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TRISEQUENS
Ogni compressa film - rivestita contiene:
Compressa blu: estradiolo 2 mg (come estradiolo emiidrato)
Compressa bianca: estradiolo 2 mg (come estradiolo emiidrato) e noretisterone acetato 1 mg
Compressa rossa: estradiolo 1 mg (come estradiolo emiidrato)
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere sezione 6.1.
Compresse film-rivestite
Film-rivestite blu, biconvesse con diametro di 6 mm ed incise con la scritta NOVO 280
Film-rivestite bianche, biconvesse con diametro di 6 mm ed incise con la scritta NOVO 281
Film-rivestite rosse, biconvesse con diametro di 6 mm ed incise con la scritta NOVO 282
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in post menopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni e’ limitata.
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Trisequens e’ una preparazione sequenziale continua indicata per la terapia ormonale sostitutiva. L’estrogeno viene somministrato continuativamente. Il progestinico viene aggiunto per 10 giorni in modo sequenziale per ogni ciclo di 28 giorni.
E’ opportuno assumere una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora quando si inizia con la terapia estrogenica (Trisequens: compresse film-rivestite blu) per 12 giorni, seguita da 10 giorni di terapia estro/progestinica (compresse film-rivestite bianche) e 6 giorni di terapia estrogenica (compresse film-rivestite rosse). Un regolare sanguinamento endometriale viene solitamente indotto durante la fase di assunzione delle compresse rosse.
Dopo l’assunzione dell’ultima compressa rossa, il trattamento deve proseguire il giorno successivo con la prima compressa blu di una nuova confezione.
Nelle donne in amenorrea non in trattamento ormonale sostitutivo, oppure nelle donne con mestruazioni irregolari o in quelle che stanno cambiando terapia passando da una TOS combinata continua, il trattamento con Trisequens puo’ essere iniziato in qualsiasi momento. Nelle donne che stanno cambiando terapia passando da un’altra TOS sequenziale, oppure nelle donne che ancora hanno mestruazioni regolari, il trattamento deve iniziare al 5° giorno delle mestruazioni.
Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per la durata più breve possibile (vedere anche sezione 4.4)
La terapia ormonale sostitutiva deve essere proseguita solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare i sintomi piu’ severi sia superiore al rischio .
Il passaggio a dosi più elevate può essere indicato solo se dopo tre mesi la risposta in termini di risoluzione soddisfacente dei sintomi viene giudicata insufficiente.
Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere scartata. Tale evenienza può aumentare la probabilita’ di sanguinamenti uterini e spotting.
- Carcinoma della mammella pregresso sospetto o accertato
- Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale)
- Sanguinamenti genitali non diagnosticati
- Iperplasia endometriale non trattata
- Tromboembolismo venoso idiopatico in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
- Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto del miocardio)
- Epatopatia acuta, o storia di epatopatia finchè gli esami di funzionalita’ epatica non siano tornati nella norma
- Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti
- Porfiria
Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS)deve essere iniziata solo se i sintomi sono tali da influire negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’ attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere proseguita solo fino a quando i benefici superano i rischi.
Esame clinico/follow-up
Prima di iniziare o ricominciare una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi personale e familiare complete. La visita generale e ginecologica (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) devonoessere guidatedalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli clinici periodici la cui naturae frequenza deve essere adattata al singolo caso. Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedere di seguito il paragrafo “Carcinoma mammario”). Devono essere eseguite indagini cliniche, compresa la mammografia, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con Trisequens, in particolare:
- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi
- Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi oltre)
- Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, (es. ereditarieta’ di primo grado per carcinoma della mammella)
- Ipertensione
- Epatopatie (es. adenoma epatico)
- Diabete mellito con o senza complicanze vascolari
- Colelitiasi
- Emicrania o cefalea (severa)
- Lupus eritematoso sistemico
- Storia d’iperplasia endometriale (vedi oltre)
- Epilessia
- Asma
- Otosclerosi
Situazioni che richiedono un’immediata sospensione del trattamento:
La terapia dovrebbe essere immediatamente sospesa nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nelle seguenti situazioni:
- Ittero e deterioramento della funzione epatica
- Incremento significativo della pressione arteriosa
- Comparsa di cefalea tipo emicrania
- Gravidanza
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per periodi prolungati (vedere sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo aver sospeso la terapia, deve essere accertata la causa di tali fenomeni; anche mediante la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne.
Carcinoma mammario
Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che avevano assunto per molti anni preparati a base di estrogeni, o combinazioni estro-progestiniche o tibolone per la TOS (vedere sezione 4.8).
Per tutti i farmaci indicati nella TOS, un rischio in eccesso diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.
Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia in regime sequenziale che in regime continuo indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.
Nello studio WHI, la somministrazione combinata continua di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stata associata a tumori mammari che erano leggermente più estesi e presentavano più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.
L’TOS, specialmente quella a base di preparati combinati estro-progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (VTE), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio randomizzato controllato e alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che fanno uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI > 30 kg/m²) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS puo’ aumentare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure per aborti spontanei ricorrenti, dovrebbe essere ben valutata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finche’ non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla TOS in tali donne deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accuratodel rapporto rischio/beneficio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso puo’ essere temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di profilassi atte a prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso conseguente ad interventi chirurgici. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso Alle donne deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico, qualora si presentino sintomi riferibili a tromboembolismo venoso (ad esempio arto inferiore gonfio e dolente, dolore toracico improvviso, dispnea).
Coronaropatia (CAD)
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) mostrano un possibile aumento del rischio di morbidita’ cardiovascolare nel primo anno di trattamento e nessun beneficio complessivo. Per altri tipi di TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidita’ o mortalita’ cardiovascolare. Pertanto, e’ da acertare se tali conclusioni si possano estendere anche a TOS con altri prodotti .
Ictus
Uno studio clinico randomizzato di grandi dimensioni (WHI-trial) ha mostrato, come effetto secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne non trattate con TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non e’ noto se tale incremento del rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici e’ stato dimostrato che una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinaticomporti un rischio diverso da quello presente con soli estrogeni.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi e’ opportuno monitorare attentamente le donne affette da disfunzione renale o cardiaca. Le donne con insufficienza renale terminale dovrebbero essere strettamente osservate poiché e’ lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti dei principi attivi contenuti in Trisequens.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere attentamente seguite durante tutto il periodo della terapia estrogenica o della TOS. poiche’, in questa condizione, sono stati riportati casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante gli ormoni tiroidei, con conseguente aumento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come iodio legato alle proteine (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 e’ ridotta: cio’ riflette l’incremento della TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo rispettivamente un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non c’è una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano un trattamento continuo combinato con estrogeni coniugati (CEE) + MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per la TOS.
Informazioni su alcuni eccipienti di Trisequens
Trisequens contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ essere aumentato dal concomitante utilizzo di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in particolare il citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antibiotici (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, presentano, al contrario, proprieta’ inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’iperico (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Le sostanze che inibiscono l’attivita’ degli enzimi microsomiali epatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci, ad es. il ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti dei principi attivi di Trisequens.
Gravidanza
Trisequens non e’ indicato durante la gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Trisequens, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte a Trisequens indicano effetti avversi del noretisterone sul feto. A dosi piu’ elevate di quelle presenti nei prodotti per la contraccezione orale e per la TOS e’ stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l’esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
Trisequens non e’ indicato durante l’allattamento.
Nessun effetto conosciuto.
Esperienza clinica:
Gli eventi avversi maggiormente riportati negli studi clinici con Trisequens erano i sanguinamenti vaginali e la tensione/dolore mammaria, descritti in circa il 10%-20% delle pazienti. Il sanguinamento vaginale solitamente si presentava nei primi mesi di trattamento. Il dolore mammario solitamente si risolveva dopo pochi mesi di terapia. Nella tabella sottostante sono illustrati tutti gli eventi avversi osservati nei trials clinici randomizzati con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Trisequens o prodotti simili utilizzati per la TOS, rispetto al placebo e che su giudizio unanime sono verosimilmente correlati al trattamento.
| Disturbo per apparato | Molto comune >1/10 | Comune >1/100; <1/10 | Non comune >1/1,000; <1/100 | Raro >1/10,000; <1/1,000 |
| Infezioni e infestazioni | | Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche “Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | | |
| Neoplasie benigne e maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) | | | Carcinoma della mammella vedi oltre * | |
| Alterazioni del sistema immunitario | | | Ipersensibilita’, vedi anche “Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | | Ritenzione idrica, vedi anche “Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | | |
| Disturbi psichiatrici | | Depressione o depressione aggravata, | Ansia, | |
| Alterazioni del sistema nervoso | | Cefalea, emicrania o emicrania aggravata | | |
| Alterazioni del sistema vascolare | | | Tromboflebite superficiale, | Embolia polmonare tromboflebite profonda |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | | Nausea, Dolore addominale, distensione o malessere addominale, | Flatulenza o aerofagia | |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Alopecia, irsutismo o acne, Prurito o orticaria | |
| Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | | Lombalgia, Crampi alle gambe | | |
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | Dolore o tensione mammaria, Mestruazioni irregolari o menorragia, | Edema o ingrandimento mammario, Fibromi uterini aggravati o fibromi uterini recidivanti, | Iperplasia endometriale, Dismenorrea vedi anche lombalgia e dolore addominale | |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | | Edema periferico, | Inefficacia del farmaco, | |
| Indagini diagnostiche | | Incremento ponderale, | | |
*Carcinoma mammario
In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata d’uso della TOS nelle pazienti in trattamento ed in quelle che l’hanno usata di recente.
Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% delle terapie ormonali sostitutive erano con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1.35 (95%CI 1.21- 1.49) e 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40) rispettivamente.
Per la TOS combinata con estrogeni più progestinici, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni.
Lo studio MWS ha riportato che, rispetto alle donne che non hanno mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di TOS combinate estro-progestiniche era associato con un più elevato rischio di carcinoma mammario (RR=2.00, 95%CI:1.88 – 2.12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1.30, 95%CI: 1.21 – 1.40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1.45; 95%CI 1.25 – 1.68).
Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1.24 (95%CI 1.01 – 1.54) dopo 5,6 anni di trattamento con la TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati di seguito:
Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:
Per le donne che non usano la TOS, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà:
o Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni
* Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un uso di 5 anni
* Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un uso di 10 anni.
o Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeni più progestinici
* tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un uso di 5 anni
* tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, 8 casi di carcinoma mammario invasivo in più ogni 10.000 donne/anno sarebbero dovuti alla TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA).
In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:
* Per 1000 donne nel gruppo placebo,
o circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni
* Per 1000 donne che hanno utilizzato TOS combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero
o Tra 0 e 9 (stima migliore=4) per un uso di 5 anni
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano la TOS è per in linea di massima simile per tutte le donne che iniziano TOS indipendentemente dall’età di inizio della terapia (tra i 45 ed i 65) (vedere sezione 4.4).
Carcinoma endometriale
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati. In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che per le donne che non usano la TOS ci si aspetta che siano diagnosticati circa 5 casi di carcinoma endometriale ogni mille donne di età compresa tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato nelle donne che utilizzano estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore, rispetto a coloro che non ne fanno uso.
Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.
Esperienza post-marketing:
Oltre alle citate reazioni avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate a giudizio unanime possibilmente correlate al trattamento con Trisequens. L’incidenza di tali reazioni farmacologiche avverse e’molto rara (< 1/10,000 pazienti per anno):
Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): carcinoma endometriale
Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido
Alterazioni del sistema nervoso: convulsioni, ictus
Disturbi oculari: disturbi della vista
Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione aggravata
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito
Alterazioni del sistema epatobiliare: colecistopatie, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: prurito vulvovaginale
Indagini diagnostiche: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:
Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti:es.carcinoma endometriale
Tromboembolismo venoso come trombosi venosa profonda alle gambe o pelvica ed embolia polmonare, è molto più frequente tra le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva rispetto alle non utilizzatrici Per maggiori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.
Infarto del miocardio ed ictus
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
Probabile demenza (vedere sezione 4.4)
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Il sovradosaggio può manifestarsi con nausea e vomito. Il trattamento deve essere sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: Progestinici ed estrogeni, preparati sequenziali.
ATC: G03FB05
Estradiolo: la formulazione attiva, il 17b-estradiolo di sintesi, e’ chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica che si presenta in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Previene la perdita di massa ossea che si osserva dopo la menopausa o dopo rimozione delle ovaie.
Noretisterone acetato: poiche’ gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciati aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, tale rischio nelle donne non isterectomizzate.
Informazioni fornite dagli studi clinici
Sollievo dei sintomi da carenza estrogenica e profilo di sanguinamento:
Sollievo dai sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento. Un regolare sanguinamento da sospensione si è verificato nel 93% delle donne, con una durata media di 3-4 giorni.
Prevenzione dell’osteoporosi
La carenza estrogenica alla menopausa si associa ad un aumento del turnover osseo e ad un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento per la prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare il prima possibile, subito dopo l’esordio della menopausa nelle donne a rischio elevato di fratture osteoporotiche. L’effetto degli estrogeni sulla densita’ minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.
Dopo 2 anni di trattamento con Trisequens, la densita’ minerale ossea a livello della colonna risultava aumentata del 5.14% e all’anca del 3.21%.
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Dopo la somministrazione per os del 17β-estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il 17 β -estradiolo subisce una prima estesa metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 44 pg/ml (range 30-53 pg/ml) entro 6 ore dopo assunzione di 2 mg. L’emivita del 17 β -estradiolo è di circa 18 ore. Circola legato alla SHBG (37%) ed all’albumina (61%), mentre solo circa il 1-2% circola in forma libera. Il metabolismo del 17 β -estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell’intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l’estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi. Gli estrogeni vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma bilogicamente inattiva.
Dopo la somministrazione per os il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET). Questo subisce una prima estesa metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 9 ng/ml (range 6-11 ng/ml) entro 1 ora dopo assunzione di 1 mg. L’emivita terminale del NET è di circa 10 ore. Circola legato alla SHBG (36%) ed all’albumina (61%). I metaboliti più importanti sono isomeri del 5α-diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi.
La farmacocinetica nelle pazienti anziane non è stata studiata.
La tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle marcate differenze tra le specie animali, tra gli animali e gli esseri umani, i risultati preclinici contengono un valore predittivo per la somministrazione degli estrogeni agli umani.
Negli animali da esperimento, l’estradiolo e l’estradiolo valerato mostrano un effetto letale per l’embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi.
Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie. Dopo la somministrazione di dosi elevate di noretisterone, sono stati osservati effetti letali per l’embrione.
Dati preclinici basati su studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato nessun particolare rischio per gli umani oltre quelli già descritti in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Le compresse blu, bianche e rosse contengono:
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Gelatina
Talco
Magnesio stearato
Film di rivestimento:
Compresse blu: ipromellosa, talco, titanio diossido (E171), indigotina (E132) e macrogol 400.
Compresse bianche: ipromellosa, triacetina e talco.
Compresse rosse: Ipromellosa, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172) e propilene glicole.
Non pertinente
4 anni.
Non conservare al di sopra dei 25°C. Non conservare in frigorifero. Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno.
1 x 28 compresse in confezione-calendario.
La confezione calendario con 28 compresse consiste delle seguenti 3 parti:
- La base di polipropilene colorata non trasparente
- La copertura rotonda di polistirene trasparente
- Il disco centrale di polistirene colorato non trasparente
Nessuna istruzione particolare
Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd, Danimarca.
AIC n. 026595013
21 giugno 1976
Luglio 2008