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TORVAST 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio (triidrato)).
Eccipienti:
Ogni compressa di TORVAST da 10 mg contiene 32,80 mg di lattosio monoidrato.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse bianche rivestite con film di forma elissoidale marcate �€œ10�€� da un lato e �€œPD 155�€� dall´altro.
Ipercolesterolemia TORVAST è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
TORVAST è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
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Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere TORVAST e deve continuare la dieta durante il trattamento con TORVAST.
Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della 1 terapia e della risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno.
Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più.
La dose massima è 80 mg una volta al giorno.
Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Per i pazienti con malattia coronarica accertata o per altri pazienti ad elevato rischio di eventi ischemici l´obiettivo terapeutico è di raggiungere valori di LDL-C
< 3 mmol/l (oppure < 115 mg/dl) e di colesterolo totale < 5 mmol/l (oppure < 190 mg/dl).
Adattato da �€œPrevention of coronary heart disease in clinical practice:
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention�€� in Atherosclerosis 140 (1998) 199.270.
Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia mista La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di TORVAST una volta al giorno.
Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane.
La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con TORVAST 10 mg al giorno.
Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno.
Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote In uno studio per uso compassionevole condotto su 64 pazienti, su 46 pazienti la diagnosi era stata confermata da dati relativi ai recettori per le LDL.
In questi 46 pazienti la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 21% quando atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/die.
Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die.
In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es.
LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/die.
Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati.
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Le alterazioni della funzione renale non influenzano le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina né gli effetti ipolipemizzanti di TORVAST; pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della posologia.
Impiego negli anziani L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.
Uso pediatrico 2 L´uso pediatrico deve essere riservato agli specialisti.
L´esperienza in pediatria è limitata ad un piccolo numero di pazienti (età:
4.17 anni) con dislipidemie gravi, come l´ipercolesterolemia familiare omozigote.
La dose iniziale raccomandata in questa popolazione è di 10 mg di atorvastatina al giorno.
La dose può essere incrementata fino a 80 mg/die, a seconda della risposta e della tollerabilità.
Non sono stati valutati i dati di sicurezza sullo sviluppo in questa popolazione.
TORVAST è controindicato nei seguenti casi:
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale
- Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore
- Miopatia
- Gravidanza
- Allattamento
- Donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive.
Effetti sul fegato Prove di funzionalità epatica devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi.
I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica.
I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori.
Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di TORVAST (vedere paragrafo 4.8).
TORVAST deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Effetti sulla muscolatura scheletrica Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Prima del trattamento Atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi.
Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:
- Compromissione della funzionalità renale
- Ipotiroidismo
- Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
- Precedenti di tossicità muscolare associata all´impiego di una statina o di un fibrato
- Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche
- Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
3 Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l´interpretazione del valore ottenuto.
Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5 - 7 giorni succesivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento
- I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
- Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK.
Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento dovrà essere interrotto.
- Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l´interruzione del trattamento.
- Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un´altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.
- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni farmaci come ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, niacina, gemfibrozil, altri derivati dall´acido fibrico o inibitori delle proteasi dell´HIV (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Il rischio di miopatia durante trattamento con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi è aumentato dalla contemporanea somministrazione di ciclosporina, derivati dall'acido fibrico, antibiotici macrolidi, inclusa eritromicina, antimicotici di tipo azolico o niacina; in rare occasioni si è verificata rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria a mioglobinuria.
Pertanto, dovranno essere valutati attentamente i rischi e i benefici della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del citocromo P450 3A4 Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4.
Alcune interazioni possono verificarsi quando TORVAST viene somministrato insieme agli inibitori del citocromo P450 3A4 (ad es.
ciclosporina, antibiotici macrolidi, incluse eritromicina e claritromicina, nefazodone, antimicotici di tipo azolico, incluso itraconazolo, e inibitori delle proteasi dell´HIV).
Tale somministrazione concomitante può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Pertanto, si richiede particolare attenzione quando atorvastatina viene usata in associazione a questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della glicoproteina-P atorvastatina ed i metaboliti della atorvastatina sono substrati della glicoproteina-P.
Gli inibitori della glicoproteina-P (p.es.
ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.
Eritromicina, claritromicina La contemporanea somministrazione di atorvastatina 10 mg una volta al giorno ed eritromicina (500 mg QID), o atorvastatina 10 mg una volta al giorno e claritromicina (500 mg BID), noti inibitori del citocromo P450 3A4, si è associata ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
La claritromicina ha 4 aumentato la Cmax e la AUC di atorvastatina rispettivamente del 56% e dell´80%.
Itraconazolo La contemporanea somministrazione di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg/die ha determinato un aumento pari a 3 volte della AUC di atorvastatina.
Inibitori delle proteasi La contemporanea somministrazione di atorvastatina e inibitori delle proteasi, noti inibitori del citocromo P450 3A4, è associata ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Succo di pompelmo Contiene uno o più componenti che inibiscono il citocromo P450 3A4 e può causare un incremento dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450 3A4.
L´assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a 240 ml ha determinato un aumento della AUC di atorvastatina pari al 37% ed una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%.
Tuttavia, grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte ed un incremento della AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) pari a 1,3 volte.
Pertanto, l´assunzione concomitante di notevoli quantità di succo di pompelmo e di atorvastatina è sconsigliata.
Induttori del citocromo P450 3A4 Gli effetti provocati dagli induttori del citocromo P450 3A4 (ad es.
rifampicina o fenitoina) su TORVAST non sono noti.
La possibile interazione con altri substrati di questo isoenzima non è nota, ma dovrebbe essere considerata per altri medicinali con un ristretto indice terapeutico, per esempio, agenti antiaritmici di classe III, incluso l'amiodarone.
Altre terapie concomitanti Gemfibrozil/derivati dall´acido fibrico il rischio di miopatia indotto dall´atorvastatina può aumentare in caso di contemporanea somministrazione dei derivati dall´acido fibrico.
In base ai risultati degli studi in vitro la via metabolica della atorvastatina attraverso la glucuronidazione viene inibita dal gemfibrozil.
Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere anche paragrafo 4.4).
Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina ed atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo steady-state.
Tuttavia, le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 20% in seguito alla somministrazione di digossina con atorvastatina 80 mg/die.
Questa interazione può essere spiegata in base ad un´inibizione della proteina di trasporto transmembrana, la P- glicoproteina.
I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Contraccettivi orali La contemporanea somministrazione di TORVAST e un contraccettivo orale contenente noretindrone ed etinilestradiolo ha determinato aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
L'aumento di tali concentrazioni deve essere tenuto in considerazione quando si stabiliscono le dosi dei contraccettivi orali.
Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando colestipolo è stato somministrato con TORVAST.
Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TORVAST e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
5 Antiacidi La contemporanea somministrazione di TORVAST e di una sospensione orale contenente idrossidi di magnesio e alluminio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi di circa il 35%; tuttavia la riduzione del colesterolo LDL non è apparsa alterata.
Warfarina La contemporanea somministrazione di TORVAST e warfarina ha dato luogo ad una piccola diminuzione del tempo di protrombina durante i primi giorni di terapia che si è normalizzato entro 15 giorni di trattamento con TORVAST.
Tuttavia, i pazienti che ricevono warfarina devono essere monitorati attentamente se TORVAST viene aggiunto alla loro terapia.
Fenazone La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di TORVAST e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.
Cimetidina Uno studio di interazione tra cimetidina e TORVAST non ha mostrato interazioni.
Amlodipina La farmacocinetica di atorvastatina non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg ed amlodipina 10 mg allo steady-state.
Altri trattamenti Non sono state osservate interazioni clinicamente significative in studi clinici in cui TORVAST è stato somministrato con antiipertensivi o ipoglicemizzanti.
TORVAST è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.
Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive.
La sicurezza di atorvastatina in gravidanza e durante l'allattamento non è stata provata.
Studi nell'animale evidenziano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti.
I ratti nati da madri esposte ad atorvastatina in dosi superiori a 20 mg/kg/die (esposizione clinica sistemica) hanno presentato ritardo di sviluppo e riduzione della sopravvivenza post- natale.
Nel ratto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno.
Non è noto se questo medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
TORVAST altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con maggiore frequenza sono principalmente di tipo gastrointestinale ed includono:
stipsi, flatulenza, dispepsia e dolore addominale.
Tali eventi di solito migliorano con il proseguimento del trattamento.
Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti a TORVAST.
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di TORVAST, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.
6 Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione:
comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (≤ 1/10.000).
Disturbi gastrointestinali Comuni:
stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
Non comuni:
anoressia, vomito.
Disturbi del sistema ematico e linfatico Non comuni:
trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario Comuni:
reazioni allergiche.
Molto rari:
anafilassi.
Disturbi endocrini Non comuni:
alopecia, iperglicemia, ipoglicemia, pancreatite.
Disturbi psichiatrici Comuni:
insonnia.
Non comuni:
amnesia.
Disturbi del sistema nervoso Comuni:
cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia.
Non comuni:
neuropatia periferica.
Disturbi epatobiliari Rari:
epatite, ittero colestatico.
Disturbi della cute e degli annessi cutanei Comuni:
rash cutaneo, prurito.
Non comuni:
orticaria.
Molto rari:
edema angioneurotico, rash bolloso (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica).
Alterazioni dell´apparato uditivo e vestibolare Non comuni:
tinnito Disturbi muscoloscheletrici Comuni:
mialgia, artralgia.
Non comuni:
miopatia.
Rari:
miosite, rabdomiolisi.
Disturbi dell´apparato riproduttivo Non comuni:
impotenza 7 Altri Comuni:
astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico.
Non comuni:
malessere, aumento di peso.
Esami di laboratorio Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche in pazienti trattati con TORVAST.
Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento.
Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con TORVAST.
Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con TORVAST in modo simile ad altri inibitori della HMG- CoA reduttasi.
Livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con TORVAST (vedere paragrafo 4.4).
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Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TORVAST.
In caso di sovradosaggio, effettuare trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto secondo necessità.
Si dovranno eseguire test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK dovranno essere monitorati.
A causa dell'elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.
Categoria farmacoterapeutica:
Inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC:
C10AA05.
Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3.idrossi-3.metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.
I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici.
Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL.
Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente ad una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti.
Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.
Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
8 �ˆ stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.
Studi di mortalità e morbilità con atorvastatina non sono ancora terminati.
Aterosclerosi Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l´effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull´aterosclerosi coronarica mediante metodica ultrasonografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia.
In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi.
Nel gruppo di trattamento con atorvastatina (n="2"53) non è stata osservata alcuna progressione dell´aterosclerosi.
Le variazioni percentuali medie del volume totale dell´ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n="2"49).
Il confronto degli effetti dell´atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02).
L´effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (p.es.
necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2.04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001).
L´atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina:
-18,4% p<0.0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina:
-6,8%, p<0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina:
-22,0%, p<0.0001).
L´atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina:
+5,6%, p=NS).
E´ stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con il dosaggio di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
Sindrome coronarica acuta Nello studio MIRACL, l´atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile).
Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane.
Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell´endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048).
Ciò è stato dovuto principalmente ad una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018).
Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente:
Placebo:
22,2%; Atorvastatina:
22,4%) Il profilo di sicurezza dell´atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare L´effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante 9 dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo.
I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl).
Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare:
sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:
HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all´ECG, proteinuria/albuminuria.
Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
L´effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni.
CHD = coronaropatia, IM = infarto del miocardio La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs 212 eventi, p=0,17 e 74 vs 82 eventi, p=0,51).
Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne.
La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs 30 e 17 vs 12), ma questo dato non era statisticamente significativo.
Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antipertensiva al basale.
L´endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall´atorvastatina in pazienti trattati con Amlodipina (HR 0,47 (0,32.0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con Atenololo (HR 0,83 (0,59.1,17), p= 0,287).
L´effetto di atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40-75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6.78 mmol/l (600 mg/dl).
Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio:
ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1428) o con placebo (n=1410) per un periodo di follow-up mediano di 3.9 anni.
L´effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
Evento Riduzione Rischio relativo (%) N.
di Eventi (Atorvastatina vs placebo) Riduzione Rischio Assoluto1 Valore-p (%) 10 1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3.9 anni.
IM = infarto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea Non sono state osservate differenze nell´effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all´età o al livello di LDL-C al basale.
E´ stato osservato un trend positivo nel tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
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Assorbimento Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1.2 ore.
L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina.
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina.
La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%.
La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è approssimativamente 381 l.
Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.
Metabolismo Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione.
Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione.
In vitro l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para- idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina.
Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Escrezione Atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico.
Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.
Nell'uomo l'emivita media di eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore.
L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per effetto dei metaboliti attivi.
Popolazioni particolari
- Anziani:
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
- Bambini:
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
- Sesso di appartenenza:
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna 11 differiscono da quelle dell´uomo (Donne:
Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore).
Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
- Insufficienza renale:
L'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
- Insufficienza epatica:
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcoolica cronica (Child-Pugh B).
Atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto.
La dose massima impiegata è risultata 63 volte maggiore della dose massima prevista nell'uomo (80 mg/die) calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo ed è risultata da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori di AUC (0 - 24 ore) determinati in base all'attività inibente totale.
In uno studio della durata di due anni nel topo, l'incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata alla dose massima impiegata.
Questa dose è 250 volte maggiore della dose massima prevista nell'uomo calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo.
L'esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0 - 24 ore).
Atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in 4 test in vitro, con e senza attivazione metabolica, e in un test in vivo.
In studi nell'animale atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/die, rispettivamente, e non è risultata teratogena.
Calcio carbonato Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Polisorbato 80 Iprolosa Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa Polietilenglicole Titanio diossido (E171) Talco Simeticone Emulsionanti stearati Acido sorbico Cera candelilla
Non pertinente.
3 anni.
12 Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Confezioni in blister da 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 compresse rivestite con film.
Confezioni ospedaliere da 200 (10x20) o 500 compresse rivestite con film.
Blister costituiti da un foglio di poliamide/alluminio e polivinil cloruro e da un foglio di chiusura di carta/poliestere/alluminio con laccatura termosaldante vinilica oppure da un foglio di chiusura di alluminio con laccatura termosaldante vinilica.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
PFIZER ITALIA S.r.l.
– 04010 Borgo San Michele (Latina) S.S.
156 Km 50
TORVAST 10 mg compresse rivestite con film 10 compresse da 10 mg - A.I.C.
n.:
033007016/M 30 compresse da 10 mg – A.I.C.
n..:
033007028/M
5 giugno 1997/31 ottobre 2001
30 ottobre 2006 1