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TRACLEER 62,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato).
Per una lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compresse):
Compresse rivestite con film bianco-arancioni, rotonde, biconvesse con “62,5”impresso in rilievo su un lato.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III.
È stato dimostrato che Tracleer è efficace per:
• ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare)
• ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa
• ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger
Tracleer ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1).
Tracleer è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).
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Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua.
Ipertensione arteriosa polmonare
Il trattamento con Tracleer va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.
In pazienti adulti, per il trattamento con Tracleer, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno.
Per pazienti pediatrici di età uguale o superiore ai 2 anni, il dosaggio ottimale di mantenimento non è stato definito in studi clinici controllati. Tuttavia, i dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall’incremento della dose di Tracleer oltre 2 mg/kg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di questi risultati farmacocinetici, è improbabile che dosaggi superiori risultino più efficaci e non è possibile escludere percentuali maggiori di eventi avversi nei bambini piccoli in caso di un aumento del dosaggio. Nessuno studio clinico è stato condotto al fine di confrontare nei bambini il rapporto efficacia/sicurezza di 2 mg/kg a 4 mg/kg due volte al giorno.
Esiste un’esperienza clinica limitata per pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni.
In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con Tracleer per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con Tracleer, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane.
In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Tracleer (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di Tracleer somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. È indicato effettuare un’attenta valutazione dei rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
Sospensione del trattamento
Sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione improvvisa della terapia con Tracleer. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Tracleer, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.
Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive
Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica.
Il trattamento con Tracleer va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno.
L’esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).
La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione rischio/beneficio prendendo in considerazione la tossicità epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di età. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per Tracleer in pazienti pediatrici con questa malattia.
Popolazioni speciali
Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità epatica
Non è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalità epatica (cioè classe A di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Tracleer è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2).
Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità renale
Nei pazienti affetti da alterata funzionalità renale non è necessario modificare il dosaggio. Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Dosaggio in pazienti anziani
Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Alterata funzionalità epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child-Pugh (vedere paragrafo 5.2)
• Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4)
• Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5)
• Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
• Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 4.6)
L’efficacia di Tracleer non è stata stabilita per i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).
Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) I.
La terapia con Tracleer va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg.
Tracleer non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti.
Funzionalità epatica
Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però potrebbe anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili pochi dati a riguardo.
I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con Tracleer. È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.
Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST
Livelli di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio
> 3 e ≤ 5 x ULN: Confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia (vedere paragrafo 4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con Tracleer a seconda delle condizioni descritte di seguito.
> 5 e ≤ 8 x ULN: Confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer secondo le condizioni descritte di seguito.
> 8 x ULN: Sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
Ripresa del trattamento
Considerare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se i benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con Tracleer, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nel paragrafo 4.2.
I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.
ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della norma)
Concentrazione emoglobinica
Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8).
Donne in età fertile
Donne in età fertile non vanno sottoposte al trattamento con Tracleer a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili (vedere paragrafo 4.5) e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Prima di intraprendere un trattamento con Tracleer in pazienti di sesso femminile in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Tracleer può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico.
A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.
Malattia veno-occlusiva polmonare
Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando il Tracleer è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno-occlusiva. Nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con Tracleer che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare.
Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra
In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con Tracleer e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio si è notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4-8 settimane di trattamento con Tracleer, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Durante questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edemi agli arti inferiori. Al termine dello studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalità, fra i pazienti trattati con Tracleer e quelli del gruppo placebo. Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con i diuretici è consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell’inizio del trattamento con Tracleer.
Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV
L’esperienza in studi clinici per l’utilizzo di Tracleer in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con farmaci antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir + ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con Tracleer viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità del Tracleer per il paziente deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell’inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando il bosentan è utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non può essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all’effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che potrebbero influire sull’efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV.
Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD).
Sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il più frequente evento avverso è stata la dispnea che si è risolta con la sospensione di bosentan.
Uso concomitante di altri prodotti medicinali
Glibenclamide:Tracleer non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell’aminotransferasi epatica (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è indicato si deve usare una specialità medicinale antidiabetica alternativa.
Fluconazolo: non si raccomanda l’uso concomitante di Tracleer e fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Rifampicina: non si raccomanda l’uso concomitante di Tracleer e rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere paragrafo 4.5).
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Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Tracleer. Bisogna considerare la possibilità che l’efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l’inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Tracleer.
Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo). L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l’itraconazolo e il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Tracleer non è raccomandata.
Studi specifici sulle interazioni dei farmaci hanno evidenziato quanto segue:
Ciclosporina A: la cosomministrazione di Tracleer e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all’interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan.
Tacrolimus, sirolimus: la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer non è stata studiata nell’uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer può determinare l’aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di Tracleer può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di Tracleer e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a Tracleer e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.
Glibenclamide: la cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi. In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree.
Contraccettivi ormonali: la cosomministrazione di Tracleer 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica ed impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4, 4.6).
Warfarina: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina (un substrato di CYP2C9) che della R-warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarina nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.
Simvastatina: la cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo b-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. È necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica del dosaggio.
Chetoconazolo: la cosomministrazione di 62,5 mg di Tracleer due volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di Tracleer. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo e ritonavir). Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono però a rischio per quanto riguarda l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi.
Rifampicina: la cosomministrazione, in 9 soggetti sani, di Tracleer 125 mg due volte al giorno per 7 giorni e rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un soggetto. Una riduzione significativa dell’effetto del bosentan è attesa quando è cosomministrato con rifampicina. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l’erba di San Giovanni (iperico), ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell’efficacia non può essere esclusa.
Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356, BREATHE-3), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione Tracleer ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Sildenafil: la cosomministrazione di Tracleer 125 mg due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di cosomministrazione.
Digossina: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P-glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.
Agenti antiretrovirali :
Lopinavir + Ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati): La co-somministrazione di Tracleer 125 mg due volte al giorno e di lopinavir + ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani è risultata in iniziali concentrazioni plasmatiche di bosentan di approssimativamente 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo Tracleer. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo Tracleer. La inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all’interno degli epatociti e l’inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir + ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati, la tollerabilità del Tracleer per il paziente deve essere monitorata.
Dopo co-somministrazione di Tracleer per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entità non clinicamente significativa (approssimativamente del 14% e del 17% rispettivamente). Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4)
Altri agenti antiretrovirali:
Non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. Si evidenzia che, a causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che si può sommare alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.
Gravidanza
Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Tracleer in gravidanza. Poiché non si conosce ancora il rischio potenziale per l’uomo Tracleer è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Uso in donne in età fertile
Prima di intraprendere un trattamento con Tracleer in pazienti di sesso femminile in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Tracleer può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica ed impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico.
A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Tracleer.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tracleer potrebbe causare un senso di instabilità e barcollamento con eventuale effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
Reazioni avverse
Conclusioni integrate dagli studi placebo-controllati
In otto studi controllati con placebo, sei dei quali effettuati per indicazioni diverse dall’ipertensione arteriosa polmonare, 677 pazienti sono stati trattati con bosentan con dosaggi giornalieri compresi tra 100 mg e 2000 mg, e a 288 soggetti è stato somministrato il placebo. La durata prevista del trattamento era da 2 settimane a 6 mesi. Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente con il bosentan rispetto al placebo (≥ 3% dei pazienti trattati con il bosentan, con una differenza ≥ 2%) sono state cefalea (15,8% contro 12,8%), rossore (6,6% contro 1,7%), alterata funzionalità epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe (4,7% contro 1,4%), e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte dose correlate.
Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da > 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).
Le categorie relative alla frequenza non tengono conto di altri fattori, tra cui la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le caratteristiche del paziente al baseline. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Studi placebo-controllati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo
La tabella riportata di seguito mostra le reazioni avverse definite come eventi avversi verificatisi in ≥ 3% dei pazienti e più frequentemente in pazienti trattati con bosentan (125 e 250 mg due volte al giorno) in tre trial placebo-controllati (bosentan n = 258, placebo n = 172) nella PAH.
| Classificazione organo-sistemica | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezione delle vie respiratorie superiori, |
| Nasofaringite, |
| Infezioni delle vie respiratorie, Sinusite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea ¹, |
| Comune | Sincope |
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni |
| Patologie vascolari | Comune | Ipotensione, Rossore |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Alterazione dei test di funzionalità epatica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema ², Ritenzione idrica |
| Comune | Dolore toracico |
¹ La cefalea è stata riferita nel 15,1% dei pazienti trattati con bosentan e nel 14,5% dei pazienti trattati con placebo.
² L’edema o la ritenzione idrica sono stati riferiti nell’11,6% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,9% dei pazienti trattati con placebo.
Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel corso degli studi clinici su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con dosi di 125 e 250 mg somministrate due volte al giorno sono avvenute con la stessa frequenza (5,8%) nel gruppo trattato con bosentan e a quello a cui è stato somministrato il placebo.
Studi placebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite (BREATHE-5)
Il profilo di sicurezza di Tracleer in questa popolazione è stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Gli eventi avversi manifestati in maggior proporzione in pazienti trattati con Tracleer, 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, e in seguito 125 mg 2 volte al giorno (n = 37), che rispetto al placebo (n = 17); sono stati: edema periferico (18,9% vs 5,9%), cefalea (13,5% vs 11,8%), palpitazioni (10,8% vs 0%), vertigini (8,1% vs 5,9%) e dolore toracico (8,1% vs 0%). Quattro pazienti hanno cessato la terapia in seguito ad eventi avversi: due (5,4%) nel gruppo bosentan e due (11,8%) nel gruppo placebo.
Studi non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV (BREATHE-4)
Il profilo di sicurezza in questa popolazione (n = 16) trattata con Tracleer, 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed in seguito 125 mg due volte al giorno, è stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Gli eventi avversi più frequenti sono stati: edema periferico (31%), cefalea (19%), funzione epatica alterata (13%), crampi muscolari (13%), ritenzione idrica (13%) e vomito (13%). Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Trial non controllati in pazienti pediatrici (BREATHE-3; FUTURE 1)
Il profilo di sicurezza in questa popolazione (BREATHE-3: n = 19, Tracleer 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane; FUTURE 1: n = 36, Tracleer 2 mg/kg due volte al giorno per 4 settimane ed in seguito 4 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) è stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE-3, gli eventi avversi più frequenti sono stati rossore (21%), cefalea e alterata funzionalità epatica (16% ciascuno). Nel FUTURE-1, gli eventi avversi più frequenti sono stati infezioni (33%) e dolore addominale/sindrome dell’intestino irritabile (19%). Non sono stati osservati casi di aumenti degli enzimi epatici nello studio FUTURE-1.
Studi placebo-controllato nelle ulcere digitali
La tabella sotto riporta le reazioni avverse definite come eventi avversi verificatisi in ≥ 3% dei pazienti e più frequentemente nei pazienti trattati con bosentan (125 mg due volte al giorno) nei due studi principali placebo-controllati nelle ulcere digitali (bosentan n = 175, placebo n = 133).
| Classificazione | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Ulcera cutanea infetta, |
| Infezioni del tratto urinario |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia, |
| Diminuzione della emoglobina |
| Patologie vascolari | Comune | Rossore |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Reflusso gastroesofageo, diarrea, |
| Dolore addominale, |
| Costipazione |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Alterazione dei test di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eritema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Dolore alle estremità, |
| Dolore al dorso |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema, |
| Ritenzione idrica |
Anomalie negli esami di laboratorio
Anomalie negli esami epatici
Il bosentan è stato associato ad aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Nel programma clinico, le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 26 settimane del trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica (vedere fine della paragrafo 4.8)
Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora stato chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di Tracleer o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4).
Negli otto studi integrati placebo-controllati, sei dei quali per indicazioni diverse dall’ipertensione arteriosa polmonare, è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica di 3 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma (ULN) nell’11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto all’1,8% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Aumenti di bilirubina a > 3 ´ ULN sono stati associati ad aumenti dell’aminotransferasi (> 3 ´ ULN) in 2 dei 658 (0,3%) pazienti trattati con bosentan. Nove dei 74 pazienti trattati con bosentan in cui si è osservata un’elevata aminotransferasi epatica (> 3 ´ ULN) hanno riportato anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre.
In studi condotti su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare, l’incidenza di aminotransferasi epatica elevata (> 3 ´ ULN) è risultata del 12,8% nei pazienti trattati con il bosentan (n = 257), dell’12,3% nei pazienti trattati con 125 mg due volte al giorno e del 14,3% nei pazienti trattati con 250 mg due volte al giorno. Aumenti di otto volte superiori sono stati osservati nel 3,7% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg due volte al giorno e nel 7,1% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare e sottoposti a trattamento con 250 mg due volte al giorno.
Nei due studi su pazienti con ulcere digitali l’incidenza di aminotransferasi epatiche elevate (> 3 ´ ULN) è stata del 11,3% nel gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=168) rispetto allo 0,8% del gruppo di pazienti in placebo (N=129). Elevazioni > 8 ´ ULN sono state rilevate nel 2,4% dei pazienti con ulcere digitali trattati con bosentan.
Emoglobina
La riduzione media della concentrazione emoglobinica dall’inizio alla fine dello studio relativamente ai pazienti trattati con il bosentan è risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione è stata di 0,1 g/dl.
In otto studi placebo-controllati è stata osservata una riduzione dell’emoglobina clinicamente rilevante (> 15% in meno del valore basale con una concentrazione < 11 g/dl) nel 5,6% dei pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125 e 250 mg due volte al giorno, si è verificata una diminuzione dell’emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0% nel gruppo trattato con il bosentan e nell’1,3% in quello in cui era stato somministrato il placebo.
Nei due studi su pazienti con ulcere digitali, sono stati osservati cali clinicamente rilevanti della emoglobina (cali rispetto all’inizio del trattamento che hanno portato a valori di emoglobina < 10 g/dL) nel 4,2% del gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=161) rispetto allo 3,1% del gruppo di pazienti in placebo (N=129).
Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8).
Esperienza post-marketing
La maggioranza degli eventi avversi riportata nel periodo post-marketing, è risultata simile a quanto riportato negli studi clinici.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000)
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
Comune: nausea.
Non comune: vomito, dolore addominale, diarrea.
Alterazioni del sistema epatobiliare:
Non comune: elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero.
Raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune: reazioni di ipersensibilità inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea.
Alterazioni del sistema immunitario:
Raro: anafilassi e/o angioedema.
Alterazioni ematiche e del sistema linfatico:
Comune: anemia o diminuzioni della emoglobina che qualche volta richiedono trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.4).
Non comune: trombocitopenia
Raro: neutropenia, leucocitopenia
Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con Tracleer sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidità e terapie con farmaci. Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l’importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento con Tracleer (vedere paragrafo 4.4).
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Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall’ipertensione arteriosa polmonare. L’evento avverso più comunemente riscontrato è stata la cefalea di intensità lieve-moderata.
Un forte sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente. Egli ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, vertigini, sudorazione, visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo dalla dialisi.
Gruppo farmacoterapeutico: altri anti-ipertensivi, codice ATC: C02KX01.
Meccanismo d’azione
Il bosentan è un duplice antagonista dei recettori dell’endotelina (ERA) con affinità per i recettori dell’endotelina sia A che B (ETA e ETB). Il bosentan abbassa la resistenza vascolare sia polmonare che sistemica con conseguente maggiore gittata cardiaca senza però aumentare la frequenza cardiaca.
Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti ed in grado inoltre di favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ipertrofia cardiaca e il rimodellamento oltre a causare infiammazione. Questi effetti vengono mediati dall’endotelina che si lega ai recettori ETA e ETB localizzati nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e dell’endotelio. Le concentrazioni di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumentano in presenza di numerosi disturbi cardiovascolari e di patologie dei tessuti connettivi, tra cui ipertensione arteriosa polmonare, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione e aterosclerosi sistemiche, indicando che la ET-1 svolge un ruolo patogenetico in queste affezioni. Nei casi di ipertensione arteriosa polmonare e di insufficienza cardiaca con assenza di antagonismo dei recettori dell’endotelina, livelli elevati di ET-1 sono fortemente correlati alla gravità e prognosi di queste affezioni.
Il bosentan è in competizione con ET-1 e altri peptidi ET per il legame con i recettori ETA e ETB con un’affinità leggermente superiore per i recettori ETA (Ki = 4,1-43 nanomolare) rispetto ai recettori ETB (Ki = 38 - 730 nanomolare). Il bosentan antagonizza in maniera specifica i recettori ET e non si lega ad altri recettori.
Efficacia
Modelli animali
Nei modelli animali di ipertensione polmonare, la somministrazione orale cronica del bosentan ha ridotto la resistenza vascolare polmonare ed invertito l’ipertrofia vascolare polmonare e ventricolare destra. Nel modello animale di fibrosi polmonare, il bosentan ha ridotto i depositi di collagene nei polmoni.
Efficacia in pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare
Duestudi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352, BREATHE-1) pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione polmonare primitiva o ipertensione polmonare secondaria soprattutto a sclerodermia) in classe funzionale III-IV OMS. Dopo 4 settimane di somministrazione di 62,5 mg di Tracleer due volte al giorno, il dosaggio di mantenimento studiato in questi studi è stato di 125 mg due volte al giorno in AC-052-351 e di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno in AC-052-352.
Tracleer è stato aggiunto alla terapia alla quale era già sottoposto il paziente che poteva comprendere una combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio bloccanti del canale del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non epoprostenolo. Per quanto riguarda il gruppo di controllo, i pazienti ricevevano placebo oltre a continuare la terapia in corso.
L’endpoint primario di ogni studio è stato il cambiamento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute walk distance test) dopo 12 settimane, per il primo studio, e dopo 16 settimane per il secondo. In entrambi gli studi, il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo della capacità di esercizio fisico. Gli aumenti, corretti per il placebo, della distanza percorsa a piedi rispetto ai valori basali sono risultati rispettivamente di 76 metri (p = 0,02; prova t) e 44 metri (p = 0,0002; test U di Mann-Whitney) all’endpoint primario di ogni studio. Le differenze tra i due gruppi di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno non sono risultate statisticamente significative ma si è notata una tendenza a favore di una maggiore capacità a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con 250 mg due volte al giorno.
Il miglioramento della distanza percorsa è risultato chiaro dopo 4 settimane di trattamento e chiaramente evidente dopo 8 settimane di terapia ed è stato mantenuto fino a 28 settimane di trattamento in doppio cieco in un sottogruppo della popolazione scelta.
In un’analisi retrospettiva dei pazienti che hanno risposto al trattamento basata sulla variazione della distanza percorsa, della classe funzionale dell’OMS e della dispnea nei 95 pazienti randomizzati al gruppo trattato con 125 mg di Tracleer due volte al giorno negli studi controllati con placebo, si è riscontrato che alla settimana 8, 66 pazienti avevano riportato un miglioramento, 22 erano stabili e 7 erano deteriorati. Dei 22 pazienti con condizioni stabili alla settimana 8, 6 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio. Dei 7 pazienti le cui condizioni erano deteriorate alla settimana 8, 3 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio dello studio.
I parametri emodinamici sono stati valutati con metodica invasiva solo nel primo studio. Il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo dell’indice cardiaco associato ad un abbassamento significativo della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare e della pressione atriale destra media.
Nel gruppo trattato con Tracleer è stata osservata una riduzione dei sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare. La misurazione della dispnea durante i test del cammino ha dimostrato un miglioramento nei pazienti trattati con Tracleer. Nello studio AC-052-352, il 92% dei 213 pazienti è stato classificato come classe funzionale III OMS all’inizio dello studio mentre 8% come classe IV. Il trattamento con Tracleer ha comportato un miglioramento della classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo 30,4%). Il cambiamento generale della classe funzionale OMS durante entrambi gli studi è risultato significativamente migliore tra i pazienti trattati con Tracleer rispetto al gruppo placebo. Il trattamento con Tracleer è stato associato ad una significativa diminuzione del tasso di peggioramento clinico rispetto al placebo a 28 settimane (rispettivamente 10,7% contro 37,1%; p = 0,0015).
In uno studio randomizzato, doppio-cieco, multi-centrico, controllato con placebo (AC-052-364;EARLY), 185 pazienti con PAH in classe funzionale WHO II (distanza media percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al baseline di 435 metri) hanno ricevuto, per 6 mesi, bosentan 62,5 mg b.i.d. per 4 settimane proseguendo poi con 125 mg b.i.d. (n = 93) o placebo (n = 92). I pazienti arruolati erano pazienti PAH mai trattati specificatamente (n = 56) o erano pazienti trattati con dosi stabili di sildenafil (n = 29). Gli endpoints co-primari sono stati: la variazione percentuale rispetto al baseline nelle resistenze vascolari polmonari (PVR) e la variazione rispetto al baseline nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al sesto mese rispetto al placebo.
La tabella sotto illustra le analisi pre specificate del protocollo.
| | PVR (dyn.sec/cm5) | Test dei 6 minuti di marcia(m) |
| | Placebo (n=88) | Bosentan(n=80) | Placebo (n=91) | Bosentan(n=86) |
| Valore baseline (BL); media (SD) | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| Cambio dal BL; media (SD) | 128 (465) | -69 (475) | -8 (79) | 11 (74) |
| Effetto del trattamento | -22,6% | 19 |
| 95% CL | -34,-10 | -4,42 |
| P-value | <0,0001 | 0,0758 |
Il trattamento con bosentan è stato associato con una riduzione nel tasso di peggioramento clinico, il peggioramento clinico è stato definito da un aggregato di eventi: progressione dei sintomi, ospedalizzazione per PAH e decesso poi comparato a quanto avvenuto nel gruppo placebo (riduzione del rischio proporzionale pari al 77%, 95% CI 20%-94%, p = 0,0114). L’effetto del trattamento è stato caratterizzato da un miglioramento della componente progressione sintomatica. C’è stata una ospedalizzazione correlata al peggioramento della PAH nel gruppo bosentan e 3 ospedalizzazioni nel gruppo placebo. È avvenuto solo un decesso per ogni gruppo di trattamento durante i sei mesi in doppio cieco dello studio, pertanto non si possono trarre conclusioni sulla sopravvivenza.
In uno studio prospettico, multi-centrico, randomizzato doppio-cieco, placebo-controllato (BREATHE-5), in pazienti con PAH classe OMS III e Sindrome di Eisenmenger associata a cardiopatie congenite è stato somministrato Tracleer 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e in seguito 125 mg due volte al giorno per ulteriori 12 settimane (n = 37), o placebo (n = 17). L’obiettivo primario è stato dimostrare che Tracleer non peggiora l’ipossiemia. Dopo 16 settimane Tracleer ha aumentato, a confronto con placebo, la saturazione media di ossigeno dell’1,0% (95% CI - 0,7: 2,8%) dimostrando che bosentan non ha peggiorato l’ipossiemia. Le resistenze vascolari polmonari medie si sono significativamente ridotte nel gruppo bosentan (con un effetto predominante osservato nel sottogruppo dei pazienti con shunt intracardiaco bidirezionale). Dopo16 settimane, l’aumento medio nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia, corretto con placebo, è stato di 53 metri (p = 0,0079) riflettendo un miglioramento della capacità di esercizio.
Uno studio in aperto non comparativo (AC-052-362; BREATHE - 4) è stato eseguito su 16 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe OMS III associata ad infezione HIV. I pazienti sono stati trattati con Tracleer 62,5 mg 2 volte al giorno per 4 settimane e in seguito 125 mg 2 volte al giorno per ulteriori 12 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento, ci sono stati significativi miglioramenti, rispetto all’inizio dello studio, nella capacità di esercizio: un aumento medio nel test dei 6 minuti di marcia di + 91,4 metri su 332,6 metri di media all’inizio (p< 0,001).Non si può trarre una conclusione formale relativamente agli effetti del bosentan sulla efficacia dei farmaci antiretrovirali(vedere anche paragrafo 4.4).
Non ci sono studi che dimostrino effetti benefici del trattamento con Tracleer sulla sopravvivenza. Tuttavia lo stato in vita a lungo termine è stato registrato per tutti i 235 pazienti trattati nei due studi clinici registrativi controllati con placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/o nelle loro estensioni in aperto non controllate. La durata media dell’esposizione a bosentan è stata di 1,9 anni ± 0,7 anni [minimo: 0,1; massimo: 3,3 anni] e i pazienti sono stati osservati per una media di 2,0 ± 0,6 anni. Alla maggioranza dei pazienti è stata diagnosticata una PPH (72%) in III classe funzionale OMS (84%). In tutta questa popolazione le stime di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier erano del 93% e del 84% rispettivamente dopo 1 e 2 anni dall’inizio del trattamento con Tracleer. Le stime della sopravvivenza erano inferiori nel sottogruppo di pazienti con PAH secondaria a sclerosi sistemica. Le stime possono essere state influenzate dall’inizio del trattamento con epoprostenolo in 43/235 pazienti.
Studio condotto in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione arteriosa polmonare
Uno studio è stato condotto in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione polmonare. Il Tracleer è stato valutato nel corso di uno studio in aperto, non controllato, in 19 pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione arteriosa polmonare (AC-052-356, BREATHE-3: ipertensione polmonare primitiva 10 pazienti, ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatie congenite 9 pazienti). Questo studio è stato disegnato fondamentalmente come studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). I pazienti sono stati suddivisi in modo omogeneo e sottoposti a un dosaggio basato su tre gruppi di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2) per 12 settimane. La metà dei pazienti di ogni gruppo assumeva già epoprostenolo per via endovenosa e il dosaggio di epoprostenolo è rimasto costante per tutta la durata dello studio. L’età dei pazienti era compresa fra 3-15 anni. I pazienti appartenevano alla classe funzionale II OMS (n = 15 pazienti, 79%) o III (n = 4 pazienti, 21%) all’inizio dello studio.
I parametri emodinamici sono stati misurati in 17 pazienti. L’indice cardiaco è aumentato di 0,5 l/min/m², la pressione arteriosa polmonare media è diminuita di 8 mmHg e le resistenze vascolari polmonari sono diminuite di 389 dyn·sec·cm-5, rispetto all’inizio dello studio. Questi miglioramenti emodinamici, rispetto all’inizio dello studio, sono risultati simili con o senza la cosomministrazione di epoprostenolo. Le variazioni nei parametri dei test di esercizio alla settimana 12, rispetto all’inizio dello studio, sono risultate altamente variabili e nessuna di queste è stata significativa.
Combinazione con epoprostenolo
La combinazione di Tracleer ed epoprostenolo è stata analizzata nel corso di due studi: AC-052-355 (BREATHE-2) e AC-052-356 (BREATHE-3). Lo studio AC-052-355 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, Tracleer verso placebo, ha arruolato 33 pazienti tutti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare già in terapia concomitante con epoprostenolo. Lo studio AC-052-356 era in aperto non controllato; 10 dei 19 pazienti in età pediatrica sono stati sottoposti a un trattamento concomitante di Tracleer e epoprostenolo durante le 12 settimane dello studio. Il profilo di sicurezza della combinazione non ha differito da quello atteso da ogni singolo componente e la terapia di combinazione è risultata ben tollerata sia dai bambini sia dagli adulti. Il beneficio clinico della combinazione non è stato dimostrato.
Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive
Due studi randomizzati, doppio cieco, multicentrici, placebo-controllati sono stati condotti in 122 (Studio AC-052-401, RAPIDS-1) e 190 (Studio AC-052-331, RAPIDS-2) pazienti adulti con sclerosi sistemica e ulcere digitali (ulcere digitali in atto o una storia clinica di ulcere digitali entro l’ultimo anno). Nello studio AC-052-331, i pazienti dovevano avere almeno una ulcera digitale di recente sviluppo e, tra entrambi gli studi, 85% dei pazienti aveva ulcere digitali in atto all’inizio dello studio. Dopo 4 settimane di Tracleer 62,5 mg due volte al giorno, la dose di mantenimento di Tracleer, in entrambi questi studi è stata 125 mg due volte al giorno. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 16 settimane nello studio AC-052-401 e di 24 settimane nello studio AC-052-331.
I trattamenti di fondo per la sclerosi sistemica e per le ulcere digitali sono stati permessi solo se erano rimasti costanti: per almeno un mese prima di iniziare il trattamento e durante il periodo in doppio cieco dello studio.
Il numero di nuove ulcere digitali dall’inizio dello studio alla fine è stato l’end-point primario in entrambi gli studi. Il trattamento con Tracleer è risultato in un minor numero di nuove ulcere digitali durante la terapia rispetto al placebo. Nello studio AC-052-401, durante le 16 settimane del trattamento in doppio cieco, i pazienti nel gruppo bosentan hanno sviluppato in media 1,4 nuove ulcere digitali contro 2,7 nuove ulcere digitali dei pazienti del gruppo placebo (p=0,0042). Nello studio AC-052-331 i dati corrispondenti durante le 24 settimane di trattamento in doppio cieco sono stati rispettivamente 1,9 vs. 2,7 nuove ulcere digitali (p=0,0351). In entrambi gli studi nei pazienti trattati con bosentan era meno probabile lo sviluppo di nuove ulcere digitali multiple durante lo studio inoltre era maggiore il tempo per lo sviluppo di ogni nuova ulcera digitale successiva rispetto ai pazienti in placebo. L’effetto del bosentan sulla riduzione del numero delle nuove ulcere digitali è stato più pronunciato nei pazienti con ulcere digitali multiple.
In entrambi gli studi non è stato osservato nessun effetto del bosentan sul tempo di guarigione delle ulcere digitali.
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La farmacocinetica del bosentan è stata documentata principalmente nei soggetti sani. I limitati dati ottenuti nei pazienti mostrano che le concentrazioni di bosentan nei pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare sono approssimativamente due volte maggiori rispetto agli adulti sani.
In soggetti sani bosentan dimostra una farmacocinetica dose e tempo dipendente. Clearance e volume di distribuzione diminuiscono con l’aumento delle dosi endovenose e aumentano con il tempo. Dopo la somministrazione orale, l’esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg. A dosi orali elevate, Cmax e il valore AUC aumentano meno che proporzionalmente rispetto alla dose.
Assorbimento
In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta del bosentan è di circa il 50% e non è condizionata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono dopo 3-5 ore.
Distribuzione
Il bosentan è altamente legato (> 98%) alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina. Il bosentan non penetra gli eritrociti.
Un volume di distribuzione (Vss) di circa 18 litri è stato determinato in seguito alla somministrazione di una dose di 250 mg per endovena.
Biotrasformazione ed eliminazione
Dopo un singolo dosaggio di 250 mg somministrato per endovena, la clearance è risultata di 8,2 l/h. L’emivita dell’eliminazione terminale (t1/2) è risultata di 5,4 ore.
In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche di bosentan diminuiscono gradualmente al 50%-65% di quelle riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose. Tale diminuzione è probabilmente dovuta all’autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti. Condizioni di equilibrio dinamico si raggiungono entro 3-5 giorni.
Il bosentan viene eliminato mediante escrezione biliare in seguito al metabolismo nel fegato da parte degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4. Meno del 3% di una dose orale somministrata viene recuperata nell’urina.
Il bosentan forma tre metaboliti e solo uno di questi è farmacologicamente attivo. Questo metabolita è prevalentemente escreto attraverso la bile immodificato. Nei pazienti adulti l’esposizione al metabolita attivo è maggiore rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con evidente presenza di colestasi, l’esposizione al metabolita attivo può aumentare.
Il bosentan è un induttore del CYP2C9 e del CYP3A4 e possibilmente anche del CYP2C19 e della P-glicoproteina. In vitro, il bosentan inibisce la pompa di esportazione dei sali biliari nelle culture di epatociti.
In vitro i dati hanno dimostrato che il bosentan non ha un’azione inibitrice rilevante sugli isoenzimi CYP testati (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Di conseguenza non si prevede che il bosentan aumenti le concentrazioni plasmatiche dei prodotti medicinali metabolizzati da questi isoenzimi.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
In base al range investigato di ogni variabile, non si prevede che la farmacocinetica del bosentan sia influenzata da sesso, peso corporeo, razza o età nella popolazione adulta in misura rilevante. Non sono disponibili dati cinetici su bambini al di sotto dei 2 anni di età.
Età pediatrica
I dati farmacocinetici di somministrazioni singole e ripetute sono stati studiati in pazienti pediatrici affetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosaggi basati sul loro peso corporeo (vedere paragrafo 5.1 BREATHE-3). Le concentrazioni di bosentan nel tempo si sono ridotte in modo coerente alle note proprietà auto-induttive del bosentan. I valori medi di AUC (CV%) di bosentan nei pazienti pediatrici trattati con 31,25, 62,5 o 125 mg b.i.d. sono stati rispettivamente di 3496 (49), 5428 (79) e 6124 (27) ng·h/ml e sono risultati inferiori rispetto al valore di 8149 (47) ng·h/ml riscontrato nei pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg b.i.d. Allo stato stabile la concentrazione sistemica nei pazienti pediatrici che pesavano tra 10 e 20 kg, tra 20 e 40 kg e oltre i 40 kg era rispettivamente del 43%, del 67% e del 75% della concentrazione sistemica negli adulti.
In un secondo studio di farmacocinetica (FUTURE 1), 36 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 11 anni con PAH sono stati trattati con 2 e 4 mg/kg b.i.d. con la compressa dispersibile. Non è stata osservata proporzionalità del dosaggio. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan allo stato stabile erano simili ai dosaggi orali di 2 e 4 mg/kg. L’AUCt era 3,577 ng·h/ml per 2 mg/kg b.i.d. e 3,371 ng·h/ml per 4 mg/kg b.i.d. La concentrazione media di bosentan in pazienti pediatrici era quasi la metà rispetto alla concentrazione in pazienti adulti trattati con un dosaggio di mantenimento di 125 mg b.i.d. ma presentava una sovrapposizione notevole con i risultati ottenuti negli adulti. Sulla base dei risultati ottenuti negli studi BREATHE-3 e FUTURE 1, sembra che la concentrazione del bosentan raggiunga un plateau a dosaggi inferiori nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti e che le dosi superiori a 2 mg/kg b.i.d. non determineranno una concentrazione maggiore del bosentan nei pazienti pediatrici.
Le conseguenze di questi risultati sull’epatotossicità sono sconosciute. Il sesso e l’uso concomitante di epoprostenolo per via endovenosa non hanno effetto significativo sulla farmacocinetica di bosentan.
Alterata funzionalità epatica
Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici rilevanti in pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica (Classe A di Child-Pugh). L’AUC di stato stabile del bosentan è risultato del 9% più alto mentre l’AUC del metabolita attivo, Ro 48-5033, del 33% più elevato in pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica del bosentan non è stata studiata in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica della classe B o C di Child-Pugh e Tracleer è controindicato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Alterata funzionalità renale
In pazienti che presentano una grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina di 15-30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite di circa il 10%. I livelli plasmatici dei metaboliti del bosentan sono aumentati di quasi il doppio in questi pazienti rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Non è necessario modificare la dose in pazienti con alterata funzionalità renale. Non vi è una specifica esperienza clinica relativamente ai pazienti sottoposti a dialisi. In base alle proprietà fisicochimiche e all’alto livello di legame proteico, non si prevede che il bosentan venga rimosso dal circolo dalla dialisi in misura significativa (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto su topi ha evidenziato un aumento dell’incidenza combinata di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi maschi, ma non nelle femmine, in presenza di concentrazioni plasmatiche di circa 2-4 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan per un periodo di 2 anni ha prodotto un piccolo aumento significativo dell’incidenza combinata di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi, ma non nelle femmine, trattati a concentrazioni plasmatiche di circa 9-14 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Il bosentan è risultato negativo nei test di genotossicità. È stato osservato un lieve squilibrio ormonale tiroideo indotto dal bosentan nei ratti. Tuttavia non vi è evidenza del fatto che il bosentan abbia un effetto sulla funzione della tiroide (tiroxina, TSH) negli uomini.
Non è conosciuto l’effetto del bosentan sulla funzione mitocondriale.
È stato dimostrato che il bosentan è teratogeno nei ratti a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Effetti teratogeni, tra cui malformazioni della testa e del viso e dei vasi sanguigni principali, sono risultati dose dipendenti. Le similarità nel modello di malformazioni osservate con altri antagonisti dei recettori ET e in topi in cui è stata rimossa l’ET indicano un effetto di classe. Si devono prendere le dovute precauzioni per le donne in età fertile (vedere paragrafo 4.3, 4.4, 4.6).
In studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine a concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 21 e 43 volte la dose terapeutica prevista per l’uomo, non si sono osservati effetti negativi sul numero di spermatozoi, sulla motilità e viabilità, sulla prestazione durante l’accoppiamento o sulla fertilità e neppure effetti avversi sullo sviluppo dell’embrione prima dell’impianto o al momento dell’impianto.
Nucleo della compressa
Amido di mais
Amido pregelatinizzato
Sodio amido-glicolato
Povidone
Dibeenato di glicerina
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Triacetato di glicerina
Talco
Diossido di titanio (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Etilcellulosa
Non pertinente.
4 anni
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio contenenti 14 compresse rivestite con film.
Astucci di cartone contengono 14, 56 o 112 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Data della prima autorizzazione: 15 Maggio 2002
Data del rinnovo: 15 Maggio 2007