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TORISEL 25 MG/ML CONCENTRATO E DILUENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Un flaconcino di TORISEL 25 mg/ml concentrato contiene:
30 mg di temsirolimus dissolto in un volume totale di 1,2 ml.
Pertanto, 1 ml di concentrato contiene 25 mg di temsirolimus.
Dopo la diluizione di TORISEL 25 mg/ml concentrato con 1,8 ml del diluente prelevato, la concentrazione di temsirolimus è pari a 10 mg/ml.
Eccipienti:
Un flaconcino di TORISEL 25 mg/ml concentrato contiene 474 mg di etanolo anidro.
Un flaconcino del diluente fornito contiene 358 mg di etanolo anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato e diluente per soluzione per infusione.
Il concentrato è una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, praticamente priva di particelle visibili.
Il diluente è una soluzione limpida o leggermente torbida, giallo pallida o gialla, praticamente priva di particelle visibili.
Carcinoma a cellule renali
TORISEL è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma a cellule mantellari
TORISEL è indicato nel trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante [MCL] (vedere paragrafo 5.1).
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TORISEL deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di medicinali antineoplastici.
Il volume totale (1,2 ml) di un flaconcino di TORISEL 25 mg/ml concentrato deve essere diluito con 1,8 ml del diluente prelevato per ottenere una concentrazione di temsirolimus pari a 10 mg/ml. Prelevare la quantità richiesta della miscela di temsirolimus 10 mg/ml ed iniettarla poi rapidamente nella soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.
Per le istruzioni sulla preparazione, vedere paragrafo 6.6.
Posologia
I pazienti devono essere trattati con 25-50 mg di difenidramina (o simile antistaminico) per via endovenosa circa 30 minuti prima dell’inizio di ciascuna dose di temsirolimus.
Il trattamento con TORISEL deve continuare fino a quando il paziente non stia più traendo beneficio clinico dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile. Non è richiesta alcuna particolare modifica della dose per le popolazioni che sono state oggetto di studio (es.: uomini/donne, anziani).
Carcinoma a cellule renali
La dose raccomandata di temsirolimus, per il carcinoma avanzato a cellule renali, per somministrazione endovenosa, è di 25 mg, infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla diluizione, la somministrazione e lo smaltimento).
La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose della terapia con temsirolimus. Se non risulta possibile gestire una reazione sospetta con il differimento di dose, si può ridurre progressivamente la dose di temsirolimus di 5 mg/settimana.
Linfoma a cellule mantellari
La dose raccomandata di temsirolimus, per il linfoma a cellule mantellari, è di 175 mg, infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana per 3 settimane, seguita da dosi settimanali di 75 mg, infuse in un tempo di 30-60 minuti. La dose iniziale di 175 mg è stata associata ad una significativa incidenza di eventi avversi ed ha richiesto una riduzione/differimento del dosaggio nella maggior parte dei pazienti. Il contributo delle dosi iniziali da 175 mg all’ottenimento dell’efficacia non è attualmente noto.
La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere la temporanea interruzione e/o la riduzione della dose della terapia di temsirolimus in accordo alle lineeguida riportate nelle tabelle seguenti. Se una sospetta reazione avversa non è gestibile con differimento e/o terapia medica ottimale, la dose di temsirolimus deve essere ridotta secondo la seguente tabella di riduzione del dosaggio.
Livelli di Riduzione della Dose
| Livello di Riduzione della Dose | Dose iniziale 175 mg | Dose di mantenimentoa 75 mg |
| -1 | 75 mg | 50 mg |
| -2 | 50 mg | 25 mg |
aNello studio clinico per il MCL, sono state consentite fino a due riduzioni di dose per paziente.
Modifiche della Dose di Temsirolimus in base ai valori settimanali di ANC e conta delle Piastrine
| ANC | Piastrine | Dose di Temsirolimus |
| ≥1,0 x 109/l | ≥50 x 109/l | 100% della dose pianificata |
| <1,0 x 109/l | <50 x 109/l | Da valutarea |
a Dopo il recupero ad un ANC ≥1,0 x 109/l (1000 cellule/mm³) e piastrine ≥50 x 109/l (50.000 cellule/mm³), le dosi devono essere modificate al vicino livello di dosaggio più basso in base alla tabella qui sopra. Se il paziente non riesce a mantenere un ANC >1,0 x 109/l e piastrine >50 x 109/l al nuovo livello di dose ridotto, quando le conte sono state recuperate, deve essere somministrata la dose vicina più bassa. Abbreviazione: ANC = conta assoluta dei neutrofili.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di TORISEL nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state valutate. Non sono disponibili dati.
Popolazione anziana
Non è necessario nessuno specifico aggiustamento della dose.
Insufficienza renale
Non si raccomanda alcun adattamento della dose di temsirolimus in pazienti con insufficienza renale. Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica
Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) ed insufficienza epatica da lieve a moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus. Nei pazienti affetti da RCC ed insufficienza epatica grave, la dose raccomandata per i soggetti con valori di base delle piastrine ≥ 100 x 109 /l è 10 mg e.v. una volta a settimana infusi in un tempo di 30-60 minuti (vedere paragrafo 5.2).
Metodo di somministrazione
TORISEL deve essere somministrato per infusione endovenosa (IV). Per le istruzioni sulla diluizione e preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al temsirolimus, ai suoi metaboliti (compreso sirolimus), al polisorbato 80, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di TORISEL.
L’uso di temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule mantellari con moderata o grave insufficienza epatica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
L’incidenza e la gravità degli eventi avversi è dose-dipendente. I pazienti che ricevono la dose iniziale di 175 mg a settimana per il trattamento del MCL devono essere attentamente monitorati per decidere sull’eventualità di ridurre/ritardare la dose.
Popolazione pediatrica
L’uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza di cui si dispone.
Popolazione anziana
Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 sul carcinoma a cellule renali, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse edema e polmonite. Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 sul linfoma a cellule mantellari, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse effusione pleurica, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del senso del gusto, vertigini, infezioni delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite.
Insufficienza renale
L’eliminazione del temsirolimus attraverso i reni è trascurabile; non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale di vario grado (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). TORISEL non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi.
Compromissione renale
Casi di insufficienza renale (compresi esiti fatali) sono stati osservati in pazienti che stavano assumendo TORISEL per il carcinoma avanzato a cellule renali e/o con insufficienza renale preesistente (vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza epatica
Temsirolimus è eliminato prevalentemente attraverso il fegato. Sulla base di uno studio in aperto, a dosi scalari, condotto su 112 soggetti con carcinoma avanzato e funzionalità epatica normale o insufficiente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus nei pazienti con conta piastrinica di base ≥ 100 x 109/l, carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) ed insufficienza epatica da lieve a moderata (bilirubina totale sino a 3 volte il limite normale superiore [ULN] con qualsiasi anormalità di AST, o come definita dalla Classe A o B di Child-Pugh). Per i pazienti con RCC ed insufficienza epatica grave (bilirubina totale maggiore di 3 volte l’ULN, con AST anormale, o come definita dalla Classe C di Child-Pugh), la dose raccomandata per i pazienti con valore di base delle piastrine ≥ 100 x 109/l è 10 mg e.v. una volta a settimana, infusi in un tempo di 30-60 minuti (vedere paragrafo 4.2).
Sanguinamento intracerebrale
I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi) e/o sottoposti a terapia anticoagulante potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus.
Trombocitopenia e neutropenia
Nello studio clinico per il MCL sono stai osservati casi di trombocitopenia di grado 3 e 4 e/o neutropenia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus che sviluppino trombocitopenia possono essere esposti ad un maggior rischio di eventi emorragici, inclusa epistassi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus con neutropenia di base possono essere a rischio di contrarre neutropenia febbrile.
Infezioni
I pazienti possono essere immunodepressi e devono essere attentamente monitorati nell’eventualità della comparsa di infezioni, incluse infezioni opportunistiche. Tra i pazienti che ricevono 175 mg alla settimana per il trattamento di MCL, le infezioni (incluse infezioni di grado 3 e 4) sono risultate sostanzialmente aumentate rispetto a quelle riscontrate con le dosi più basse e rispetto a quelle riscontrate con la chemioterapia convenzionale.
Cataratta
Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti sottoposti a terapia combinata di temsirolimus con interferone-alfa.
Ipersensibilità/reazioni da infusione
Ipersensibilità/reazioni da infusione (comprese alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali) incluse e non limitate a vampate, dolore al torace, dispnea, ipotensione, apnea, peridita di coscienza, ipersensibilità ed anafilassi, sono state associate con la somministrazione di temsirolimus (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono insorgere molto precocemente alla prima infusione, ma potrebbero insorgere anche con le infusioni successive. I pazienti devono essere monitorati subito durante la prima infusione e devono essere disponibili cure di supporto appropriate. L’infusione di temsirolimus deve essere interrotta in tutti i pazienti con reazioni da infusione gravi e deve essere somministrata un appropriata terapia medica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere fatta prima di continuare la terapia con temsirolimus nei pazienti con reazioni gravi o pericolose per la vita.
Se un paziente, nonostante la premedicazione, manifesta una reazione di ipersensibilità durante l’infusione di TORISEL, si deve interrompere l’infusione e tenere in osservazione il paziente per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, si può ricominciare il trattamento dopo la somministrazione di un antagonista del recettore H1 (difenidramina o un antistaminico simile) e un antagonista dei recettori H2 (20 mg di famotidina per via endovenosa o 50 mg di ranitidina per via endovenosa) circa 30 minuti prima di riprendere l’infusione di TORISEL. Potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi; tuttavia, l’efficacia dei corticosteroidi in tale contesto non è stata studiata. L’infusione può essere ripresa ad una velocità inferiore (fino a 60 minuti) e deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui TORISEL è stato aggiunto per la prima volta alla soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.
Poiché si raccomanda la somministrazione di un antistaminico H1 ai pazienti prima dell’inizio dell’infusione endovenosa di temsirolimus, temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipersensibilità nota agli antistaminici o in pazienti che non possono assumere antistaminici per altre motivazioni di carattere medico.
Reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa, e vasculite da ipersensibilità, sono state associate con la somministrazione orale di sirolimus.
Iperglicemia/intolleranza al glucosio/diabete mellito
I pazienti devono essere informati che il trattamento con TORISEL può essere associato ad un incremento dei livelli ematici di glucosio in pazienti diabetici e non diabetici. Nello Studio Clinico RCC, uno studio clinico di fase 3 per il carcinoma a cellule renali, il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Nello Studio Clinico MCL, uno studio clinico di fase 3 per il linfoma a cellule mantellari, l’11% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di un aumento della dose di, o l’introduzione di una terapia con, insulina e/o agenti ipoglicemizzanti. I pazienti devono essere avvertiti di riferire la comparsa di senso di sete eccessivo o un qualsiasi aumento del volume o della frequenza urinaria.
Patologia polmonare interstiziale
Si sono verificati casi di polmonite interstiziale aspecifica, comprendenti esiti fatali, in pazienti a cui era somministrato TORISEL per via endovenosa una volta a settimana. Alcuni pazienti risultavano asintomatici o avevano sintomi minimi con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri manifestavano sintomi quali dispnea, tosse e febbre. Per alcuni pazienti è stato necessario interrompere il trattamento con TORISEL o iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici, mentre altri pazienti hanno continuato il trattamento senza ulteriore intervento. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a valutazione radiografica di base, mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace, prima di iniziare la terapia con TORISEL. Può essere presa in considerazione una valutazione di follow-up periodica. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti per la comparsa di sintomi respiratori clinici; i pazienti devono essere avvisati di riferire tempestivamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. Se si manifestano sintomi respiratori clinicamente significativi, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di TORISEL fino a dopo la risoluzione dei sintomi e il miglioramento dei referti radiografici relativi a polmonite. Può essere preso in considerazione il trattamento empirico con corticosteroidi e/o antibiotici.
Iperlipemia
L’uso di TORISEL è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo. Nello Studio Clinico RCC di fase 1, il 27% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Nello Studio Clinico MCL, il 9,3% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di iniziare o aumentare il dosaggio di un trattamento con agenti ipolipemizzanti. Occorre verificare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi prima e durante il trattamento con TORISEL.
Complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite
L’uso di TORISEL è stato associato con una cicatrizzazione anomala delle ferite; pertanto, l’utilizzo di TORISEL nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela.
Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib
La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono stati osservati in due pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg endovena alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo).
Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)
Reazioni del tipo edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori (vedere paragrafo 4.5).
Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A
Sostanze quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum sono forti induttori del CYP3A4/5 e possono diminuire l’esposizione composita della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita, sirolimus. Pertanto, nei pazienti con carcinoma a cellule renali, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5-7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5. Nei pazienti con linfoma a cellule mantellari, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di induttori del CYP3A4/5 a causa delle dosi maggiori di temsirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A
Sostanze quali gli inibitori delle proteasi (nelfinavir, ritonavir), gli antifungini (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e il nefazodone sono forti inibitori del CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione ematica della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus. Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4. Il trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil, succo di pompelmo) deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono una dose di temsirolimus di 25 mg e deve essere evitato in pazienti che ricevono dosi maggiori di 25 mg (vedere paragrafo 4.5). Devono essere considerati trattamenti alternativi con agenti che non abbiano un potenziale di inibizione del CYP3A4.
Vaccinazioni
Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Durante il trattamento con TORISEL la vaccinazione può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con TORISEL. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: vaccini contro il morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella, tifo TY21a.
Eccipienti
Dopo la prima diluizione di TORISEL 25 mg/ml concentrato con 1,8 ml di diluente prelevato, la miscela di concentrato-diluente contiene il 35% in volume di etanolo (alcool), cioè fino a 0,693 g per dose da 25 mg di TORISEL, equivalente a 17,6 ml di birra o a 7,3 ml di vino per dose. Pazienti che assumono la dose più alta da 175 mg di TORISEL, per il trattamento iniziale del MCL, assumono fino a 4,85 g di etanolo (equivalente a 123 ml di birra o a 51 ml di vino per dose).
Nocivo per pazienti affetti da alcolismo.
Da tenere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento al seno, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può modificare l’effetto di altre medicine. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può compromettere l’abilità a guidare veicoli o usare macchinari.
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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)
Reazioni del tipo edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).
Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A
La co-somministrazione di TORISEL con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax (concentrazione massima) né sulla AUC (area sotto la curva concentrazione vs. tempo) del temsirolimus dopo somministrazione endovenosa, ma ha diminuito la Cmax del sirolimus del 65% e la sua AUC del 56%, in confronto al trattamento con il solo TORISEL. Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato (es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.4).
Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A
La co-somministrazione di TORISEL 5 mg con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax né sulla AUC del temsirolimus; tuttavia, l’AUC relativa al sirolimus è aumentata di un fattore pari a 3,1, e la AUC totale (temsirolimus + sirolimus) è aumentata di un fattore pari a 2,3, in confronto al trattamento con il solo TORISEL. L’effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell’effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti. L’effetto può anche essere più pronunciato alla dose di 25 mg. Pertanto, sostanze che sono potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (es. nelfinavir, ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone) aumentano la concentrazione ematica del sirolimus. Deve essere evitato il trattamento concomitante di TORISEL con questi agenti (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 (es. diltiazem, verapamil, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarone) deve essere somministrato solo con cautela nei pazienti che ricevono 25 mg e deve essere evitato nei pazienti che ricevono dosi di temsirolimus maggiori di 25 mg.
Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP3A4
Co-somministrando 25 mg di temsirolimus a 23 soggetti sani, la concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è risultata alterata. Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando TORISEL è co-somministrato con agenti metabolizzati dal CYP2D6 in pazienti con carcinoma a cellule renali. Per i pazienti con linfoma a cellule mantellari, l’effetto di una dose di temsirolimus da 175 o 75 mg sui substrati CYP2D6 o 3A4 non è stato studiato. Tuttavia, sulla base di risultati di studi in vitro effettuati su microsomi di fegato umano, le concentrazioni plasmatiche raggiunte dopo una dose di temsirolimus da 175 mg potrebbero determinare l’inibizione del CYP3A4/5 e del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di una dose di temsirolimus da 175 mg con medicinali che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4/5 ed il CYP2D6 e che hanno un ristretto indice terapeutico.
Interazioni con medicinali che sono substrati per la glicoproteina-P
In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina-P (P-gp) con un valore IC50 pari a 2mcM. L’effetto dell’inibizione della P-gp in vivo, non è stata studiata, ma le concentrazioni medie di Cmax di temsirolimus sono pari a 2,6 mcM nei pazienti affetti da MCL che assumono una dose di temsirolimus da 175 mg EV. Pertanto, quando temsirolimus è co-somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina-P (P-gp) (ad es. digossina, vincristina, colchicina e paclitaxel) si deve monitorare attentamente l’insorgenza di eventi avversi correlati alla co-somministrazione di tali medicinali.
Agenti anfifilici
Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti. La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus. Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Poiché il rischio correlato alla potenziale esposizione al farmaco nella fase iniziale di una gravidanza non è noto, le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con TORISEL.
Uomini che hanno partner in età potenzialmente fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal punto di vista medico durante l’utilizzo di TORISEL (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del temsirolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. In studi sulla riproduzione condotti su animali, temsirolimus ha causato embrio/fetotossicità che si è manifestata come mortalità e peso ridotto del feto (con ritardo associato nella ossificazione scheletrica) nei ratti e nei conigli. Effetti teratogenici (onfalocele) sono stati osservati nei conigli (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. TORISEL non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il rischio per l’embrione sia giustificato dal beneficio atteso per la madre.
Allattamento
Non è noto se il temsirolimus sia escreto nel latte materno umano. L’escrezione del temsirolimus nel latte non è stata studiata negli animali. Tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus, è escreto nel latte dei ratti che allattano. A causa della possibilità di reazioni avverse dovute al temsirolimus in neonati allattati al seno, deve essere interrotto l’allattamento al seno durante la terapia.
Fertilità
Nei maschi di ratto, sono state riportate diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nei pazienti che ricevono la dose più alta da 175 mg di TORISEL per il trattamento del MCL, la quantità di etanolo in questo medicinale può compromettere l’abilità a guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.4).
A causa della diversa posologia approvata per RCC e MCL, e della dose-dipendenza della frequenza e della gravità degli effetti indesiderati, le reazioni avverse sono elencate separatamente.
Carcinoma a cellule renali
In uno studio clinico di fase 3, randomizzato, in aperto, a tre braccia con solo interferone-alfa (IFN-alfa), solo TORISEL, e IFN-alfa e TORISEL, sono stati arruolati 626 pazienti. In totale, 616 pazienti hanno ricevuto il trattamento una volta la settimana: 200 pazienti hanno ricevuto IFN-alfa; 208 hanno ricevuto TORISEL 25 mg e 208 pazienti hanno ricevuto una combinazione di IFN-alfa e TORISEL. Sulla base dei risultati dello studio di fase 3, i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, compreso edema facciale e polmonite.
Le reazioni più gravi osservate con TORISEL sono reazioni di ipersensibilità/da infusione (incluse alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali), iperglicemia/intolleranza al glucosio, infezioni, patologia polmonare interstiziale (polmonite), iperlipemia, sanguinamento intracerebrale, insufficienza renale, perforazione intestinale e complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite.
Le reazioni avverse più comuni (≥30%) (di ogni grado) osservate con TORISEL includono anemia, nausea, rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash pustolare), anoressia, edema (inclusi edema facciale ed edema periferico), ed astenia.
Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti che hanno ricevuto la combinazione di temsirolimus ed interferone-alfa.
Vedere il paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni riguardanti reazioni avverse gravi, incluse le azioni appropriate a cui ricorrere nel caso in cui si verifichino specifiche reazioni.
La tabella seguente contiene le reazioni avverse osservate nello Studio Clinico RCC. Sono elencati esclusivamente gli eventi per i quali ci sia un sospetto almeno ragionevole di una relazione causale con la somministrazione endovenosa di TORISEL.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:
Molto comune: ≥1/10, Comune: da ≥1/100 a <1/10, Non comune: da ≥1/1.000 a < 1/100
| Reazioni Avverse verificatesi nello Studio Clinico RCC |
| Classificazione sistemica-organica | Frequenza | Reazioni avverse | Numero di casi per tutti i gradi (%) | Numero dei casi di grado 3 e 4 (%) |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezioni virali e batteriche (incluse infezioni, cellulite, herpes zoster, herpes simplex, bronchite, ascesso) * | 42 (20) | 6 (3) |
| Molto comune | Infezioni del tratto urinario (incluse disuria, ematuria, cistite, frequenza della minzione, infezione del tratto urinario) * | 31 (15) | 4 (2) |
| Molto comune | Faringite | 25 (12) | 0 (0) |
| Molto comune | Rinite | 20 (10) | 0 (0) |
| Comune | Polmonite | 17 (8) | 5 (2) |
| Comune | Infezioni delle alte vie respiratorie | 14 (7) | 0 (0) |
| Comune | Follicolite | 4 (2) | 0 (0) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopenia | 28 (14) | 3 (1) |
| Molto comune | Anemia | 94 (45) | 41 (20) |
| Comune | Neutropenia | 15 (7) | 6 (3) |
| Comune | Leucopenia | 13 (6) | 1 (1) |
| Comune | Linfopenia | 11 (5) | 9 (4) |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Reazioni allergiche/ di ipersensibilità | 18 (9) | 0 (0) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipokalemia | 20 (10) | 7 (3) |
| Molto comune | Anoressia | 66 (32) | 6 (3) |
| Molto comune | Iperglicemia/diabete mellito ** | 53 (26) | 22 (11) |
| Molto comune | Ipercolesterolemia | 51 (24) | 1 (1) |
| Molto comune | Iperlipemia | 57 (27) | 8 (4) |
| Comune | Ipofosfatemia | 17 (8) | 11 (5) |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Insonnia | 24 (12) | 1 (1) |
| Comune | Ansia | 16 (8) | 0 (0) |
| Comune | Depressione | 9 (4) | 0 (0) |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusia | 31 (15) | 0 (0) |
| Comune | Sonnolenza | 14 (7) | 3 (1) |
| Comune | Parestesia | 13 (6) | 1 (1) |
| Comune | Vertigini | 19 (9) | 1 (1) |
| Comune | Ageusia | 11 (5) | 0 (0) |
| Non comune | Sanguinamento intracerebrale | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntiviti (inclusi congiuntivite, disturbi della lacrimazione) * | 15 (7) | 1 (1) |
| Patologie cardiache | Non comune | Effusione pericardica (inclusa effusione pericardica emodinamicamente significativa che richiede intervento) | 2 (1) | 1 (1) |
| Patologie vascolari | Comune | Tromboembolismo venoso (inclusi trombosi venosa profonda, embolia polmonare [compresi gli esiti fatali], trombosi) * | 6 (3) | 3 (1) |
| Comune | Ipertensione | 14 (7) | 3 (1) |
| Comune | Tromboflebite | 2 (1) | 0 (0) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnea | 58 (28) | 18 (9) |
| Molto comune | Epistassi | 25 (12) | 0 (0) |
| Molto comune | Tosse | 54 (26) | 2 (1) |
| Comune | Polmonite [inclusa polmonite fatale] (vedere paragrafo 4.4) | 4 (2) | 1 (1) |
| Comune | Effusione pleurica | 8 (4) | 5 (2) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominale | 44 (21) | 9 (4) |
| Molto comune | Vomito | 40 (19) | 4 (2) |
| Molto comune | Stomatite* | 42 (20) | 3 (1) |
| Molto comune | Diarrea | 57 (27) | 3 (1) |
| Molto comune | Nausea | 77 (37) | 5 (2) |
| Comune | Distensione addominale | 9 (4) | 1 (1) |
| Comune | Dolore del cavo orale | 5 (2) | 0 (0) |
| Comune | Gengivite | 5 (2) | 0 (0) |
| Comune | Stomatite aftosa | 8 (4) | 1 (0) |
| Non comune | Perforazione intestinale | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Rash (inclusi rash, rash accompagnato da prurito, rash maculopapulare, rash pustolare) * | 88 (42) | 10 (5) |
| Molto comune | Prurito | 40 (19) | 1 (1) |
| Molto comune | Acne | 21 (10) | 0 (0) |
| Molto comune | Patologie delle unghie | 28 (14) | 0 (0) |
| Molto comune | Secchezza della pelle | 22 (11) | 1 (1) |
| Comune | Dermatite esfoliativa | 16 (8) | 0 (0) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore alla schiena | 41 (20) | 6 (3) |
| Molto comune | Artralgia | 37 (18) | 2 (1) |
| Comune | Mialgia (inclusi mialgia, crampi alle gambe) * | 17 (8) | 1 (1) |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Insufficienza renale (compresi esiti fatali) (vedere paragrafo 4.4) | 4 (2) | 2 (1) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema (inclusi edema, edema facciale, edema periferico) * | 72 (35) | 7 (3) |
| Molto comune | Astenia | 106 (51) | 23 (11) |
| Molto comune | Dolore | 59 (28) | 11 (5) |
| Molto comune | Piressia | 51 (24) | 1 (1) |
| Molto comune | Mucosite | 39 (19) | 2 (1) |
| Molto comune | Dolore al torace | 34 (16) | 2 (1) |
| Comune | Brividi | 17 (8) | 1 (1) |
| Comune | Rallentata cicatrizzazione delle ferite | 3 (1) | 0 (0) |
| Esami diagnostici | Molto comune | Aumento della creatinina nel sangue | 30 (14) | 6 (3) |
| Comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 17 (8) | 3 (1) |
| Comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi | 12 (6) | 1 (1) |
* La somma del numero dei distretti corporei non corrisponde necessariamente alla somma degli eventi avversi individuali, in quanto un soggetto potrebbe manifestare due o più eventi avversi differenti nello stesso distretto corporeo.
** I pazienti devono essere informati che il trattamento con TORISEL può essere associato con un aumento dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabetici e non diabetici.
Linfoma a cellule mantellari
Nello Studio Clinico MCL, di fase 3, randomizzato, in aperto, a tre braccia con TORISEL, sono stati trattati in totale 54 pazienti con 175/75 mg di TORISEL confrontando 2 diversi schemi di dosaggio di temsirolimus con la terapia scelta dallo sperimentatore, in pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante. Sulla base dei risultati dello studio di fase 3, i pazienti anziani (≥65 anni) possono avere una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, compresi effusione pleurica, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del senso del gusto, vertigini, infezioni delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite.
Le reazioni più gravi osservate con TORISEL sono trombocitopenia, neutropenia, infezioni, patologia polmonare interstiziale (polmonite), perforazione intestinale, reazioni di ipersensibilità e iperglicemia/intolleranza al glucosio.
Le reazioni avverse più comuni (≥30%) (di ogni grado) osservate con TORISEL includono trombocitopenia, astenia, anemia, diarrea, infezioni batteriche e virali*, rash*, piressia, anoressia, epistassi, mucosite, edema* e stomatite*.
La possibilità che si manifestino effetti indesiderati dopo la dose settimanale di TORISEL di 175 mg per MCL, es. infezioni di grado 3 o 4, trombocitopenia, è legata ad una più alta incidenza di quella osservata con la dose settimanale di TORISEL di 75 mg o con la chemioterapia convenzionale.
* Vedere la tabella in basso per ulteriori termini inclusi con queste reazioni avverse.
Vedere il paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni riguardanti reazioni avverse gravi, incluse le azioni appropriate a cui ricorrere nel caso in cui si verifichino specifiche reazioni.
La seguente lista contiene le reazioni avverse osservate nello Studio Clinico MCL. Sono elencati esclusivamente gli eventi per i quali ci sia un sospetto almeno ragionevole di una relazione causale con la somministrazione endovenosa di TORISEL.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:
Molto comune: ≥1/10, Comune: da ≥1/100 a <1/10
| Reazioni Avverse insorte nello Studio Clinico MCL |
| Classificazione sistemica-organica | Frequenza | Reazioni avverse | Numero di casi per tutti i gradi (%) | Numero dei casi di grado 3 e 4 (%) |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezioni virali e batteriche (incluse infezioni, cellulite, bronchite, sinusite, herpes zoster, herpes simplex) * | 23 (43) | 8 (15) |
| Molto comune | Polmonite (inclusa polmonare interstiziale) ** | 8 (15) | 6 (11) |
| Molto comune | Infezioni del tratto urinario (incluse disuria, frequenza della minzione, infezione del tratto urinario, urgenza della minzione) * | 8 (15) | 0 (0) |
| Molto comune | Faringite | 4 (7) | 0 (0) |
| Molto comune | Infezioni delle alte vie respiratorie | 8 (15) | 0 (0) |
| Comune | Sepsi (inclusi sepsi, shock settico) * | 3 (6) | 3 (6) |
| Comune | Rinite | 5 (9) | 0 (0) |
| Comune | Follicolite | 1 (2) | 0 (0) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopenia ** | 39 (72) | 32 (59) |
| Molto comune | Anemia | 28 (52) | 11 (20) |
| Molto comune | Neutropenia ** | 13 (24) | 8 (15) |
| Molto comune | Leucopenia | 8 (15) | 4 (7) |
| Molto comune | Linfopenia | 6 (11) | 4 (7) |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Reazioni allergiche/ di ipersensibilità | 1 (2) | 0 (0) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipokalemia | 10 (19) | 4 (7) |
| Molto comune | Anoressia | 20 (37) | 1 (2) |
| Molto comune | Iperglicemia *** | 6 (11) | 6 (11) |
| Molto comune | Ipercolesterolemia | 7 (13) | 0 (0) |
| Comune | Disidratazione | 3 (6) | 2 (4) |
| Comune | Ipofosfatemia | 3 (6) | 0 (0) |
| Comune | Iperlipemia | 5 (9) | 1 (2) |
| Comune | Ipercalcemia | 5 (9) | 1 (2) |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Insonnia | 11 (20) | 0 (0) |
| Molto comune | Ansia | 8 (15) | 0 (0) |
| Comune | Depressione | 5 (9) | 0 (0) |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusia | 8 (15) | 0 (0) |
| Comune | Parestesia | 4 (7) | 0 (0) |
| Comune | Vertigini | 3 (6) | 0 (0) |
| Comune | Ageusia | 5 (9) | 0 (0) |
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntiviti | 4 (7) | 0 (0) |
| Comune | Emorragia dell’occhio | 2 (4) | 0 (0) |
| Patologie vascolari | Comune | Trombosi (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi)* | 3 (6) | 1 (2) |
| Comune | Ipertensione | 2 (4) | 0 (0) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnea | 10 (19) | 4 (7) |
| Molto comune | Epistassi | 19 (35) | 0 (0) |
| Molto comune | Tosse | 14 (26) | 0 (0) |
| Comune | Polmonite **** | 2 (4) | 0 (0) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominale | 11 (20) | 1 (2) |
| Molto comune | Vomito | 9 (17) | 0 (0) |
| Molto comune | Stomatite (inclusi stomatite aftosa, ulcerazione della bocca, stomatite, glossite, dolore al cavo orale) * | 16 (30) | 1 (2) |
| Molto comune | Diarrea | 24 (44) | 4 (7) |
| Molto comune | Nausea | 14 (26) | 0 (0) |
| Comune | Perforazione intestinale | 1 (2) | 1 (2) |
| Comune | Emorragia gastrointestinale (inclusi emorragia gastrointestinale, emorragia rettale) * | 6 (11) | 2 (4) |
| Comune | Gengivite | 2 (4) | 0 (0) |
| Comune | Gastrite | 3 (6) | 1 (2) |
| Comune | Disfagia | 4 (7) | 0 (0) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Rash (inclusi rash, rash accompagnato da prurito, rash maculopapulare, rash ustolare, eczema) * | 22 (41) | 4 (7) |
| Molto comune | Prurito | 14 (26) | 2 (4) |
| Molto comune | Patologie delle unghie | 8 (15) | 0 (0) |
| Molto comune | Secchezza della pelle | 7 (13) | 0 (0) |
| Comune | Acne | 4 (7) | 0 (0) |
| Comune | Moniliasi (inclusi mobiliasi, mobiliasi orale) * | 2 (4) | 0 (0) |
| Comune | Dermatite fungina | 1 (2) | 0 (0) |
| Comune | Ecchimosi | 4 (7) | 0 (0) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore alla schiena | 7 (13) | 0 (0) |
| Molto comune | Artralgia | 11 (20) | 1 (2) |
| Molto comune | Mialgia (inclusi crampi muscolari, crampi alle gambe, mialgia) * | 9 (17) | 0 (0) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema (inclusi edema, edema facciale, edema periferico, edema scrotale, edema genitale, edema generalizzato) * | 19 (35) | 1 (2) |
| Molto comune | Astenia | 34 (63) | 7 (13) |
| Molto comune | Dolore | 15 (28) | 1 (2) |
| Molto comune | Piressia | 21 (39) | 3 (6) |
| Molto comune | Mucosite | 19 (35) | 3 (6) |
| Molto comune | Brividi | 14 (26) | 1 (2) |
| Comune | Dolore al torace | 4 (7) | 0 (0) |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento della creatinina nel sangue | 4 (7) | 0 (0) |
| Comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 2 (4) | 1 (2) |
| Comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi | 1 (2) | 1 (2) |
* La somma del numero dei distretti corporei non corrisponde necessariamente alla somma degli eventi avversi individuali, in quanto un soggetto potrebbe manifestare due o più eventi avversi differenti nello stesso distretto corporeo.
** I gradi 3 e 4 (trombocitopenia) sono definiti come 50.000-25.000 piastrine /mm³ e < 25.000 piastrine /mm³, rispettivamente. I gradi 3 e 4 (neutropenia) sono definiti come 1.000-500 neutrofili /mm³ e <500 neutrofili /mm³, rispettivamente.
*** I pazienti devono essere informati che il trattamento con TORISEL può essere associato con un aumento dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabetici e non diabetici.
**** Un caso di polmonite fatale in un paziente con linfoma a cellule mantellari che riceveva 175/25 mg alla settimana non è stato incluso in questa tabella.
Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il carcinoma avanzato a cellule renali, ma non negli studi clinici per il linfoma a cellule mantellari include: anafilassi, rallentata cicatrizzazione delle ferite, insufficienza renale con esiti fatali e embolia polmonare.
Reazioni avverse con frequenza indeterminata
Reazioni tipo edema angioneurotico in alcuni pazienti che ricevevano contemporaneamente temsirolimus ed ACE-inibitori.
Esperienza post-marketing
In pazienti trattati con TORISEL sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson.
Links sponsorizzati
Non si dispone di alcun trattamento specifico per i casi di sovradosaggio di TORISEL per via endovenosa. Sebbene TORISEL sia stato somministrato senza problemi di sicurezza a pazienti con cancro del rene con dosi ripetute di temsirolimus per via endovenosa fino a 220 mg/m2, nel MCL, due somministrazioni di 330 mg di TORISEL alla settimana in un paziente hanno comportato emorragia rettale di grado 3 e diarrea di grado 2.
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01X E09
Temsirolimus è un inibitore selettivo del mTOR (target della rapamicina nei mammiferi). Temsirolimus si lega ad una proteina intracellulare (FKBP-12), ed il complesso proteina-temsirolimus lega ed inibisce l’attività del mTOR che controlla la divisione cellulare. In vitro, ad alte concentrazioni (10-20 mcM), il temsirolimus può legare e inibire l’mTOR in assenza dell’ FKBP-12. È stata osservata una risposta alla dose bifasica di inibizione della crescita cellulare. Alte concentrazioni hanno portato a completa inibizione della crescita cellulare in vitro, mentre l’inibizione mediata dal complesso FKBP-12/temsirolimus da solo ha portato ad una diminuzione approssimativamente del 50% della proliferazione cellulare. L’inibizione dell’attività del mTOR determina in G1 un ritardo della crescita a concentrazioni nanomolari e un arresto della crescita a concentrazioni micromolari nelle cellule tumorali trattate causata da interruzione selettiva della traduzione di proteine che regolano il ciclo cellulare, come le cicline di tipo D, c-myc e la ornitina decarbossilasi. Quando l’attività mTOR è inibita, la sua capacità di fosforilare, e quindi controllare l’attività dei fattori di traduzione proteica (4E-BP1 e S6K, entrambi a valle di mTOR nella via di P13 chinasi/AKT) che controllano la divisione cellulare, risulta bloccata.
In aggiunta alle proteine che regolano il ciclo cellulare, mTOR è in grado di regolare la traduzione dei fattori indotti dall’ipossia, HIF-1 e HIF-2 alfa. Questi fattori di transcrizione regolano la capacità dei tumori di adattarsi ai microambienti in ipossia, e di produrre il fattore angiogenico “fattore di crescita parte alla sua capacità di abbassare i livelli di HIF e VEGF nel tumore o nel microambiente tumorale, impedendo quindi lo sviluppo vascolare.
Efficacia clinica
Carcinoma a cellule renali
La sicurezza e l’efficacia di TORISEL nel trattamento del carcinoma avanzato a cellule renali sono state studiate nei due studi clinici randomizzati di seguito presentati:
Studio Clinico RCC 1
Lo Studio Clinico RCC 1 era uno studio di fase 3, multicentrico, a tre braccia, randomizzato, in aperto in pazienti che non avevano ricevuto precedentemente alcun trattamento, affetti da carcinoma avanzato a cellule renali che presentavano 3 o più dei 6 fattori di rischio prognostici (meno di un anno intercorso tra la iniziale diagnosi di carcinoma a cellule renali e la randomizzazione, performance status di Karnofsky di 60 o 70, emoglobina più bassa del limite inferiore normale, livelli di calcio corretti maggiori di 10 mg/dl, lattato deidrogenasi >1,5 volte il limite superiore normale, più di un organo interessato da metastasi). L’endpoint principale dello studio era la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS). Gli endpoint secondari comprendevano sopravvivenza senza ulteriore progressione della malattia (progression-free survival, PFS), tasso di risposta oggettiva (objective response rate, ORR), tasso di beneficio clinico (clinical benefit rate), il tempo al fallimento del trattamento (time to treatment failure,TTF), e la misura della sopravvivenza aggiustata per la qualità di vita. I pazienti sono stati stratificati a seconda del precedente stato di nefrectomia in tre aree geografiche e sono stati assegnati in maniera randomizzata (1:1:1) per ricevere solo IFN-alfa (n = 207), solo TORISEL (25 mg a settimana, n = 209) o IFN-alfa e TORISEL in combinazione (n = 210).
Nello Studio Clinico RCC 1, TORISEL 25 mg è stato associato ad un vantaggio statisticamente significativo sull’ IFN-alfa rispetto all’endpoint principale dell’OS alla seconda analisi ad interim pre-specificata (n=446 eventi; p=0,0078). Il braccio trattato con TORISEL ha mostrato un aumento del 49% del valore mediano dell’OS in confronto con il braccio trattato con l’ IFN-alfa. Anche rispetto agli endpoint secondari di PFS, TTF e tasso di beneficio clinico TORISEL ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al braccio trattato con IFN-alfa.
La combinazione di TORISEL 15 mg ed IFN-alfa non ha comportato un aumento significativo nella sopravvivenza complessiva quando confrontato con il solo IFN-alfa sia all’analisi ad interim (mediana di 8,4 vs. 7,3 mesi, rapporto di rischio= 0,96, p=0,6965) o all’analisi finale (mediana di 8,4 vs. 7,3 mesi, rapporto di rischio= 0,93, p=0,4902).Il trattamento combinato di TORISEL e IFN-alfa ha comportato un incremento statisticamente significativo di incidenza di alcuni eventi avversi classificati di grado 3-4 (perdita di peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e infiammazione della mucose) in confronto agli eventi avversi osservati con la somministrazione di TORISEL soltanto e IFN-alfa soltanto.
| Riassunto dei risultati di efficacia nello Studio Clinico RCC 1 con TORISEL |
| Parametro | TORISEL | IFN-alfa | Valore Pa | Rapporto di rischio |
| n=209 | n=207 | (95% CI)b |
| Analisi ad interim pre-specificata |
| Mediana della sopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) | 10,9 (8,6, 12,7) | 7,3 (6,1, 8,8) | 0,0078 | 0,73 (0,58, 0,92) |
| Analisi finale |
| Mediana della sopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) | 10,9 (8,6, 12,7) | 7,3 (6,1, 8,8) | 0,0252 | 0,78 (0,63, 0,97) |
| Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione indipendente Mesi (95% CI) | 5,6 (3,9, 7,2) | 3,2 (2,2, 4,0) | 0,0042 | 0,74 (0,60, 0,91) |
| Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione dello sperimentatore Mesi (95% CI) | 3,8 (3,6, 5,2) | 1,9 (1,9, 2,2) | 0,0028 | 0,74 (0,60, 0,90) |
| Tasso di risposta complessiva da valutazione indipendente % (95% CI) | 9,1 (5,2, 13,0) | 5,3 (2,3, 8,4) | 0,1361c | NA |
CI= intervallo di confidenza; NA= non applicabile
a. Basato sul test log-rank con stratificazione per precedente nefrectomia e regione
b. Basato sul modello di rischio proporzionale di Cox con stratificazione per precendente nefrectomia e regione (95% CI sono soltanto descrittivi).
c. Basato sul test di Cochran-Mantel-Haenszel con stratificazione per precendente nefrectomia e regione
Nello Studio Clinico RCC 1, il 31% dei pazienti trattati con TORISEL aveva un’età uguale o maggiore di 65 anni. Nei pazienti più giovani dei 65 anni, la mediana di sopravvivenza complessiva è stata di 12 mesi (95% CI 9,9-14,2) con un rapporto di rischio di 0,67 (95% CI 0,52-0,87) rispetto ai pazienti trattati con il solo IFN-alfa. In pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni la mediana di sopravvivenza complessiva era di 8,6 mesi (95% CI 6,4-11,5) con un rapporto di rischio di 1,15 (95% CI 0,78-1,68) rispetto ai pazienti trattati con IFN-alfa.
Studio Clinico RCC 2
Lo Studio Clinico RCC 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, in pazienti ambulatoriali per valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di tre livelli di dose di TORISEL, quando somministrato a pazienti precedentemente trattati con cancro avanzato a cellule renali. L’endpoint primario di efficacia era l’ORR, ed è stata valutata anche la OS. Centoundici (111) pazienti sono stati assegnati in maniera random, in un rapporto 1:1:1, a ricevere temsirolimus 25 mg, 75 mg, o 250 mg per via endovenosa settimanalmente. Nel gruppo trattato con 25 mg (n = 36), tutti i pazienti avevano metastasi; 4 pazienti (11%) non avevano ricevuto precedentemente chemio o immunoterapia; 17 pazienti (47%) avevano già ricevuto un trattamento precedentemente, e 15 pazienti (42%) erano stati sottoposti a due o più trattamenti in precedenza per il carcinoma a cellule renali. Ventisette pazienti (27, 75%) erano stati sottoposti a nefrectomia. Ventiquattro pazienti (24, 67%) avevano un performance status (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 1, e 12 pazienti (33%) avevano un ECOG PS pari a 0.
Per i pazienti trattati settimanalmente con 25 mg di temsirolimus, l’OS è stato di 13,8 mesi (95% CI: 9,0, - 18,7 mesi); l’ORR è stato del 5,6% (95% CI: 0,7, - 18,7%).
Linfoma a cellule mantellari
La sicurezza e l’efficacia di TORISEL endovena (EV) nel trattamento del linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante sono state studiate nel seguente studio clinico di fase 3.
Studio Clinico MCL
Lo Studio Clinico MCL è uno studio controllato, randomizzato, multicentrico, in aperto
in pazienti ambulatoriali per comparare 2 diversi schemi di dosaggio di temsirolimus con la terapia scelta dallo sperimentatore nei pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante. I pazienti con linfoma a cellule mantellari (che era stato confermato mediante istologia, immunofenotipo e analisi della ciclina D1) che avevano ricevuto da 2 a 7 precedenti terapie quali antracicline e agenti alchilanti, e rituximab (che potevano includere il trapianto di cellule staminali ematopoietiche) e la cui malattia era refrattaria e/o recidivante, erano eleggibili per lo studio. I pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata (1:1:1) per ricevere temsirolimus EV 175 mg (3 dosi settimanali successive) seguito da una dose settimanale da 75 mg (n = 54), temsirolimus EV 175 mg (3 dosi settimanali successive) seguito da una dose settimanale da 25 mg (n = 54), o il trattamento di un singolo agente scelto dello sperimentatore (come specificato nel protocollo; n = 54). Le terapie scelte dallo sperimentatore includevano: gemcitabina (EV: 22 [41,5%]), fludarabina (EV: 12 [22,6%]) o orale: 2 [3,8%]), clorambucile (orale: 3 [5,7%]), cladribina (EV: 3 [5,7%]), etoposide (EV: 3 [5,7%]), ciclofosfamide (orale: 2 [3,8%]), talidomide (orale: 2 [3,8%]), vinblastina (EV: 2 [3,8%]), alemtuzumab (EV: 1 [1,9%]), e lenalidomide (orale: 1 [1,9%]). L’endpoint principale dello studio era la sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS), valutato dall’esame di un radiologo e di un oncologo indipendenti. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (OS) e il tasso di risposta oggettiva (ORR).
I risultati per lo Studio Clinico MCL sono riassunti nella tabella seguente. Temsirolimus 175/75 (temsirolimus 175 mg settimanali per 3 settimane seguito da 75 mg settimanali) portavano ad un miglioramento in PFS rispetto ai pazienti trattati con la terapia scelta dallo sperimentatore nei pazienti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante, che era statisticamente significativo (rapporto di rischio = 0,44, p=0,0009). La mediana di PFS nel gruppo di temsirolimus 175/75 mg (4,8 mesi) era prolungata di 2,9 mesi rispetto al gruppo trattato con la terapia scelta dallo sperimentatore (1,9 mesi). La sopravvivenza complessiva era simile.
Temsirolimus era inoltre associato a vantaggi statisticamente significativi rispetto alla terapia scelta dallo sperimentatore nell’endpoint secondario del tasso di risposta oggettiva (ORR). Le valutazioni di PFS e ORR erano basate su valutazioni radiologiche indipendenti condotte “in cieco”, di risposta al tumore, usando i Criteri del Workshop Internazionale.
Riassunto dei risultati di efficacia nello Studio Clinico MCL con TORISEL
| Parametro | Temsirolimus concentrato per iniezione 175/75 mg | Terapia scelta dallo sperimentatore | Valore P | Rapporto di rischio |
| n = 54 | n = 54 | (97,5% IC) a |
| Mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia b Mesi (97,5% IC) | 4,8 (3,1, 8,1) | 1,9 (1,6, 2,5) | 0,0009c | 0,44 (0,25, 0,78) |
| Tasso di risposta oggettiva b % (95% IC) | 22,2 (11,1, 33,3) | 1,9 (0,0, 5,4) | 0,0019d | NA |
| Sopravvivenza complessiva Mesi (95% IC) | 12,8 (8,6, 22,3) | 10,3 (5,8, 15,8) | 0,2970c | 0,78 (0,49, 1,24) |
| Tasso di sopravvivenza di un anno % (97,5% IC) | 0,47 (0,31, 0,61) | 0,46 (0,30, 0,60) | | |
a Confrontato con la terapia scelta dallo sperimentatore basato sul modello di rischio proporzionale di Cox. b La valutazione della malattia è basata sull’esame radiografico di un radiologo indipendente e sull’esame dei dati clinici effettuata da un oncologo indipendente. c Confrontato con la terapia scelta dallo sperimentatore basato sul test log-rank. d Confrontato con la terapia scelta dallo sperimentatore da sola basato sul test esatto di Fisher.
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; NA= non applicabile
Il braccio dello studio trattato con temsirolimus 175 mg (3 dosi settimanali successive) seguite da un trattamento settimanale di 25 mg non è risultato in un aumento significativo in PFS se confrontato con la terapia scelta dello sperimentatore (mediana 3,4 vs. 1,9 mesi, rapporto di rischio = 0,65, IC = 0,39, 1,10, p = 0,0618).
Nello Studio Clinico MCL non ci sono state differenze di efficacia nei pazienti rispetto all’età, al sesso, alla razza, alla regione geografica, o alle caratteristiche basali della malattia.
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Assorbimento
In seguito alla somministrazione di una singola dose di 25 mg per via endovenosa di temsirolimus in pazienti con cancro, la Cmax media nel sangue era di 585 ng/ml (coefficiente di variazione CV = 14%) e la AUC media nel sangue era 1627 ng·h/ml (CV = 26%). Per pazienti che ricevevano 175 mg settimanali per 3 settimane seguiti da 75 mg settimanali, la Cmax stimata nel sangue in toto al termine dell’infusione era 2457 ng/ml durante la 1° settimana, e 2574 ng/ml durante la 3° settimana.
Distribuzione
Temsirolimus mostra una diminuzione poliesponenziale nelle concentrazioni ematiche totali, e la sua distribuzione è attribuibile al legame preferenziale a FKBP-12 nelle cellule del sangue. La costante di dissociazione (kd) media (deviazione standard, SD) di legame era 5,1 (3,0) ng/ml, determinando la concentrazione alla quale il 50% dei siti di legame nelle cellule del sangue erano occupati. La distribuzione di temsirolimus è dose-dipendente con un valore medio (10mo, 90mo percentile) del legame specifico massimale nelle cellule ematiche di 1,4 mg (da 0,47 a 2,5 mg). In seguito alla somministrazione di un’unica dose di temsirolimus endovena, il valore medio del volume di distribuzione allo steady state nel sangue dei pazienti affetti da cancro era 172 litri.
Metabolismo
Sirolimus, un metabolita altrettanto potente del temsirolimus, è stato osservato come metabolita principale negli uomini in seguito a somministrazione endovenosa. Durante gli studi in vitro sul metabolismo del temsirolimus, sono stati rilevati sirolimus, seco-temsirolimus e seco-sirolimus; idrossilazione, riduzione e demetilazione sono vie addizionali di metabolizzazione. A seguito di una singola dose per via endovenosa di 25 mg di temsirolimus in pazienti con cancro, la AUC del sirolimus era maggiore della AUC del temsirolimus di un fattore pari a 2,7, principalmente a causa della emivita più lunga del sirolimus.
Eliminazione
Dopo una singola dose per via endovenosa di 25 mg di temsirolimus, il valore medio ± SD della clearance sistemica del temsirolimus dal sangue in toto era di 11,4 ± 2,4 l/h. Le emivite medie di temsirolimus e sirolimus erano rispettivamente 17,7 ore e 73,3 ore. In seguito alla somministrazione di temsirolimus marcato con [14C], l’escrezione è risultata avvenire principalmente attraverso le feci (78%); l’eliminazione del principio attivo e dei suoi metaboliti attraverso la via renale riguarda esclusivamente il 4,6% della dose somministrata. Poiché nei campioni di feci umane non sono stati rilevati solfati o glucuronidi coniugati, si suppone che la solfatazione e la glucuronidazione non siano le principali vie di metabolizzazione coinvolte nell’escrezione di temsirolimus. Pertanto, non ci si aspetta che gli inibitori di queste vie metaboliche influenzino l’eliminazione del temsirolimus.
Valori dei modelli predittivi per la clearance dal plasma, dopo somministrazione di una dose da 175 mg per 3 settimane, e successivamente 75 mg per 3 settimane, indicano temsirolimus e sirolimus quali metaboliti in concentrazioni ematiche di circa 1,2 ng/ml and 10,7 ng/ml, rispettivamente.
È stato dimostrato che temsirolimus e sirolimus sono substrati per P-gp in vitro. Possibili effetti di inibizione della P-gp sulla eliminazione del temsirolimus e del sirolimus in vivo non sono stati oggetto di studio.
Inibizione delle isoforme del CYP
In studi in vitro effettuati su microsomi di fegato umano, temsirolimus ha inibito l’attività catalitica di CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C8 con valori di Ki rispettivamente di 3,1, 1,5, 14 e 27 mcM. I valori di IC50 per l’inibizione del CYP2B6 e del CYP2E1 ad opera del temsirolimus sono stati rispettivamente di 48 e 100 mcM. In base alle concentrazioni medie di Cmax di temsirolimus di 2,6 mcM nel sangue in toto nei pazienti affetti da MCL che assumono una dose da 175 mg, possono verificarsi interazioni tra medicinali co-somministrati che siano substrati del CYP3A4/5 e del CYP2D6, nei pazienti trattati con una dose di temsirolimus da 175 mg (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, è improbabile che le concentrazioni di temsirolimus nel sangue in toto dopo somministrazione EV di temsirolimus inibiscano la clearance metabolica di medicinali concomitanti che siano substrati di CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 o CYP2E1.
Gruppi speciali di pazienti
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di temsirolimus e sirolimus è stata studiata in uno studio in aperto, a dosi scalari, condotto su 112 pazienti con carcinoma avanzato e funzionalità epatica normale o insufficiente. Per 7 pazienti con insufficienza epatica grave (classificazione ODWG, Gruppo D), che avevano ricevuto la dose di 10 mg di temsirolimus, l’AUC media di temsirolimus era circa 1,7 volte maggiore rispetto a quella di 6 pazienti con insufficienza epatica lieve (classificazione ODWG, Gruppo B). Per i pazienti con insufficienza epatica grave, è raccomandata una riduzione della dose di temsirolimus a 10 mg, per arrivare a livelli di esposizione a temsirolimus e sirolimus nel sangue (AUCsum 6580 ng·h/ml), che si avvicinano a quelli conseguenti alla dose di 25 mg (AUCsum 7280 ng·h/ml) nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sesso, peso, razza, età
Le farmacocinetiche di temsirolimus e sirolimus non sono influenzate in modo significativo dal sesso. Non sono state evidenziate differenze significative nell’esposizione al farmaco quando i dati ottenuti dalla popolazione caucasica sono stati posti a confronto con le popolazioni giapponese e nera.
In analisi di dati sulla popolazione basati sulla farmacocinetica, l’aumentato peso corporeo (compreso tra 38,6 e 158,9 kg) era associato con un range di due volte delle concentrazioni ematiche di sirolimus nel sangue in toto.
Sono disponibili dati di farmacocinetica del temsirolimus e del sirolimus in pazienti con età fino ai 79 anni. L’età non sembra avere alcun effetto significativo sul profilo farmacocinetico di temsirolimus e sirolimus.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica di temsirolimus e sirolimus non è stata analizzata nella popolazione pediatrica.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi o anche inferiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: vacuolazione delle cellule delle isole pancreatiche (ratto), degenerazione tubulare dei testicoli (topo, ratto e scimmia), atrofia linfoide (topo, ratto e scimmia), infiammazione mista delle cellule del colon/cieco (scimmia), e fosfolipidosi polmonare (ratto).
Diarrea con infiammazione mista della cellule del colon e del cieco è stata osservata nelle scimmie ed è stata associata ad una risposta infiammatoria, e potrebbe essere stata causata da una distruzione della normale flora intestinale.
Risposte infiammatorie generali, come indicato da livelli aumentati di fibrinogeno e neutrofili, e/o cambiamenti delle proteine sieriche, sono state osservate in topi, ratti e scimmie, nonostante in alcuni casi queste modificazioni cliniche patologiche siano state attribuite ad una infiammazione della pelle o dell’intestino, come sopra riportato. Per alcuni animali, non c’erano osservazioni cliniche specifiche o cambiamenti istologici che suggerissero infiammazione.
Temsirolimus non è risultato genotossico in una serie di saggi in vitro (mutazione inversa batterica in Salmonella typhimurium e in Escherichia coli, mutazione progressiva in cellule di linfoma di topo, ed aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di porcellino d’india cinese) e in saggi in vivo (micronucleo di topo).
Studi di carcinogenicità non sono stati effettuati per temsirolimus; tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nella specie umana, è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi. Nell’ambito degli studi di carcinogenicità condotti, sono stati riportati i seguenti effetti in topi e/o ratti: leucemia granulocitica, linfoma, adenoma e carcinoma epatocellulare ed adenoma testicolare.
Riduzioni del peso testicolare e/o lesioni istologiche (es. atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) sono state osservate nei topi, nei ratti e nelle scimmie. Nei ratti, queste modificazioni erano associate a una riduzione del peso degli organi sessuali accessori (epididimo, prostata, vescicole seminali).
In studi di tossicità riproduttiva condotti su animali, nei maschi di ratto sono stati riportati diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma. Le esposizioni negli animali erano inferiori a quelle osservate negli uomini che ricevevano dosi clinicamente rilevanti di temsirolimus.
Concentrato:
Etanolo anidro
dl-alfa-Tocoferolo (E 307)
Glicole propilenico
Acido citrico anidro (E 330)
Diluente:
Polisorbato 80 (E-433)
Macrogol 400
Etanolo anidro
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo 6.6.
TORISEL 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione non deve essere aggiunto direttamente alle soluzioni acquose per infusione. L’aggiunta diretta di TORISEL 25 mg/ml concentrato alle soluzioni acquose determina la precipitazione del medicinale.
Diluire sempre TORISEL 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione con il diluente in dotazione prima di aggiungerlo alle soluzioni per infusione. TORISEL deve essere somministrato solo con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione dopo l’iniziale diluizione di TORISEL 25 mg/ml concentrato con 1,8 ml di diluente prelevato.
TORISEL, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto aumentare la velocità di estrazione del di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC). Quest’incompatibilità deve essere tenuta in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di TORISEL. È importante che le raccomandazioni riportate nei paragrafi 4.2 e 6.6 siano seguite rigorosamente.
Sacche e dispositivi medici in PVC non devono essere utilizzati per la somministrazione di preparazioni contenenti polisorbato 80, in quanto il polisorbato 80 provoca il rilascio di DEHP dal PVC.
2 anni
Dopo la prima diluizione di TORISEL 25 mg/ml concentrato con 1,8 ml del diluente prelevato: 24 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25°C e protetto dalla luce.
Dopo ulteriore diluizione della miscela di concentrato - diluente con una soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%): 6 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25°C e protetto dalla luce.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
Conservare i flaconcini nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
TORISEL 25 mg/ml concentrato:
Flaconcino di vetro trasparente (vetro tipo I), con tappo in gomma di butile e linguetta a strappo in plastica, con sigillo in alluminio.
Diluente:
Flaconcino di vetro trasparente (vetro tipo I), con tappo in gomma di butile e linguetta a strappo in plastica, con sigillo in alluminio.
Contenuto della confezione: 1 flaconcino di 1,2 ml di TORISEL 25 mg/ml concentrato e un flaconcino di 2.2 ml di diluente.
Durante la manipolazione e la preparazione della miscela, TORISEL deve essere protetto dall’eccessiva luce solare e artificiale.
TORISEL, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto aumentare la velocità di estrazione del di-(2-etilexil) ftalato (DEHP) dal polivinil cloruro (PVC).
Pertanto sacche e dispositivi medici di PVC non devono essere utilizzati per la preparazione, conservazione e somministrazione di soluzioni per infusioni di TORISEL.
Sacche/contenitori che vengono in contatto con TORISEL devono essere costituiti di vetro, poliolefine, o polietilene.
Diluizione
TORISEL 25 mg/ml concentrato deve essere diluito con il diluente fornito prima della somministrazione per infusione in sodio cloruro.
Nota: per il linfoma a cellule mantellari saranno necessari più flaconcini per ogni dose maggiore di 25 mg. Ogni flaconcino di TORISEL deve essere diluito in base alle istruzioni riportate qui di seguito. La quantità necessaria di miscela concentrato-diluente da ciascun flaconcino deve essere unita in una siringa per iniezione rapida in 250 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione (vedere paragrafo 4.2).
Nella preparazione della soluzione, i due step di seguito elencati devono essere eseguiti in ambiente sterile in accordo agli standard locali per la manipolazione di medicinali citotossici/citostatici:
STEP 1:DILUZIONE DI TORISEL 25 MG/ML CONCENTRATO CON IL DILUENTE FORNITO
• Prelevare 1,8 ml del diluente fornito
• Iniettare 1,8 ml di diluente nel flaconcino di TORISEL 25 mg/ml concentrato che contiene 30 mg di temsirolimus (1,2 ml di concentrato)
• Mescolare bene il diluente ed il concentrato capovolgendo il flaconcino. Si deve attendere il tempo sufficiente alla scomparsa delle bolle d’aria. La soluzione deve risultare da limpida a leggermente torbida, da incolore a giallo pallido a gialla, praticamente priva di particelle visibili.
Un flaconcino da 1,2 ml di TORISEL 25 mg/ml concentrato contiene 30 mg di temsirolimus. Quando si combinano 1,2 ml di concentrato e 1,8 ml del diluente prelevato, si ottiene un volume totale di 3,0 ml e la concentrazione di temsirolimus risulta 10 mg/ml. La miscela di concentrato e diluente è stabile a temperatura inferiore a 25°C fino a 24 ore.
STEP 2: SOMMINISTRAZIONE DELLA MISCELA CONCENTRATO-DILUENTE IN INFUSIONE DI SODIO CLORURO
• Prelevare dal flaconcino la quantità necessaria di miscela di concentrato-diluente (contenente 10 mg/ml di temsirolimus) cioè 2,5 ml per una dose di temsirolimus di 25 mg.
• Iniettare il volume prelevato rapidamente in 250 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per assicurare un miscelamento adeguato.
La miscela deve essere mescolata per mezzo di capovolgimenti della sacca o della bottiglia, evitando uno scuotimento eccessivo, in quanto ciò può determinare la formazione di schiuma.
La soluzione ottenuta deve essere ispezionata visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle e lo scolorimento prima della somministrazione, in tutti i casi in cui il contenitore lo consenta. La miscela di TORISEL nella soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione deve essere protetta dalla luce solare e artificiale eccessiva.
Somministrazione
• La somministrazione della soluzione finale diluita deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui TORISEL è stato addizionato per primo alla soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.
• TORISEL è infuso una volta alla settimana in un tempo di 30-60 minuti. Il ricorso a una pompa per infusione è il miglior metodo di somministrazione per assicurare un rilascio accurato del medicinale.
• Materiali appropriati di somministrazione devono essere costituiti da vetro, poliolefine o polietilene per evitare una perdita eccessiva di medicinale e diminuire il grado di estrazione di DEHP. Materiali appropriati di somministrazione devono essere costituiti da tubi non-DEHP e non-PVC con appositi filtri. Un filtro in-linea in polieteresulfone con una grandezza dei pori non superiore ai 5 micron è raccomandato per la somministrazione per evitare la possibilità che particelle più grandi di 5 micron possano essere infuse. Se il set di somministrazione disponibile non ha un filtro in linea incorporato, deve essere aggiunto un filtro alla fine del set (cioè un filtro terminale) prima che la miscela raggiunga la vena del paziente. Possono essere utilizzati filtri terminali differenti con una dimensione dei pori del filtro che varia da 0,2 micron fino a 5 micron. L’utilizzo di entrambi i filtri, filtro in linea e filtro terminale non è raccomandato.
• TORISEL, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto aumentare la velocità di estrazione del DEHP dal PVC. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di TORISEL dopo ricostituzione. È importante che le raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2 vengano seguite rigorosamente.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Wyeth Europa Ltd - Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire SL6 0PH, Regno Unito
EU/01/07/424/001, AIC: 038327019
Data di prima autorizzazione: 19 novembre 2007