, la titolazione del dosaggio va effettuata sulla base dell’esito clinico (per esempio il controllo delle crisi e l’assenza di effetti indesiderati).
Interruzione della terapia
L’assunzione di agenti antiepilettici, incluso il topiramato, va interrotta gradualmente allo scopo di minimizzare il potenziale aumento nella frequenza delle crisi. Negli studi clinici, i dosaggi sono stati ridotti nella misura di 50-100 mg al giorno, a intervalli settimanali. In alcuni pazienti la riduzione del dosaggio è stata accelerata senza complicazioni.
Ipersensibilità al topiramato, 200 mg: lacca rosso allura AC o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Trattamento profilattico dell’emicrania: in gravidanza e nelle donne in età fertile, se non utilizzano un metodo contraccettivo efficace. In gravidanza, la comparsa delle crisi costituisce un rischio notevole per la madre e il bambino. Quindi, la prevenzione delle crisi mediante il topiramato, sempre che sia somministrato per la giusta indicazione, supera come importanza il rischio di malformazioni. La prevenzione degli attacchi di emicrania, invece, non supera come importanza tale rischio. Di conseguenza, il topiramato per la profilassi dell’emicrania è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere il paragrafo 4.6).
Compromissione della funzione renale
La principale via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti avviene per via renale. Nei pazienti con una compromissione renale di grado moderato o grave, occorre procedere con cautela. Può verificarsi un accumulo dovuto a una ridotta eliminazione e il raggiungimento dello stato stazionario può risultare ritardato. La titolazione del dosaggio deve avvenire con un ritmo più lento rispetto a quello usuale. (vedere il paragrafo 4.2).
Uso nei bambini
Le informazioni per l’uso di questo medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni sono limitate.
Idratazione
Durante la terapia con topiramato è importante mantenere un’adeguata idratazione. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere più sotto). La terapia con topiramato può ridurre la sudorazione, soprattutto nei pazienti pediatrici. Attività quali l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate possono aumentare il rischio di eventi avversi legati al caldo durante la terapia con topiramato (vedere il paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi
Esiste un rischio più elevato di formazione di calcoli renali, con i relativi segni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore ai reni o al fianco, specialmente nei pazienti con una predisposizione alla nefrolitiasi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono episodi precedenti di calcoli renali, anamnesi familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è strettamente predittivo per la formazione di calcoli durante la terapia con topiramato. Il topiramato, quando è utilizzato in concomitanza con altri agenti che predispongono alla nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C > 2 g al giorno), può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante la terapia con topiramato bisogna evitare tali agenti oltre alle diete chetogeniche, dato che possono creare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
Funzionalità epatica ridotta
Nei pazienti con una compromissione epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, dal momento che la sua clearance potrebbe essere ridotta.
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Il glaucoma secondario ad angolo chiuso con miopia acuta è stato osservato in pazienti che assumevano il topiramato (vedere anche il paragrafo 4.8). Il trattamenteo prevede la tempestiva sospensione del topiramato in base alla valutazione del medico curante, nonché misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare.
Acidosi metabolica
L’acidosi metabolica ipercloremica (cioè livelli sierici di bicarbonato al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria) è associata alla terapia con topiramato. Questa riduzione nei livelli sierici di bicarbonato è dovuta all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi carbonica renale. Generalmente, tale riduzione nella concentrazione del bicarbonato si verifica all’inizio della terapia, ma può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Questo tipo di riduzione si verifica frequentemente, ma solitamente è di entità da lieve a moderata (riduzione media di 4 mmol/l a dosi di 100 mg al giorno o superiori negli adulti, e approssimativamente di 6 mg/kg al giorno nei pazienti pediatrici). Raramente, nei pazienti si sono verificate riduzioni con valori inferiori a 10 mmol/l. Patologie o terapie che predispongono all’acidosi (come patologie renali, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dieta chetogenica, alcuni medicinali) possono potenziare gli effetti di riduzione del bicarbonato del topiramato.
L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può provocare osteomalacia (rachitismo) e ridurre la velocità di crescita. L’effetto del topiramato sulla crescita e sullo sviluppo osseo non è stato sistematicamente valutato in popolazioni pediatriche o adulte.
Si raccomanda la misurazione dei livelli sierici di bicarbonato durante la terapia con topiramato, specialmente nei pazienti affetti da patologie o in terapia con medicinali che predispongono all’acidosi metabolica. Se l’acidosi metabolica si manifesta e persiste, va presa in considerazione la riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con topiramato (mediante una riduzione graduale del dosaggio).
Disturbi dell’umore/depressione
Durante la terapia con topiramato è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi dell’umore (inclusa aggressività), reazioni psicotiche e depressione (vedere il paragrafo 4.8). I pazienti vanno monitorati per rilevare eventuali segni di depressione e, se necessario, vanno indirizzati verso un trattamento adeguato.
Suicidio
I comportamenti e l’ideazione suicidaria sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci anti-epilettici usati per diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati con placebo su farmaci anti-epilettici ha mostrato, inoltre, un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo legato a questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio anche per il topiramato.
Pertanto i pazienti devono essere monitorati per i segni di ideazione e comportamenti suicidari e devono essere presi in considerazione adeguati trattamenti. I pazienti (e i tutori dei pazienti) devono essere invitati a consultare il medico in caso dovessero comparire segni di ideazione suicida o comportamenti suicidari.
Profilassi dell’emicrania negli adulti
I pazienti che seguono una terapia a lungo termine con topiramato per la profilassi dell’emicrania vanno regolarmente pesati e monitorati per verificare una eventuale continua perdita di peso. Se si verifica una perdita di peso clinicamente significativa, deve essere presa in considerazione l’interruzione dell’assunzione del medicinale.
Calo ponderale
La perdita di peso o l’assenza di aumento di peso è stata osservata in studi clinici relativi all’uso del topiramato nei bambini in crescita. Si raccomanda di monitorare il peso durante la terapia con topiramato in tali pazienti. Nei pazienti che evidenziano un calo ponderale durante la terapia, deve essere preso in considerazione l’utilizzo di supplementi nutrizionali.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
200 mg: Questo medicinale contiene lacca rosso allura AC (E129) e può causare reazioni allergiche.
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Effetti del topiramato su altri agenti antiepilettici
L’aggiunta del topiramato a carbamazepina, acido valproico o lamotrigina ha un effetto lieve o nullo sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. In alcuni pazienti, il trattamento con topiramato e fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Quindi, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina devono essere monitorate nei pazienti che evidenziano sintomi di tossicità da fenitoina.
Effetti degli altri agenti antiepilettici sul topiramato
Durante la terapia concomitante con fenitoina o carbamazepina, la concentrazione plasmatica del topiramato si riduce, probabilmente a causa di una induzione del metabolismo. L’aggiunta o l’interruzione della terapia con fenitoina o carbamazepina contemporaneamente alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento del dosaggio di quest’ultimo agente. Tale aggiustamento deve essere effettuato titolando il dosaggio in base all’effetto clinico.
L’aggiunta o l’interruzione della terapia con acido valproico o lamotrigina non determina alterazioni clinicamente significative nelle concentrazioni plasmatiche del topiramato. Sono stati osservati rari casi di encefalopatia, con o senza iperammoniemia, in pazienti che assumevano topiramato contemporaneamente a valproato o ad altri agenti antiepilettici.
Altre interazioni con prodotti medicinali
Digossina
L’AUC per una singola dose di digossina si riduce del 12% a causa della somministrazione concomitante di topiramato. Quando i pazienti assumono contemporaneamente digossina e topiramato, le concentrazioni sieriche della digossina vanno monitorate attentamente. Tali concentrazioni vanno monitorate attentamente anche dopo l’interruzione della terapia con topiramato.
Contraccettivi
In uno studio di interazione farmcocinetica condotto su volontari sani, la monoterapia con topiramato a dosi di 50-200 mg al giorno non ha influito sull’esposizione (AUC) ai contraccettivi orali assunti in combinazione (contenenti 1 mg di noretisterone e 35 mcg di etinilestradiolo). Comunque, in un altro studio, l’esposizione all’etinilestradiolo è stata significativamente ridotta con dosi di topiramato pari a 200, 400 e 800 mg al giorno (rispettivamente 18%, 21% e 30%) quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti che assumevano acido valproico, mentre l’esposizione al noretisterone non è stata influenzata. Il significato clinico delle alterazioni osservate non è noto. Deve essere preso in considerazione il rischio di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento delle perdite legate al ciclo mestruale nelle pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeni insieme al topiramato.
Le pazienti che assumono contraccettivi orali contenenti estrogeni devono riferire al medico curante qualsiasi alterazione del ciclo mestruale.
Idroclorotiazide (HCTZ)
L’HCTZ aumenta l’esposizione al topiramato approssimativamente del 30%. La rilevanza clinica di questa alterazione non è conosciuta, ma l’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento del dosaggio di topiramato. La farmacocinetica dell’HCTZ non viene influenzata in misura significativa dalla concomitante assunzione di topiramato. Dopo la somministrazione di topiramato o HCTZ, i risultati clinici di laboratorio indicano riduzioni nel livello sierico di potassio superiori a quando tali agenti sono somministrati in combinazione.
Metformina
Uno studio di interazione condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica nel plasma allo stato stazionario della metformina in dose di 500 mg due volte al giorno e del topiramato in dose di 100 mg due volte al giorno, quando entrambi gli agenti sono stati assunti simultaneamente. I risultati di questo studio hanno indicato che la Cmax media e la AUC0-12h media della metformina sono aumentate rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media si è ridotta del 20% quando la metformina è stata somministrata insieme al topiramato. Il significato clinico dell’effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è chiaro. La clearance plasmatica del topiramato in seguito a somministrazione orale appare ridotta quando tale agente è somministrato insieme alla metformina. L’entità della variazione della clearance non è nota. Il significato clinico dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato non è chiaro. Quando il topiramato viene aggiunto o sospeso contemporaneamente alla terapia con metformina, bisogna rivolgere particolare attenzione al monitoraggio abituale dei pazienti per un controllo adeguato del loro stato diabetico.
Interazioni con l’alcol
Gli effetti a carico del sistema nervoso centrale possono aumentare in caso di assunzione concomitante di alcol. Si raccomanda di non assumere il topiramato insieme ad alcol o ad altri antidepressivi che agiscono sul sistema nervoso centrale.
Pioglitazone
La farmacocinetica allo stato stazionario del topiramato non è stata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di pioglitazone. Il topiramato provoca una riduzione del 15% nell’esposizione al pioglitazone e una riduzione del 16% e del 60% rispettivamente nell’esposizione ai metaboliti attivi (ma meno potenti) idrossi- e cheto-derivati del pioglitazone. Il significato clinico di tali riscontri non è noto. Quando il topiramato è aggiunto o sospeso contemporaneamente alla terapia con pioglitazone o quando il pioglitazone è aggiunto o sospeso contemporaneamente alla terapia con topiramato, si deve prestare molta attenzione al monitoraggio abituale dei pazienti, per un controllo adeguato del loro stato diabetico.
Diltiazem
Il topiramato a una dose di 150 mg al giorno ha ridotto l’esposizione al diltiazem e al metabolita deacetil-diltiazem rispettivamente del 25% e del 18%, ma non ha alterato l’esposizione al metabolita N-demetil-diltiazem. L’effetto del topiramato può essere più marcato a dosaggi più elevati. La terapia con diltiazem aumenta l’esposizione al topiramato del 20%. L’effetto del diltiazem può essere maggiore quando il topiramato è utilizzato in combinazione con altri medicinali antiepilettici.
Glibenclamide (gliburide)
La terapia concomitante con il topiramato, quando titolato lentamente nell’arco di 5 settimane e mantenuto a 150 mg al giorno per 1 settimana, ha determinato una riduzione del 25% nell’AUC24 di gliburide e una modesta riduzione nell’esposizione sistemica ai metaboliti attivi 4-trans-idrossigliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2). Non è possibile escludere che l’effetto del topiramato sia più pronunciato a dosi più elevate. La farmacocinetica del topiramato allo stato stazionario non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di gliburide. Quando il topiramato è aggiunto alla terapia con gliburide o quando la gliburide è aggiunta alla terapia con topiramato, occorre prestare molta attenzione al monitoraggio di routine dei pazienti, per un controllo adeguato del loro stato diabetico.
Litio
In volontari sani, è stata osservata una riduzione (18% per l’AUC) dell’esposizione sistemica al litio durante la somministrazione contemporanea di topiramato a una dose di 200 mg al giorno. Nei pazienti affetti da disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata durante la terapia con topiramato a dosi di 200 mg al giorno; è stato osservato, comunque, un aumento dell’esposizione sistemica (26% per l’AUC) dopo dosi di topiramato fino a 600 mg al giorno. I livelli di litio devono essere monitorati quando viene somministrato contemporaneamente al topiramato.
Ulteriori studi di interazione farmacocinetica
Il topiramato non altera l’esposizione all’amitriptilina. Il topiramato, comunque, aumenta del 20% l’esposizione al metabolita attivo dell’amitriptilina, la nortriptilina. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Il topiramato non altera l’esposizione all’aloperidolo. Il topiramato, comunque, aumenta del 31% l’esposizione al metabolita attivo ridotto dell’aloperidolo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Non esistono interazioni farmacocinetiche fra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene.
Il topiramato non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del sumatriptan (somministrato per via orale o sottocutanea).
Interazioni potenziali non ancora studiate
Il topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può influire su altri principi attivi metabolizzati da questo enzima, come diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo. Comunque, tale effetto non è stato studiato.
L’assunzione simultanea di inibitori della anidrasi carbonica (per esempio sultiame, zonisamide) e di topiramato non è stata analizzata nell’ambito di studi clinici. La combinazione di questi agenti può aumentare la comparsa di eventi avversi a causa dell’inibizione della anidrasi carbonica.
Gravidanza
È stata osservata una maggiore frequenza di malformazioni (malformazioni cranio-facciali e delle estremità distali, insufficienza cardiaca) in seguito all’impiego di alcuni agenti antiepilettici durante il primo trimestre di gravidanza.
La terapia di associazione sembra aumentare il rischio di malformazioni e di conseguenza è importante ricorrere alla monoterapia ogni volta che tale soluzione risulti praticabile.
Il topiramato ha dimostrato di possedere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei ratti, il topiramato oltrepassa la barriera placentare.
È necessario un consiglio specialistico per le donne che potrebbero iniziare una gravidanza o che sono in età fertile. Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. La necessità della terapia antiepilettica deve essere riconsiderata in caso di una gravidanza programmata.
Epilessia
Non esistono studi sull’uso del topiramato nelle donne in gravidanza. Comunque, il topiramato deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale supera come importanza il potenziale rischio.
Nell’esperienza post-commercializzazione, sono stati osservati casi di ipospadia in neonati di sesso maschile esposti al topiramato durante la gravidanza, sia come monoterapia sia come aggiunta ad altri agenti antiepilettici. Non è stata accertata l’esistenza di una relazione di causa-effetto con il topiramato.
In ogni caso, se la profilassi delle crisi viene compromessa o interrotta, questo potrebbe portare ad un rischio considerevole per la madre e per il feto, potenzialmente più grave rispetto al rischio di malformazioni. Durante la gravidanza, quindi, la terapia antiepilettica deve essere prescritta tenendo presente quanto sopra descritto.
Profilassi dell’emicrania
Trattamento profilattico dell’emicrania: il topiramato è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile se non adottano un metodo contraccettivo efficace (vedere il paragrafo 4.3).
Allattamento
Il topiramato è escreto nel latte materno. Osservazioni limitate suggeriscono un rapporto latte/plasma di 1:1. Tenendo in considerazione i potenziali effetti nocivi per i neonati, l’allattamento non è raccomandato nei casi in cui sia necessaria la continuazione della terapia per la madre .
Il topiramato influenza in modo consistente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri e altri sintomi correlati; di conseguenza, può ridurre l’attenzione necessaria per lo svolgimento di attività motorie impegnative. Questo dato deve essere tenuto in considerazione, per esempio, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari.
Molto comuni (≥ 1/10)
Comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10)
Non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)
Rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
Molto rari (< 1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Il profilo degli effetti indesiderati del topiramato è basato sui dati ottenuti in 1.800 soggetti nell’ambito di studi clinici.
| Classificazione sistemica organica | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia, epistassi, porpora, leucopenia, trombocitopenia | | Neutropenia |
| Patologie del sistema nervoso | Atassia, parestesia, disturbi del linguaggio, afasia | Tremore, anomalie di coordinazione e deambulazione, nistagmo, alterazione del gusto | Ipocinesia, stupore | |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, anomalie della vista | | | Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso, dolore oculare |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | | Costipazione, dolore addominale | Diarrea, vomito e secchezza delle fauci | |
| Patologie renali e urinarie | | Incontinenza urinaria, nefrolitiasi | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Alopecia | Follicolite e prurito | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Calo ponderale | Acidosi metabolica | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Vertigini, affaticamento, sonnolenza, nervosismo, cefalea, nausea | Dolore scheletrico, reazione allergica, insonnia | | |
| Patologie epatobiliari | | | | Aumento nel livello degli enzimi epatici |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Disturbi mestruali, impotenza | | |
| Disturbi psichiatrici | Difficoltà di memoria, anoressia, stato confusionale e rallentamento psicomotorio, depressione, disturbi della concentrazione, ansia | Apatia, astenia, euforia, instabilità emotiva, agitazione, problemi a livello cognitivo, riduzione della libido, reazioni aggressive, psicosi o sintomi psicotici | Allucinazioni, disturbi della personalità, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio | |
Nei pazienti trattati con il topiramato come terapia aggiuntiva, è stato riferito approssimativamente 1 caso di eventi trombo-embolici per 100 anni-paziente. Di questi, la maggior parte è stata trattata per più di 6 mesi e presentava più di un fattore di rischio. Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione con il topiramato.
Dato che il topiramato è stato somministrato più frequentemente insieme ad altri agenti antiepilettici, è difficile stabilire se e quali agenti siano associati agli effetti avversi.
Da un punto di vista qualitativo, i tipi di eventi avversi osservati negli studi condotti sulla monoterapia sono stati simili, in genere, a quelli osservati nell’ambito degli studi sulla terapia complementare. Con l’eccezione della parestesia e dell’affaticamento, questi eventi avversi sono stati riferiti con tassi di incidenza analoghi o inferiori a quelli riportati negli studi sulla monoterapia. Negli studi clinici in doppio cieco gli eventi avversi clinicamente rilevanti, che si sono manifestati con un’incidenza pari o superiore al 10% nei pazienti adulti trattati con il topiramato, includevano parestesia, cefalea, affaticamento, vertigini, sonnolenza, calo ponderale, nausea e anoressia.
Nell’esperienza post-commercializzazione, nei pazienti trattati con il topiramato sono stati osservati rari casi di aumento dei livelli degli enzimi epatici, acidosi metabolica e casi isolati di epatite e di insufficienza epatica, così come convulsioni dopo l’interruzione della terapia con il topiramato (anche nei pazienti senza anamnesi di epilessia). I dati provenienti dagli studi clinici indicano che il topiramato è stato associato a una riduzione media di 4 mmol/l nel livello della concentrazione sierica del bicarbonato (vedere anche il paragrafo 4.4). Con l’assunzione di topiramato è stata riferita raramente la comparsa di oligoidrosi, a volte associata a sintomi quali febbre e vampate di calore. La maggior parte di tali eventi si è manifestata nei bambini. Gli eventi correlati al suicidio non sono stati comuni (vedere il paragrafo 4.4).
Sono stati riferiti anche casi isolati di dermatosi bollosa e reazioni a livello delle mucose (inclusi eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica). La maggior parte di questi episodi si è verificata in pazienti che assumevano altri agenti, anch’essi in grado di provocare dermatosi bollosa e reazioni a livello delle mucose.
Sono stati osservati rari casi di miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso nei pazienti trattati con il topiramato (vedere anche il paragrafo 4.4). I sintomi includono l’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva e/o di dolore oculare, solitamente entro 1 mese dall’inizio della terapia con topiramato. Tali manifestazioni hanno riguardato sia pazienti adulti sia pazienti pediatrici.
Nell’impiego post-commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di cecità transitoria. Comunque, non è stata stabilita alcuna correlazione di causa-effetto con la terapia.
In studi clinici a doppio cieco sull’emicrania, l’incidenza degli effetti indesiderati dose-dipendenti è stata generalmente inferiore rispetto a quella rilevata negli studi sull’epilessia, dato che negli studi sull’emicrania sono stati utilizzati dosaggi inferiori.
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Segni e sintomi
Sono stati riferiti casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi hanno incluso sonnolenza, cefalea, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, compromissione delle funzioni mentali, letargia, anomalie di coordinazione, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, vertigini, depressione e convulsioni. Le conseguenze cliniche nella maggior parte dei casi non sono state di grave entità, ma sono stati riferiti casi di decesso dopo sovradosaggi di svariate sostanze insieme al topiramato.
Il sovradosaggio di topiramato può provocare una grave acidosi metabolica (vedere il paragrafo 4.4). Un paziente che ha ingerito una dose di topiramato, stimata in circa 96-110 g, è stato ricoverato in ospedale con un coma che si è protratto per 20-24 ore, seguito da un pieno recupero nell’arco di 3-4 giorni.
Trattamento
Va instaurato un adeguato trattamento di supporto. La quota di principio attivo non assorbito va rimosso dal tratto gastrointestinale mediante lavanda gastrica o carbone attivo, se tali misure sono ritenute necessarie dal punto di vista clinico. L’emodialisi si è dimostrata un mezzo efficace per rimuovere il topiramato dal corpo. Il paziente deve ricevere un’adeguata idratazione.
Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici
Codice ATC: N03A X11
Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. Sono state identificate 3 proprietà farmacologiche del topiramato che sembrano contribuire alla sua attività anticonvulsiva.
Il topiramato riduce la frequenza con cui i potenziali d’azione vengono generati quando i neuroni sono soggetti a una depolarizzazione prolungata, indicativa di un blocco stato-dipendente dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.
Il topiramato potenzia l’attività del GABA su alcuni tipi di recettori del GABA. Il topiramato antagonizza debolmente l’attività eccitatoria del recettore del glutammato, sottotipo kainato/AMPA, ma non ha alcun effetto evidente sull’attività dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) sul sottotipo recettoriale NMDA.
Inoltre, il topiramato inibisce alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto non è ritenuto una componente principale dell’attività antiepilettica del topiramato.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata valutata nell’ambito di due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con gruppi paralleli. I risultati raccolti dagli studi che hanno valutato dosi di topiramato pari a 50 (N = 233), 100 (N = 244) e 200 mg al giorno (N = 228) hanno indicato una riduzione percentuale media nell’endpoint di efficacia primario, cioè la frequenza mensile dei periodi di emicrania, rispettivamente del 35%, del 51% e del 49%, rispetto al 21% del gruppo che ha assunto il placebo (N = 229). Le dosi di 100 e 200 mg al giorno di topiramato sono state statisticamente superiori al placebo, mentre le differenze per la dose di 50 mg al giorno non sono state statisticamente significative rispetto al placebo. Il 27% dei pazienti che hanno assunto una dose di topiramato pari a 100 mg al giorno ha evidenziato una riduzione almeno del 75% nella frequenza dell’emicrania (placebo 11%), mentre il 52% ha evidenziato una riduzione almeno del 50% (placebo 23%).
In un terzo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con gruppo parallelo, è stato dimostrato che la frequenza mensile dei periodi di emicrania (l’endpoint primario) si è ridotta di -0,8 periodi al mese rispetto al periodo di riferimento in caso di assunzione di placebo. La riduzione in caso di assunzione di topiramato a un dosaggio di 100 mg al giorno è stata di -1,6 periodi al mese, mentre con topiramato a un dosaggio di 200 mg al giorno è stata di -1,1 periodi al mese. Queste differenze non sono statisticamente significative.
In un ulteriore studio supplementare, dall’analisi principale dell’efficacia non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa fra il topiramato a dosaggi prestabiliti di 200 mg e il placebo (variazione nella frequenza mensile dei periodi di emicrania rispetto ai valori di riferimento).
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Assorbimento
Il topiramato viene assorbito rapidamente. Dopo un’assunzione orale di 400 mg, la Cmax è raggiunta dopo circa 2 ore. Il topiramato presenta una farmacocinetica lineare con un aumento della concentrazione plasmatica proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio testato di 200-800 mg al giorno.
Non esistono dati relativi alla somministrazione per via endovenosa. Sulla base del recupero della radioattività nelle urine, l’assorbimento medio di una dose di 100 mg di 14C-topiramato è stata almeno dell’81%. Sulla base dei dati relativi all’escrezione urinaria, la biodisponibilità può essere stimata approssimativamente nella misura del 50%. Il cibo non provoca alcuna modificazione significativa sull’effetto clinico del topiramato. La variabilità nella cinetica è pari al 25-35%. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) in volontari sani dopo somministrazione ripetuta di 100 mg due volte al giorno è approssimativamente di 7 mcg/ml.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione medio è stato definito come 0,55-0,8 l/kg. Il volume di distribuzione è influenzato dal sesso: nelle donne è approssimativamente il 50% di quello presente negli uomini. Il topiramato si lega agli eritrociti, ma il legame è probabilmente a saturazione per concentrazioni pari a 3-10 mcg/ml. L’entità del legame con le proteine plasmatiche è del 13-17%. Non esistono informazioni in merito alla distribuzione nel fluido cerebrospinale.
Metabolismo
Nei volontari sani, il topiramato è soggetto a un modesto metabolismo (approssimativamente del 20%). Dopo la somministrazione simultanea di antiepilettici con noti effetti di induzione enzimatica, il metabolismo può aumentare fino al 50%. Sono stati isolati 6 metaboliti, caratterizzati e identificati nel plasma, nelle urine e nelle feci umane.
Eliminazione
La clearance renale è approssimativamente di 18 ml/min. Si tratta di un valore molto inferiore al valore atteso, e ciò indica un riassorbimento tubulare del topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica è approssimativamente di 20-30 ml/min dopo somministrazione orale. La principale via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti è la via renale.
Dopo la somministrazione ripetuta di dosi 50 e 100 mg di topiramato due volte al giorno, l’emivita media è stata di circa 21 ore. I pazienti con una funzionalità renale normale possono impiegare 4-8 giorni per raggiungere le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, mentre quelli con una compromissione di grado da moderato a grave della funzionalità renale possono impiegare 10-15 giorni di terapia. La clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta nei pazienti con una funzionalità renale compromessa.
Gruppi particolari di pazienti
Insufficienza renale
Rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 70 ml/min), la clearance del topiramato è stata inferiore del 42% nei pazienti con una compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e inferiore del 54% nei pazienti con una compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In alcuni pazienti con una grave compromissione epatica, la riduzione della clearance può essere maggiore. In generale, per i pazienti con una compromissione renale di grado moderato o grave si consiglia metà della dose giornaliera abituale.
Insufficienza epatica
La clearance plasmatica del topiramato è ridotta del 20-30% nei pazienti con una compromissione epatica di grado da moderato a grave.
Pazienti anziani
La clearance plasmatica del topiramato nei pazienti anziani, in assenza di una patologia renale di base, risulta invariata.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica del topiramato nei bambini, come negli adulti che seguono una terapia complementare, è lineare, con una clearance indipendente dal dosaggio e concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario che aumentano in proporzione alla dose. I bambini, comunque, presentano una clearance maggiore e una emivita di eliminazione più breve. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche del topiramato per la stessa dose mg/kg possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, gli agenti antiepilettici inducenti gli enzimi epatici riducono le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario.
Negli studi convenzionali di tossicità, è stata rilevata una tossicità indotta dal topiramato, che presenta come organi bersaglio lo stomaco, i reni, la vescica urinaria e il sangue (anemia). La tossicità è risultata evidente negli animali sottoposti ad esposizioni sistemiche che erano quelle previste per i pazienti trattati con le dosi consigliate. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara, ma non può essere esclusa.
Studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti teratogeni del topiramato nelle specie oggetto di studio (topi, ratti e conigli) a livelli di esposizione sistemica inferiori a quelli previsti per i pazienti che assumevano le dosi consigliate. Il rischio per gli esseri umani non è noto, ma non può essere escluso.
È stato dimostrato in vitro un blocco moderato dei canali del calcio che può portare un rischio di prolungamento dell’intervallo QT a dosaggi elevati e nei pazienti che presentano altri fattori aritmogeni.
Nucleo
Lattosio monoidrato
Amido pregelatinizzato (di mais)
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato (tipo A)
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento
Titanio diossido (E171)
25 mg:
Macrogol 4000
Polidestrosio
Ipromellosa
50 mg:
Macrogol 3350
Alcol polivinilico
Talco
Ferro ossido giallo (E172)
100 mg:
Macrogol 4000
Polidestrosio
Ipromellosa
Ferro ossido giallo (E172)
Ferro ossido nero (E172)
200 mg:
Macrogol 4000
Polidestrosio
Ipromellosa
Ferro ossido rosso (E172)
Lacca rosso Allura AC (E129)
Lacca indigo carmine (E132)
Non pertinente.
3 anni (compresse da 25, 50, 100 e 200 mg)
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister:blister in OPA/Al/PVC - Alluminio.
Dimensioni delle confezioni
25 mg
Blister: 60 compresse rivestite con film.
50 mg
Blister: 60 compresse rivestite con film.
100 mg
Blister: 60 compresse rivestite con film.
200 mg
Blister: 60 compresse rivestite con film.
Nessuna istruzione particolare.
Teva Italia S.r.l. - Via Messina, 38 - 20154 Milano
AIC n. 038974073/M - "25 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al
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AIC n. 038974287/M - "100 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al
AIC n. 038974390/M - "200 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al
10 novembre 2009
Ottobre 2009