Pubblicità
TRISENOX
Un ml di TRISENOX contiene 1 mg di Triossido di arsenico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Soluzione acquosa sterile, limpida, incolore.
TRISENOX è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata o refrattaria, caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o del gene PML (leucemia promielocitica)/RAR (recettore dell’acido alfa retinoico). Il trattamento precedente deve aver incluso chemioterapia e terapia retinoide.
Il tasso di risposta a TRISENOX di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.
Pubblicità
Posologia
TRISENOX deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e delle speciali procedure di monitoraggio descritte nella Sezione 4.4. La dose consigliata è la stessa per bambini, adulti ed anziani.
Programma del trattamento di induzione: TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione del midollo osseo (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione del midollo osseo non si verifica entro il 50° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Programma del trattamento di consolidamento: il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. TRISENOX va somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da un intervallo di 2 giorni e ripetuta per 5 settimane.
Uso pediatrico: l’esperienza nei bambini è limitata. Su 7 pazienti di età inferiore ai 18 anni (range, 5-16 anni) trattati con TRISENOX alla dose raccomandata di 0.15 mg/kg/die, 5 hanno ottenuto una risposta completa. Sicurezza ed efficacia non sono state studiate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 5 anni).
Pazienti con insufficienza epatica e/o renale: poiché sono dipsonibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza epatica e tutti quelli con insufficienza renale, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale.
Modo di somministrazione
TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c’è bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all’inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.
Sindrome da attivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA)
Il 25% dei pazienti affetti da LPA e trattati con TRISENOX ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale. Il trattamento della sindrome non è stato studiato in maniera completa, ma si è ricorsi alla somministrazione di steroidi a dosaggi elevati al primo sospetto di sindrome da differenziazione LPA, che sembra mitigare i segni e i sintomi. Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, risultati anomali dell’auscultazione toracica o anomalie radiografiche) il trattamento con steroidi a dosaggi elevati deve essere cominciato immediatamente (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei sintomi. La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione della terapia con TRISENOX durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Si consiglia di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a TRISENOX. L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra.
Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG)
Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es. cisapride), un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici il 40% dei pazienti trattati con TRISENOX ha accusato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di TRISENOX, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di TRISENOX. Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata.
Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti
Prima di iniziare la terapia con TRISENOX, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i farmaci noti per prolungare l’intervallo QT devono essere interrotti.
Nei pazienti con rischio di prolungamento dell’intervallo QTc o di torsione di punta si dovrebbe effettuare un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali, prima di considerare l’uso di TRISENOX. Durante la terapia con TRISENOX, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT > 500 ms. devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con TRISENOX. Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con TRISENOX finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno. Non vi sono dati sull’effetto di TRISENOX sull’intervallo del QTc durante l’infusione. L’ettrocardiogramma deve essere eseguito due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento.
Modifica della posologia
Il trattamento con TRISENOX deve essere interrotto, regolato o sospeso prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più ai sensi dei Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute, Versione 2, qualora si ritenga possibilmente associato al trattamento con TRISENOX. I pazienti che manifestano reazioni che si ritiene siano associate a TRISENOX devono riprendere il trattamento solo dopo che l’evento tossico si è risolto, oppure dopo il ritorno allo stato basale dell’anormalità che ha dettato l’interruzione del trattamento. In tali casi il trattamento deve essere ripreso al 50% della precedente dose giornaliera. Se l’evento tossico non si ripresenta entro 3 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere aumentata nuovamente al 100% della dose originaria. I pazienti che accusano una recidiva della tossicità devono essere esclusi dal trattamento.
Analisi di laboratorio
I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri, ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento.
Pazienti con insufficienza renale:
Poiché sono disponibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza renale, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza renale. L’esperienza in pazienti con grave insufficienza renale è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della posologia. L’uso di TRISENOX nei pazienti in dialisi non è stato studiato.
Pazienti con insufficienza epatica
Poiché sono disponibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza epatica, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza epatica. L’esperienza in pazienti con insufficienza epatica grave è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della posologia.
Pazienti anziani
I dati clinici disponibili sull’uso di TRISENOX negli anziani sono limitati. Si richiede cautela in questi pazienti.
Iperleucocitosi
In alcuni pazienti, il trattamento con TRISENOX è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥ 10 x 10³/mcL). Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco. L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento di TRISENOX. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano di < 10 x 10³/mcL, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/mcL durante il trattamento di consolidamento. Venti pazienti (50%) hanno accusato leucocitosi. Tuttavia, in tutti questi pazienti la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata, entro l’inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucoferesi.
Links sponsorizzati
Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri prodotti medicinali terapeutici. Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con TRISENOX e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri prodotti medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. La sezione 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non si conosce l’influenza di TRISENOX sull’efficacia di altri antileucemici.
Il triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi su animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi sulle donne in stato di gravidanza che assumono TRISENOX. Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente rimane incinta mentre assume questo prodotto, è necessario informarla del possibile rischio per il feto. Gli uomini e le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento con TRISENOX.
L’arsenico viene escreto nel latte umano. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da TRISENOX nei bambini in corso di allattamento, l’allattamento deve essere sospeso prima e durante l’intero periodo di somministrazione.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti. Le reazioni riferite con più frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA, come da esami ematologici, piuttosto che dalle segnalazioni di eventi indesiderati.
Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate in questa popolazione. Le reazioni avverse gravi attribuite a TRISENOX includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3) prolungamento dell’intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di eventi indesiderati gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea.
In generale gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia sugli eventi avversi e alle numerose terapie farmacologiche concomitanti necessarie per controllare i sintomi e la morbosità.
La seguente tabella contiene una lista delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate ai farmaci per i 107 pazienti trattati con TRISENOX in studi clinici (le frequenze sono definite come segue: comune da ≥1/100 a ≤ 1/10, non comune da ≥1/1.000 a < 1/100).
Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia, trombocitopenia | Neutropenia febbrile, leucocitosi, leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia, ipokaliemia | Ipermagnesiemia, ipernatremia, chetoacidosi |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesie | |
| Patologie cardiache | | Versamento pericardico, tachicardia |
| Patologie vascolari | | Vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Pleurodinia, dispnea | Emorragia alveolare polmonare, versamento pleurico, ipossia |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito, eritema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolori ossei, artralgia | Mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, stanchezza | Dolore toracico, dolore |
| Esami diagnostici | Intervallo QT prolungato all’ECG, aumento dell’ALT, aumento dell’aspartato aminotransferasi | Iperbilirubinemia, ipomagnesiemia |
Durante il trattamento con TRISENOX, 13 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale ≥10 x 10³/mcL) durante la terapia di induzione, e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/mcl. La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia di induzione. In questi studi la leucocitosi non era trattata con farmaci chemioterapici. I farmaci usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace. Un paziente trattato con un protocollo sperimentale è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati.
La mortalità negli studi pilota dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (> 10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura.
Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (consultare la sezione 4.4.). Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT, a un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Durante la terapia d’induzione, una paziente (che riceveva prodotti medicinali multipli e concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza dare altre prove di prolungamento dell’intervallo QT.
La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale. Solo 2 pazienti hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato, ed uno di essi ha continuato con ulteriore TRISENOX in un protocollo successivo. Il quarantaquattro percento dei pazienti ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. Gran parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con TRISENOX.
Durante l’uso di Trisenox successivamente all’approvazione sono stati identificati i seguenti eventi avversi e sono stati inclusi in base alla frequenza osservata, al grado di gravità e al possibile nesso causale con Trisenox. Essi sono elencati di seguito in base alla classificazione persistemi eorgani ed in base alla frequenza (le frequenze sono definite come: non comune da ≥1/1.000 a <1/100, non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi eorgani | Non comune | Non nota |
| Infezione e infestazioni | Sepsi, polmonite batterica, herpes zoster | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Pancitopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Disidratazione, ritenzione di liquidi | |
| Disturbi psichiatrici | Stato confusionale | |
| Patologie del sistema nervoso | Convulsioni, capogiro | |
| Patologie dell’occhio | Vista offuscata | |
| Patologie cardiache | Insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, extrasistole ventricolare | |
| Patologie vascolari | Ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Polmonite | Sindrome di differenziazione |
| Patologie gastrointestinali | Vomito, dolore addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Edema facciale, eruzione cutanea | |
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di omministrazone | Edema, brividi | |
| Esami diagnostici | Aumento della creatinina ematica, aumento ponderale | |
Nell’esperienza post-marketing, una sindrome di differenziazione simile alla sindrome da acido retinico è stata anche riportata per il trattamento con TRISENOX di neoplasie maligne diverse da APL.
Links sponsorizzati
Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), TRISENOX deve essere immediatamente sospeso e si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina in dosi giornaliere di ≤ 1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l’arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere farmaci per via orale è consigliabile il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di ≤ 1 g/die. In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione dell’agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) 10 mg/kg oppure 350 mg/m² ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane. Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, la dialisi deve essere presa in considerazione.
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX27
TRISENOX è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che, a causa della rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) rivedrà ogni anno tutte le nuove informazioni che dovessero rendersi disponibili, e se necessario il presente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di TRISENOX non è completamente noto. Il triossido di arsenico provoca cambiamenti morfologici e la frammentazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) caratteristica dell’apoptosi nelle cellule NB4 della leucemia promielocitica umana in vitro. Il triossido di arsenico causa inoltre danno o degradazione a carico della proteina di fusione PML/RAR-alfa.
Studi clinici
TRISENOX è stato studiato in 52 pazienti affetti da LPA, precedentemente trattati con un regime a base di antraciclina e retinoidi, in due studi in aperto, a braccio unico e non comparativi. Uno era uno studio clinico che ha coinvolto un unico centro (n=12) e l’altro era uno studio multicentrico che coinvolgeva 9 istituti (n=40). I pazienti partecipanti al primo studio hanno ricevuto una dose media di 0,16 mg/kg/die di TRISENOX (dosi comprese fra 0,06 e 0,20 mg/kg/die), mentre i pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una dose fissa di 0,15 mg/kg/die. TRISENOX è stato somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore finché il midollo osseo risultava esente dalle cellule leucemiche, fino ad un massimo di 60 giorni. I pazienti con remissione completa hanno ricevuto una terapia di consolidamento con TRISENOX per altre 25 dosi in un periodo di 5 settimane. La terapia di consolidamento è cominciata 6 settimane (range 3-8) dopo il trattamento di induzione nello studio monocentrico e 4 settimane (range 3-6) dopo il trattamento di induzione nello studio multicentrico. La remissione completa (RC) è stata definita come l’ assenza di cellule leucemiche visibili all’interno del midollo osseo e recupero periferico di piastrine e leucociti.
I pazienti partecipanti allo studio monocentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-6 regimi precedenti, e 2 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. I pazienti partecipanti allo studio multicentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-4 regimi precedenti e 5 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. L’età mediana dei partecipanti allo studio monocentrico era di 33 anni (età compresa fra 9 e 75 anni). L’età mediana dei partecipanti allo studio multicentrico era di 40 anni (età compresa fra 5 e 73 anni).
I risultati sono sintetizzati nella tabella di seguito.
| | Studio monocentrico N=12 | Studio multicentrico N=40 |
| Dose di TRISENOX, mg/kg/die (Mediana, Range) | 0,16 (0,06 - 0,20) | 0,15 |
| Remissione completa | 11 (92%) | 34 (85%) |
| Tempo per la remissione del midollo osseo (Mediana) | 32 giorni | 35 giorni |
| Tempo per la remissione completa (Mediana) | 54 giorni | 59 giorni |
| Sopravvivenza a 18 mesi | 67% | 66% |
Lo studio monocentrico comprendeva 2 pazienti pediatrici (< 18 anni di età), entrambi i quali hanno raggiunto una remissione completa. Lo studio multicentrico comprendeva 5 pazienti pediatrici (< 18 anni di età), 3 dei quali hanno raggiunto una remissione completa. Non sono stati trattati bambini sotto i 5 anni d’età.
Nel trattamento di follow-up successivo alla terapia di consolidamento, 7 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 18 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto ulteriore terapia di mantenimento con TRISENOX. Tre pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 15 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali dopo aver completato la terapia con TRISENOX. La durata mediana della remissione completa sulla base della misurazione col metodo di Kaplan-Meier per lo studio monocentrico è di 14 mesi, e non è stata raggiunta per lo studio multicentrico. Al momento dell’ultimo follow-up, 6 dei 12 pazienti partecipanti allo studio monocentrico erano vivi con un follow-up mediano di 28 mesi (range da 25 a 29). Nello studio multicentrico, 27 dei 40 pazienti partecipanti erano vivi con follow-up mediano di 16 mesi (range da 9 a 25).
La conferma citogenetica della conversione in un normale genotipo e il rilevamento mediante Trascrittasi inversa - Reazione a catena della polimerasi (TI-RCP) della conversione del PML/RAR-alfa in normale sono mostrati nella tabella sottostante.
Citogenetica a seguito della terapia con TRISENOX
| | Studio pilota monocentrico N con RC= 11 | Studio multicentrico N con RC = 34 |
| Citogenetica Tradizionale [t(15;17)] |
| Assente | 8 (73%) | 31 (91%) |
| Presente | 1 (9%) | 0% |
| Non misurabile | 2 (18%) | 3 (9%) |
| TI-RCP per PML/RAR-alfa |
| Negativa | 8 (73%) | 27 (79%) |
| Positiva | 3 (27%) | 4 (12%) |
| Non misurabile | 0 | 3 (9%) |
Sono state osservate risposte in tutti i gruppi d’età esaminati, da 6 a 75 anni. Il tasso di risposta era simile per i due sessi. Non si ha esperienza dell’effetto di TRISENOX sulla variante APL contenente le traslocazioni cromosomiche t(11;17) e t(5;17).
Links sponsorizzati
La forma inorganica, liofilizzata del triossido di arsenico, quando posta in soluzione immediatamente dà origine al prodotto di idrolisi acido arsenioso (AsIII). L’AsIII é la specie farmacologicamente attiva del triossido di arsenico.
Nel range posologico totale a dose singola da 7 a 32 mg (somministrato alla dose di 0.15 mg/Kg), l’esposizione sistemica (AUC) appare lineare. Il declino della concentrazione plasmatica di picco dell’AsIII ha luogo in maniera bifasica ed è caratterizzato da una fase rapida iniziale di distribuzione seguita da una fase più lenta di eliminazione terminale. Dopo somministrazione di una dose di 0,15 mg/Kg in un regime giornaliero (n=6) o bisettimanale (n=3), è stato osservato un accumulo di AsIII di circa 2 volte rispetto ad una infusione unica. Tale accumulo era lievemente superiore a quello atteso sulla base dei risultati ottenuti con la dose singola.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vd) dell’ AsIII è grande (>400L), indicando una distribuzione significativa nei tessuti, con trascurabile legame proteico. Il Vd dipende anche dal peso corporeo, aumentando con l’aumento di questo. L’arsenico totale si accumula principalmente nel fegato, nei reni, nel cuore e, in misura minore, nei polmoni, nei peli e nelle unghie.
Metabolismo
Il metabolismo del triossido di arsenico coinvolge l’ossidazione dell’acido arsenioso (AsIII ), la specie attiva del triossido di arsenico, ad acido arsenico (AsV), nonché la metilazione ossidativa ad acido monometilarsonico (MMAV) e acido dimetilarsinico (DMAV) ad opera di metiltransferasi, soprattutto nel fegato. I metaboliti pentavalenti MMAV e DMAV compaiono lentamente nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di triossido di arsenico) ma, a causa della loro più lunga emivita, in seguito a somministrazioni multiple, si accumulano maggiormente rispetto all’AsIII. Il prolungato accumulo di questi metaboliti è dipendente dal regime posologico. In confronto alla somministrazione unica, dopo somministrazioni multiple questo accumulo varia da 1,4 a 8 volte. L’ AsV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.
Studi enzimatici condotti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il triossido di arsenico non ha attività inibitrice sui substrati dei principali enzimi del citocromo P450, quali 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Non ci si aspetta quindi che i farmaci che sono substrati per questi enzimi P450 interagiscono con TRISENOX.
Eliminazione
Circa il 15% della dose di TRISENOX somministrata viene escreta nelle urine come AsIII immodificato. I metaboliti metilati dell’AsIII (MMAV, DMAV) sono escreti principalmente nelle urine. La concentrazione plasmatica di AsIII si abbassa da quella di picco in maniera bifasica, con una emivita di eliminazione terminale media di 10-14 ore. La clearance totale dell’AsIII nel range posologico di 7-32 mg a dose singola (somministrati in una dose di 0,15 mg/Kg) è di 49 L/h, e la clearance renale di 9L/h. La clearance non dipende dal peso corporeo del soggetto o della dose somministrata nel range posologico studiato. Le emivite di eliminazione terminali dei metaboliti MMAV e DMAV sono, rispettivamente, di 32 ore e 70 ore.
Insufficienza renale
La clearance plasmatica dell’AsIII non è risultata alterata in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) o moderata (creatinina clearance: 30-49 ml/min). La clearance plasmatica dell’AsIII nei pazienti con grave compromissione renale (creatinina clearence < 30 ml/min) era del 40% inferiore a quella dei pazienti con normale funzione renale (vedi paragrafo 4.4).
L’esposizione sistemica a MMAV e DMAV tendeva ad essere maggiore nei pazienti con compromissione renale: le conseguenze cliniche di ciò non sono note, ma non è stata osservata un’aumentata tossicità.
Insufficienza epatica
I dati farmacocinetici relativi a pazienti con carcinoma epatocellulare con compromissione epatica da lieve a moderata indicano che l’AsIII o l’AsV non si accumulano dopo infusioni bi-settimanali. Non si è osservata alcuna chiara tendenza all’aumento dell’esposizione sistemica ad AsIII, AsV, MMAV o DMAV con livelli decrescenti di funzione epatica valutati per mezzo dell’AUC normalizzata per la dose (in milligrammi).
I limitati studi sulla tossicità riproduttiva del triossido di arsenico negli animali indicano embriotossicità e teratogenicità (difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia) con la somministrazione di dosi superiori di 1-10 volte alla dose clinica consigliata (mg/m² ). Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità di TRISENOX. I composti dell’arsenico inducono aberrazioni cromosomiche e trasformazioni morfologiche delle cellule di mammifero in vitro e in vivo. Non si sono condotti studi formali sul potenziale cancerogeno del triossido di arsenico. Tuttavia, il triossido di arsenico e altri composti inorganici dell’arsenico sono riconosciuti come cancerogeni per gli esseri umani.
Idrossido di sodio
Acido cloridrico come regolatore del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti, salvo quelli indicati in 6.6.
3 anni.
Dopo diluizione in soluzioni endovenose, TRISENOX si mantiene stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 15-30°C e per 48 ore a temperature refrigerate (2-8°C). Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se esso non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso, prima dell’utilizzo del prodotto, sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore a 2°-8°C, salvo dove si sia effettuata la diluizione in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Non congelare.
Fiala di vetro al borosilicato di tipo I da 10 ml. Ogni confezione contiene 10 fiale.
Preparazione di TRISENOX
DEVE ESSERE RIGOROSAMENTE OSSERVATA UNA TECNICA ASETTICA PER TUTTE LE PROCEDURE DI MANIPOLAZIONE DI TRISENOX, VISTA L’ASSENZA DI CONSERVANTE NEL PRODOTTO.
TRISENOX deve essere diluito con 100-250 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml ( 0,9%), immediatamente dopo averlo aspirato dalla fiala. Esclusivamente monouso. Le parti inutilizzate di ciascuna fiala devono essere smaltite secondo modalità appropriate. Non conservare le parti non utilizzate per una somministrazione successiva.
TRISENOX non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali né somministrato simultaneamente a loro nella stessa linea endovenosa.
TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c’è bisogno di catetere venoso centrale.
La soluzione diluita deve essere limpida e incolore. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate a vista, per escludere la presenza di materia particellare e scolorimento prima della somministrazione. Non usare la preparazione se essa contiene materia particellare estranea.
Procedura per il corretto smaltimento
Il prodotto non utilizzato, gli articoli che vengono a contatto con il prodotto ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Cephalon Europe
5 Rue Charles Martigny
94700 Maisons Alfort
Francia
EU/1/02/204/001 - AIC n. 035712013
Data della prima autorizzazione: 05 Marzo 2002
Data dell’ultimo rinnovo: 05 Marzo 2007
21 aprile 2009