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TOSTREX
Un grammo di gel contiene 20mg di testosterone. Premendo una volta lo stantuffo del contenitore si rilasciano 0,5g di gel contenenti 10mg di testosterone.
Un grammo di gel contiene 1mg di butilidrossitoluene.
Un grammo di gel contiene 350mg di glicole propilenico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Gel.
Gel trasparente, incolore.
Trattamento sostitutivo con il testosterone nell’ipogonadismo maschile qualora il deficit di testosterone sia stato confermato dai sintomi clinici e da esami diagnostici (vedere paragrafo 4.4).
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Per uso cutaneo.
Uomini adulti e anziani:
La dose iniziale consigliata di Tostrex 2% gel è di 3g di gel (60mg di testosterone) applicati una volta al giorno, all’incirca alla stessa ora, ogni mattina. L’aggiustamento della dose deve basarsi sui livelli sierici di testosterone e sulla presenza di segni e sintomi clinici correlati all’insufficienza androgenica. È necessario tenere conto del fatto che i livelli fisiologici di testosterone si riducono con l’età.
La dose giornaliera non deve superare i 4g di gel (80mg di testosterone).
La dose può essere applicata sull’addome (l’intera dose su una superficie di almeno 10x30cm) o sul lato interno di entrambe le cosce (metà della dose su una superficie di almeno 10x15cm sul lato interno di ogni coscia). Si raccomanda di eseguire la rotazione giornaliera tra l’addome e i lati interni delle cosce per ridurre al minimo le reazioni nella sede di applicazione.
Applicare il gel sulla cute pulita, asciutta e integra. Frizionare delicatamente il gel con un dito fino a quando non è asciutto e poi coprire la sede di applicazione, preferibilmente con un indumento largo. Quindi lavarsi le mani con acqua e sapone.
Ogni volta che si abbassa completamente lo stantuffo del contenitore viene rilasciato mezzo grammo di gel (10mg di testosterone). Per ottenere una prima dose completa è necessario caricare la pompa del contenitore. Per farlo, con il contenitore in posizione verticale, abbassare due volte l’azionatore lentamente e fino in fondo. Può darsi che quando si preme per la prima volta non venga rilasciato alcun gel. Gettare via il gel ottenuto con le due pressioni. È necessario procedere a caricare la pompa solo prima della prima dose.
La Tabella 1 qui sotto mostra la quantità di gel dispensato e la quantità di testosterone che si applica sulla cute esercitando un determinato numero di pressioni sullo stantuffo
TABELLA 1: Dose DI Tostrex 2% gel
| N. di pressioni | Quantità di gel (g) | Quantità di testosterone applicato sulla cute (mg) |
| 1 | 0,5 | 10 |
| 2 | 1 | 20 |
| 4 | 2 | 40 |
| 6 | 3 | 60 |
| 8 | 4 | 80 |
I pazienti che si lavano al mattino devono applicare Tostrex 2% gel dopo il bagno o la doccia.
Non applicare Tostrex 2% gel sui genitali.
Monitoraggio del trattamento:
All’incirca 14 giorni dopo l’inizio del trattamento misurare la concentrazione sierica del testosterone per assicurarsi che il dosaggio sia corretto. Il campione di sangue su cui calcolare il livello sierico del testosterone va prelevato 2 ore dopo l’applicazione di Tostrex 2% gel. Se la concentrazione sierica del testosterone è compresa tra 5,0 e 15,0mcg/l la dose di 3g/die non va modificata. Se la concentrazione sierica del testosterone è inferiore a 5,0mcg/l aumentare la dose a 4g/die (80mg di testosterone). Se la concentrazione sierica del testosterone è superiore a 15,0mcg/l ridurre la dose a 2g/die (40mg di testosterone). Se necessario effettuare piccole correzioni del dosaggio, dell’ordine di 0,5g di gel (10mg di testosterone).
A causa della variabilità dei valori analitici tra i diversi laboratori, tutte le misurazioni del testosterone devono essere eseguite nello stesso laboratorio.
L’esperienza relativa al trattamento con Tostrex 2% gel negli uomini di età superiore a 65 anni è limitata.
Non sono stati effettuati studi formali con il prodotto in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere anche paragrafo 4.4).
Bambini:
Tostrex 2% gel non è indicato nei bambini e non è stata effettuata una valutazione clinica nei soggetti di sesso maschile al di sotto dei 18 anni di età.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Tostrex 2% gel è controindicato nei pazienti con:
carcinoma accertato o sospetto della mammella o della prostata;
ipersensibilità al testosterone o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Tostrex 2% gel non deve essere utilizzato per il trattamento di sintomi non specifici indicativi di ipogonadismo qualora il deficit di testosterone non sia stato dimostrato e non siano state escluse altre eziologie responsabili dei sintomi. Prima di iniziare qualunque terapia sostitutiva con il testosterone, compreso il trattamento con Tostrex 2% gel, il deficit di testosterone deve essere chiaramente dimostrato dalle caratteristiche cliniche e confermato da due distinte determinazioni del testosterone nel sangue. Fino a oggi non è stato raggiunto un accordo circa i valori di riferimento per il testosterone specifici per l’età, tuttavia va tenuto conto del fatto che i livelli sierici di testosterone si riducono fisiologicamente con l’età.
Per assicurare un dosaggio corretto si devono determinare le concentrazioni sieriche di testosterone (vedere paragrafo 4.2).
Tostrex 2% gel non è indicato nel trattamento della sterilità maschile o dell’impotenza.
Prima di iniziare la terapia sostitutiva con il testosterone tutti i pazienti devono essere sottoposti a un’indagine minuziosa, mirata a escludere il rischio di un preesistente tumore della prostata. Nei pazienti in trattamento con il testosterone si deve effettuare un attento e periodico monitoraggio della ghiandola prostatica e della mammella secondo le metodiche raccomandate (esplorazione rettale e determinazione dell’antigene prostatico specifico (PSA) nel siero) almeno una volta all’anno e due volte all’anno nei pazienti anziani o a rischio (che presentano fattori clinici o familiari).
Gli androgeni possono accelerare la progressione del tumore della prostata subclinico e dell’ipertrofia prostatica benigna.
L’edema con o senza scompenso cardiaco congestizio può essere una complicanza grave nei pazienti con cardiopatia, nefropatia o epatopatia preesistente. Qualora dovessero verificarsi tali complicanze interrompere immediatamente il trattamento. Può essere necessario aggiungere il trattamento con un diuretico.
Non sono stati condotti studi per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di questo medicinale in pazienti con insufficienza renale o epatica. Di conseguenza è necessario procedere con cautela nell’impiego della terapia sostitutiva con il testosterone in questi pazienti.
Negli uomini ipogonadici il trattamento con testosterone può in alcuni casi potenziare l’apnea del sonno, soprattutto in presenza di fattori di rischio come l’obesità o una pneumopatia cronica.
È necessario effettuare periodicamente i seguenti controlli: emocromo con formula, compresi emoglobina ed ematocrito per individuare la policitemia, profilo lipidico e test di funzionalità epatica.
Nei pazienti con metastasi ossee bisogna fare attenzione a causa del rischio di ipercalcemia e ipercalciuria che possono derivare dalla terapia androgenica. In questi pazienti si consiglia un monitoraggio regolare dei livelli sierici del calcio.
Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa e Tostrex 2% gel va usato con cautela negli uomini ipertesi.
Tostrex 2% gel va usato con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica, epilessia ed emicrania dal momento che può aggravare queste condizioni.
Nei pazienti trattati con androgeni, che in seguito alla terapia sostitutiva raggiungono concentrazioni plasmatiche normali di testosterone, può verificarsi un miglioramento della sensibilità all’insulina.
Generale: alcuni segni clinici possono indicare un’eccessiva esposizione androgenica e richiedere una correzione del dosaggio.
Il medico deve avvertire i pazienti di riferire quanto segue:
irritabilità, nervosismo, perdita di peso;
erezioni del pene troppo frequenti o persistenti;
qualunque episodio di nausea, vomito, modificazioni del colore della cute o gonfiore alle caviglie;
disturbi del respiro, compresi quelli associati al sonno.
Nel caso in cui il paziente sviluppi una grave reazione nella sede di applicazione, riesaminare il trattamento e se necessario sospenderlo.
Informare gli atleti che Tostrex 2% gel contiene un principio attivo (testosterone) che può dare risultati positivi ai test per il doping. Gli androgeni non sono idonei ad accrescere lo sviluppo muscolare per migliorare le capacità fisiche nei soggetti sani.
A causa dei possibili effetti virilizzanti Tostrex 2% gel non deve essere usato nelle donne.
Possibilità di trasferimento:
Se non si prendono precauzioni è possibile che il gel di testosterone sia trasferito ad altre persone attraverso uno stretto contatto cutaneo, determinando un aumento dei livelli sierici del testosterone ed eventuali effetti avversi (es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, abbassamento del tono della voce, irregolarità del ciclo mestruale) in caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria).
Il medico deve informare accuratamente il paziente circa il rischio di trasferimento del testosterone e le istruzioni di sicurezza (vedi sotto). Non si deve prescrivere Tostrex 2% gel nei pazienti ad elevato rischio di non osservanza delle istruzioni di sicurezza (es. alcolismo grave, abuso di sostanze psicoattive, gravi disturbi psichiatrici).
Per evitare il trasferimento, indossare indumenti che coprano la superficie di applicazione oppure fare il bagno o la doccia prima del contatto.
Di conseguenza si consigliano le seguenti precauzioni:
Per il paziente:
lavarsi le mani con acqua e sapone dopo l’applicazione del gel
coprire con gli indumenti la superficie di applicazione dopo aver fatto asciugare il gel
quando si prevede questo tipo di contatto, fare preventivamente il bagno o la doccia.
Per le persone non in trattamento con Tostrex 2% gel:
in caso di contatto con una superficie di applicazione che non sia stata lavata né coperta con indumenti lavare al più presto possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale potrebbe essere stato trasferito del testosterone
riferire lo sviluppo di segni di eccessiva esposizione androgenica, quali l’acne o una modificazione della peluria.
Per garantire la sicurezza della partner si deve avvisare il paziente di osservare un intervallo di almeno 4 ore tra l’applicazione di Tostrex 2% gel e il rapporto sessuale, di indossare indumenti che coprano la sede di applicazione durante la fase del contatto o di fare il bagno o la doccia prima del rapporto sessuale.
Inoltre, si raccomanda di indossare un indumento che copra la sede di applicazione durante le fasi di contatto con i bambini, per evitare il rischio di contaminarne la cute.
Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con le sedi di applicazione di Tostrex 2% gel. In caso di gravidanza di una partner il paziente deve fare ancora più attenzione alle precauzioni per l’uso descritte qui sopra (vedere anche paragrafo 4.6).
Gli studi sull’assorbimento del testosterone condotti nei pazienti trattati con Tostrex 2% gel indicano che si devono attendere almeno 2 ore tra l’applicazione del gel e il bagno o la doccia.
Tostrex 2% gel contiene butilidrossitoluene (E321) che può causare irritazione cutanea a livello locale (es. dermatite da contatto) o irritazione degli occhi e delle mucose. Tostrex 2% gel contiene glicole propilenico che può causare irritazione cutanea.
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La somministrazione di androgeni in contemporanea con gli anticoagulanti può aumentare l’effetto degli anticoagulanti. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono anticoagulanti orali soprattutto all’inizio del trattamento androgenico, quando lo si interrompe o quando si modifica il dosaggio di Tostrex 2% gel.
La somministrazione concomitante di testosterone e ACTH o corticosteroidi può incrementare il rischio di edemi, perciò questi farmaci vanno somministrati con cautela, soprattutto nei pazienti cardiopatici, nefropatici o epatopatici.
Interazioni con gli esami diagnostici: gli androgeni possono ridurre le concentrazioni della globulina legante la tiroxina (TBG, thyroxin binding globulin) determinando una riduzione delle concentrazioni sieriche di T4 totale e un aumento della captazione della resina di T3 e T4. Tuttavia le concentrazioni degli ormoni tiroidei liberi rimangono stabili e non ci sono segni clinici di disfunzione tiroidea.
L’uso di Tostrex 2% gel è previsto solo nei soggetti di sesso maschile.
Tostrex 2% gel non è indicato nelle donne in gravidanza o durante l’allattamento. Non è stato effettuato alcuno studio sulle donne. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con la cute trattata con Tostrex 2% gel (vedere paragrafo 4.4). Tostrex 2% gel può fare insorgere effetti avversi, virilizzanti nel feto. In caso di contatto con la cute trattata, appena possibile lavare la zona con acqua e sapone.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In uno studio clinico controllato con dosi di Tostrex 2% gel fino a 4g gli effetti indesiderati riferiti con maggiore frequenza sono state le reazioni nella sede di applicazione (RSA; 26%), tra le quali parestesia, xerosi, prurito ed eruzione o eritema. La maggior parte di questi effetti è stata di intensità lieve o moderata e si è ridotta o è scomparsa nonostante la prosecuzione dell’applicazione. Tutti gli effetti indesiderati riferiti con un sospetto di correlazione vengono elencati per classe e frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (<1/1.000)).
| Organi | Molto comuni (> 1/10) | Comuni (> 1/100, < 1/10) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nella sede di applicazione | Edema periferico |
| Patologie vascolari | | Ipertensione |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Aumento dell’emoglobina e dell’ematocrito |
| Esami diagnostici | | Aumento del PSA |
| Patologie endocrine | | In aumento della distribuzione di tipo maschile dei peli |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Ginecomastia |
In due pazienti con anamnesi positiva per diabete mellito è stata riportata l’iperglicemia come evento avverso.
La ginecomastia (occasionalmente persistente) si sviluppa nell’1,5% dei pazienti in trattamento con il testosterone per ipogonadismo.
Sulla base della letteratura, in seguito al trattamento con il testosterone sono stati riportati altri effetti indesiderati noti, elencati nella seguente tabella:
| Organi | Reazioni avverse |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento di peso, alterazioni degli elettroliti (ritenzione di sodio, cloruro, potassio, calcio, fosfato inorganico e acqua) con un dosaggio elevato e/o un trattamento prolungato. |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari, dolore muscolare. |
| Patologie del sistema nervoso | Nervosismo, ostilità, depressione. |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Apnea del sonno. |
| Patologie epatobiliari | In casi molto rari, ittero e alterazioni degli esami di funzionalità epatica. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Possono verificarsi diverse reazioni cutanee, tra le quali acne, seborrea e perdita dei capelli (alopecia). |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Modificazioni della libido, aumento della frequenza delle erezioni; la terapia con preparazioni a base di testosterone ad alte dosi interrompe o riduce la spermatogenesi, di solito in modo reversibile, riducendo quindi le dimensioni dei testicoli; la terapia sostitutiva con il testosterone per l’ipogonadismo può, in rari casi, provocare erezioni persistenti e dolorose (priapismo), alterazioni prostatiche, tumore della prostata*, ostruzione urinaria. |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Occasionalmente la somministrazione del testosterone a dosi elevate o per periodi prolungati aumenta l’insorgenza della ritenzione idrica e di edemi; possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. |
| Patologie gastrointestinali | Nausea. |
*I dati sul rischio di tumore della prostata associato alla terapia con il testosterone non sono conclusivi.
Tra gli altri rari effetti indesiderati noti associati a dosaggi eccessivi dei trattamenti a base di testosterone figurano le neoplasie epatiche.
A causa degli eccipienti (butilidrossitoluene e glicole propilenico) contenuti nel prodotto, le applicazioni cutanee possono provocare irritazione e secchezza della cute, che di solito si riducono nel tempo.
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In letteratura è stato segnalato un solo caso di sovradosaggio acuto in seguito alla somministrazione parenterale di testosterone enantato. In questo caso sono state raggiunte concentrazioni di testosterone fino a 114,0mcg/l, implicate in un accidente cerebrovascolare. Grazie a un rilevante metabolismo di primo passaggio l’ingestione orale di Tostrex 2% gel non determinerà concentrazioni di testosterone clinicamente rilevanti. Con la via di somministrazione transdermica è improbabile che si possano raggiungere tali livelli sierici di testosterone.
Il trattamento del sovradosaggio transdermico consiste nel lavaggio della sede di applicazione con acqua e sapone appena possibile, nella sospensione dell’applicazione di Tostrex 2% gel e nel trattamento degli eventuali sintomi.
Categoria farmacoterapeutica: androgeni, codice ATC: G03BA03
Gli androgeni endogeni escreti dai testicoli, principalmente il testosterone e il suo principale metabolita diidrotestosterone (DHT) sono responsabili dello sviluppo degli organi sessuali maschili esterni e interni e del mantenimento delle caratteristiche sessuali secondarie (stimolazione della crescita dei peli, modificazione della voce e sviluppo della libido). Influiscono in generale sull’anabolismo proteico, incidono sullo sviluppo dei muscoli scheletrici e sulla distribuzione del grasso corporeo, riducono l’escrezione urinaria di azoto, sodio, potassio, cloruro, fosfati e acqua.
Il testosterone non incide sullo sviluppo dei testicoli ma riduce l’escrezione di gonadotropine da parte dell’ipofisi.
Il testosterone agisce su determinati organi bersaglio solo in seguito alla sua trasformazione periferica in estradiolo, che si lega poi ai recettori per l’estradiolo nei nuclei delle cellule bersaglio, per esempio nell’ipofisi, nel tessuto lipidico, nel cervello, nel tessuto osseo e nelle cellule di Leydig nel testicolo.
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Assorbimento
Tostrex 2% gel è una formulazione idroalcolica che si asciuga rapidamente quando viene frizionata sulla cute. La cute agisce da bacino di riserva per il rilascio prolungato del testosterone nella circolazione sistemica. L’assorbimento del testosterone nel sangue prosegue durante tutte le 24 ore di intervallo fra una dose e la successiva, con concentrazioni che si mantengono per tutto il tempo significativamente al di sopra del livello basale. È stato dimostrato che variando le dimensioni della superficie di applicazione da 200 a 800 cm² non si osservano effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche del testosterone.
L’applicazione all’interno delle cosce o sull’addome dà luogo a concentrazioni sieriche di testosterone simili.
Si stima che la biodisponibilità di Tostrex 2% gel sia pari al 12%. La somministrazione di 3g di gel al giorno per 6 mesi determina concentrazioni sieriche di testosterone medie nel tempo di 5,0 ± 2,0mcg/l e concentrazioni individuali minime di 3,0 ± 1,0mcg/l e massime di 12,0 ± 7,0mcg/l.
Distribuzione
Circa il 40% del testosterone nel plasma è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, sex hormone binding globulin), il 2% rimane non legato (libero) e il resto è legato debolmente all’albumina e ad altre proteine. Il testosterone legato all’albumina si dissocia facilmente ed è considerato biologicamente attivo, mentre invece il legame con la SHBG è solido. Quindi la concentrazione del testosterone sierico bioattivo è costituita dalla frazione libera e da quella legata all’albumina.
Metabolismo
I principali metaboliti attivi del testosterone sono l’estradiolo e il DHT. Il DHT si lega alla SHBG con maggiore affinità rispetto al testosterone. Il DHT viene ulteriormente metabolizzato a 3-alfa e 2-beta androstanediolo.
Escrezione
Circa il 90% della dose di testosterone somministrata per via intramuscolare viene escreto nelle urine come coniugati del testosterone e dei suoi metaboliti con l’acido glucuronico e i solfati; il 6% circa della dose viene escreta nelle feci, prevalentemente nella forma non coniugata.
Gli studi tossicologici non hanno evidenziato effetti diversi da quelli riconducibili al profilo ormonale di Tostrex 2% gel.
Utilizzando il modello della mutazione inversa (test di Ames) o le cellule ovariche di criceto il testosterone è risultato non mutagenoin vitro. Negli animali di laboratorio è stata trovata una correlazione fra il trattamento androgenico e alcuni tumori. I dati sperimentali nei ratti hanno mostrato un aumento dell’incidenza del tumore della prostata dopo trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certi tumori indotti da agenti cancerogeni noti. Non si conosce la rilevanza clinica di questa osservazione.
Studi sulla fertilità nei roditori e nei primati hanno dimostrato che il trattamento con il testosterone può compromettere la fertilità sopprimendo la spermatogenesi in modo dose dipendente.
Glicole propilenico;
etanolo anidro;
alcool isopropilico;
acido oleico;
carbomer 1382;
trolamina;
butilidrossitoluene (E321);
acqua purificata.
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Non refrigerare.
Contenitore multi-dose da 60mg, costituito da un contenitore in alluminio rivestito internamente con epossifenoli, con una pompa erogatrice a volume costante.
Dimensioni delle confezioni: 60 g, 2x60g o 3x60g
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
ProStrakan Ltd
Galabank Business Park
Galashiels - TD1 1QH
Regno Unito
2 % gel 1 contenitore multidose da 60 g con pompa dosatrice A.I.C. n. 037314010/M
2 % gel 2 contenitori multidose da 60 g con pompa dosatrice A.I.C. n. 037314034/M
2 % gel 3 contenitori multidose da 60 g con pompa dosatrice A.I.C. n. 037314022/M
13/04/2007
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