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UROREC 4 MG CAPSULE RIGIDE
Ogni capsula rigida contiene 4 mg di silodosina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
Capsula rigida di gelatina, gialla, opaca, misura 3.
Trattamento dei segni e sintomi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB).
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La dose raccomandata è una capsula di Urorec 8 mg al giorno. Per popolazioni particolari di pazienti, si raccomanda una capsula di Urorec 4 mg al giorno (vedere di seguito).
Pazienti anziani
Negli anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
Disfunzione renale
Nei pazienti con disfunzione renale lieve (CLCR da ≥50 a ≤80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Nei pazienti con disfunzione renale moderata (CLCR da ≥30 a <50 ml/min) si consiglia una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno, che può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo una settimana di trattamento, a seconda della risposta individuale del paziente. L’uso nei pazienti con disfunzione renale grave (CLCR <30 ml/min) è sconsigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Disfunzione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.
Non è raccomandato l’uso nei pazienti con disfunzione epatica grave dal momento che non sono disponibili dati al riguardo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Bambini e adolescenti
Non ci sono indicazioni relative all’uso di Urorec nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
La capsula deve essere assunta con il cibo, ogni giorno, preferibilmente alla stessa ora. La capsula non deve essere frantumata o masticata, ma deve essere deglutita intera, preferibilmente con un bicchiere d’acqua.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS)
L’IFIS (una variante della sindrome della pupilla piccola) è stata osservata durante interventi di cataratta in alcuni pazienti in trattamento con α1-bloccanti o precedentemente trattati con α1-bloccanti. Questa circostanza può aumentare le complicanze legate alla procedura durante l’intervento.
Si sconsiglia di iniziare una terapia con Urorec nei pazienti in attesa di intervento chirurgico di cataratta. E’ stata consigliata un’interruzione del trattamento con α1-bloccanti 1-2 settimane prima dell’intervento di cataratta, ma i benefici e la durata dell’interruzione della terapia prima dell’intervento di cataratta non sono ancora stati stabiliti.
Durante la valutazione preoperatoria, i chirurghi oculisti e l’intera equipe devono tenere in considerazione se i pazienti in attesa di intervento di cataratta sono in trattamento o sono stati trattati con Urorec, in modo da garantire la disponibilità delle misure idonee ad affrontare una IFIS durante l’intervento.
Effetti ortostatici
L’incidenza di effetti ortostatici con Urorec è molto bassa. Tuttavia, in singoli pazienti può verificarsi una riduzione della pressione arteriosa, che raramente può essere causa di sincope. Ai primi sintomi di ipotensione ortostatica (come capogiro posturale), il paziente deve sedersi o sdraiarsi fino alla scomparsa dei sintomi. Nei pazienti con ipotensione ortostatica il trattamento con Urorec è sconsigliato.
Disfunzione renale
L’uso di Urorec nei pazienti con disfunzione renale grave (CLCR <30 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Disfunzione epatica
Dal momento che non sono disponibili dati al riguardo, l’uso di Urorec non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Carcinoma della prostata
Dal momento che l’IPB e il carcinoma della prostata possono presentare gli stessi sintomi e possono coesistere, i pazienti considerati affetti da IPB devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Urorec per escludere la presenza di un carcinoma della prostata. Prima del trattamento e successivamente a intervalli regolari, va eseguita l’ esplorazione digitale rettale e, se necessario, il dosaggio dell’antigene specifico prostatico (PSA).
Il trattamento con Urorec comporta un’eiaculazione ridotta o assente durante l’orgasmo, che può compromettere temporaneamente la fertilità maschile. L’effetto scompare dopo l’interruzione del trattamento con Urorec (vedere paragrafo 4.8).
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Silodosina viene ampiamente metabolizzata, principalmente tramite il CYP3A4, l’alcool deidrogenasi e l’UGT2B7. Silodosina è anche un substrato della glicoproteina P. Le sostanze che inibiscono o inducono tali enzimi e trasportatori possono influire sulle concentrazioni plasmatiche di silodosina e del suo metabolita attivo.
Alfa-bloccanti
Non sono disponibili informazioni adeguate sulla sicurezza d’uso di silodosina in associazione ad altri antagonisti degli α-adrenorecettori. Pertanto, l’uso concomitante di altri antagonisti degli α-adrenorecettori non è raccomandato.
Inibitori CYP3A4
In uno studio di interazione sono stati osservati un aumento di 3,7 volte della concentrazione plasmatica massima di silodosina e un aumento di 3,1 volte dell’esposizione a silodosina (cioè dell’AUC) con la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo 400 mg). L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) non è raccomandato.
Quando silodosina è stata somministrata congiuntamente a un inibitore del CYP3A4 di potenza moderata come diltiazem, è stato osservato un aumento dell’AUC di silodosina di circa il 30%, mentre la Cmax e l’emivita non sono risultate modificate. Tale alterazione non è clinicamente rilevante e non rende necessario alcun aggiustamento posologico.
Inibitori PDE-5
Sono state osservate minime interazioni farmacodinamiche tra silodosina e dosi massime di sildenafil o tadalafil. In uno studio controllato con placebo, condotto in 24 soggetti di età compresa tra 45 e 78 anni trattati con Urorec, la somministrazione congiunta di sildenafil 100 mg o tadalafil 20 mg non ha indotto riduzioni medie clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come dimostrato dal test ortostatico (ortostatismo versus clinostatismo). Nei soggetti di età superiore a 65 anni, la riduzione media a vari tempi era compresa tra 5 e 15 mmHg (pressione sistolica) e tra 0 e 10 mmHg (pressione diastolica). Test ortostatici positivi sono risultati solo lievemente più frequenti in caso di somministrazione congiunta; tuttavia non si sono manifestati episodi di ipotensione ortostatica sintomatica o di capogiro. I pazienti trattati con inibitori della PDE-5 congiuntamente a Urorec devono essere sottoposti a monitoraggio relativamente alle possibili reazioni avverse.
Antipertensivi
Nell’ambito del programma di studi clinici, molti pazienti sono stati trattati congiuntamente con antipertensivi (soprattutto con medicinali ad azione sul sistema renina-angiotensina, beta-bloccanti, calcio-antagonisti e diuretici), senza che si sia verificato un aumento dell’incidenza di ipotensione ortostatica. Ciò nonostante, deve essere usata cautela quando si inizia un uso concomitante con antipertensivi e i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio riguardo alle possibili reazioni avverse.
Digossina
I livelli allo stato stazionario della digossina, un substrato della glicoproteina P, non sono stati modificati in misura significativa in caso di somministrazione congiunta con silodosina 8 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Gravidanza e allattamento
Non pertinente, in quanto Urorec è destinato ai soli pazienti di sesso maschile.
Fertilità
Nel corso di studi clinici, durante il trattamento con Urorec sono stati segnalati casi di eiaculazione con emissione ridotta o assente di seme (vedere paragrafo 4.8) dovuti alle proprietà farmacodinamiche di silodosina. Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere informato di questo possibile effetto, che compromette temporaneamente la fertilità maschile.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Ciò nonostante, i pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi correlati all’ipotensione posturale (come capogiro) e avvertiti di usare cautela durante la guida e l'uso di macchinari fintanto che non conoscano i possibili effetti di Urorec sul proprio organismo.
La sicurezza di Urorec è stata valutata in quattro studi clinici controllati in doppio cieco (con 931 pazienti trattati con silodosina 8 mg una volta al giorno e 733 pazienti trattati con placebo) e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.581 pazienti hanno ricevuto silodosina alla dose di 8 mg una volta al giorno, compresi 961 pazienti esposti per almeno 6 mesi e 384 pazienti esposti per 1 anno.
Le reazioni avverse più frequenti segnalate con silodosina negli studi clinici controllati verso placebo e durante l’uso a lungo termine sono state disordini dell’eiaculazione come eiaculazione retrograda e aneiaculazione (volume dell’eiaculato ridotto o assente), con una frequenza del 23%. Ciò può compromettere temporaneamente la fertilità maschile. Tale effetto è reversibile entro pochi giorni dall’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Nella tabella sottostante, le reazioni avverse osservate in tutti gli studi clinici e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in base alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
| | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
| Disturbi psichiatrici | | | Diminuzione della libido | |
| Patologie del sistema nervoso | | Capogiro | | Sincope |
| Patologie vascolari | | Ipotensione ortostatica | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Congestione nasale | | |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea | Nausea, secchezza delle fauci | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Eiaculazione retrograda, aneiaculazione | | Disfunzione erettile | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | | | | Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera |
Ipotensione ortostatica: l’incidenza di ipotensione ortostatica negli studi clinici controllati con placebo è stata dell’1,2% con silodosina e dell’1,0% con placebo. L’ipotensione ortostatica può occasionalmente essere causa di sincope (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS): l’IFIS è stata osservata durante interventi di cataratta (vedere paragrafo 4.4).
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Silodosina è stata valutata fino a dosi massime di 48 mg/die in soggetti sani di sesso maschile. L’ipotensione posturale rappresenta la reazione avversa dose-limitante. In caso di recente assunzione, considerare la possibilità di indurre il vomito o di effettuare il lavaggio gastrico. Qualora il sovradosaggio di Urorec causi ipotensione deve essere fornito un supporto cardiovascolare. È improbabile che la dialisi apporti un beneficio significativo, in quanto silodosina è altamente legata alle proteine (96,6%).
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, antagonisti degli alfa-adrenorecettori, codice ATC: G04CA04.
Meccanismo d’azione
Silodosina è altamente selettiva per gli α1A-adrenorecettori localizzati principalmente negli organi umani prostata, fondo e collo della vescica urinaria, capsula prostatica e uretra prostatica. Il blocco di tali α1A-adrenorecettori induce il rilassamento della muscolatura liscia di questi tessuti, con conseguente riduzione della resistenza del tratto di efflusso vescicale, senza che la contrattilità del muscolo liscio detrusore venga compromessa. Ne consegue un miglioramento dei sintomi delle basse vie urinarie (lower urinary tract symptoms, LUTS) legati al riempimento (irritativi) e allo svuotamento (ostruttivi), che sono associati all’ iperplasia prostatica benigna.
Silodosina ha un’affinità nettamente minore per gli α1B-adrenorecettori localizzati principalmente nel sistema cardiovascolare. È stato dimostrato in vitro che il rapporto del legame α1A:α1B di silodosina (162:1) è estremamente alto.
Studi clinici
In uno studio clinico di fase II di definizione della dose, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto con silodosina 4 o 8 mg una volta al giorno, è stato osservato un miglioramento più marcato del punteggio dei sintomi dell’American Urologic Association (AUA) con silodosina 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) e silodosina 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) in confronto al placebo (-4,0±5,5, n=83).
Più di 800 pazienti con sintomatologia da IPB da moderata a grave (International Prostate Symptom Score, IPSS, valore al basale ≥13) sono stati trattati con silodosina 8 mg una volta al giorno in due studi clinici di fase III controllati con placebo condotti negli Stati Uniti e in uno studio clinico controllato con placebo e con un prodotto attivo di confronto condotto in Europa. In tutti gli studi, i pazienti che non avevano risposto al placebo in una fase di run-in di 4 settimane con placebo, sono stati randomizzati a ricevere il trattamento dello studio. In tutti gli studi, nei pazienti trattati con silodosina è stata osservata una riduzione più marcata sia dei sintomi di riempimento (irritativi), sia dei sintomi di svuotamento (ostruttivi) dovuti all’IPB in confronto al placebo, misurata dopo 12 settimane di trattamento. I dati osservati nelle popolazioni Intent-to-treat di ciascun studio sono riportati di seguito:
| Studio | Gruppo di trattamento | N. di pazienti | IPSS Punteggio totale | IPSS Sintomi irritativi | IPSS Sintomi ostruttivi |
| Valore al basale (±DS) | Variazione rispetto al basale | Differenza (CI 95%) vs placebo | Variazione rispetto al basale | Differenza (CI 95%) vs placebo | Variazione rispetto al basale | Differenza (CI 95%) vs placebo |
| US-1 | Silodosina | 233 | 22±5 | -6,5 | -2,8* (-3,9; -1,7) | -2,3 | -0,9* (-1,4; -0,4) | -4,2 | -1,9* (-2,6; -1,2) |
| Placebo | 228 | 21±5 | -3,6 | -1,4 | -2,2 |
| US-2 | Silodosina | 233 | 21±5 | -6,3 | -2,9* (-4,0; -1,8) | -2,4 | -1,0* (-1,5; -0,6) | -3,9 | -1,8* (-2,5; -1,1) |
| Placebo | 229 | 21±5 | -3,4 | -1,3 | -2,1 |
| Europa | Silodosina | 371 | 19±4 | -7,0 | -2,3* (-3,2; -1,4) | -2,5 | -0,7° (-1,1; -0,2) | -4,5 | -1,7* (-2,2; -1,1) |
| Tamsulosina | 376 | 19±4 | -6,7 | -2,0* (-2,9; -1,1) | -2,4 | -0,6° (-1,1; -0,2) | -4,2 | -1,4* (-2,0; -0,8) |
| Placebo | 185 | 19±4 | -4,7 | | -1,8 | | -2,9 | |
* p<0,001 vs placebo; ° p =0,002 vs placebo
Nello studio clinico controllato con il prodotto attivo di confronto condotto in Europa è stato dimostrato che silodosina 8 mg una volta al giorno è non-inferiore come efficacia a tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno: la differenza media aggiustata (IC 95%) nel punteggio totale IPSS tra i trattamenti della popolazione per protocollo è stata di 0,4 (da -0,4 a 1,1). La percentuale di responder (cioè il miglioramento del punteggio totale IPSS di almeno il 25%) è stata significativamente maggiore nei gruppi silodosina (68%) e tamsulosina (65%) in confronto al gruppo placebo (53%).
Nella fase di estensione a lungo termine, in aperto, di questi studi controllati, nella quale i pazienti sono stati trattati con silodosina fino ad 1 anno, il miglioramento della sintomatologia indotto da silodosina alla settimana 12 del trattamento è stato mantenuto per 1 anno.
In tutti gli studi clinici condotti con silodosina non sono state osservate riduzioni significative della pressione arteriosa in clinostatismo.
Dosi di 8 mg e di 24 mg al giorno di silodosina non hanno avuto effetti statisticamente significativi sugli intervalli dell’ECG o sulla ripolarizzazione cardiaca in confronto al placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Urorec in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per IPB (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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La farmacocinetica di silodosina e dei suoi metaboliti principali è stata esaminata in soggetti adulti di sesso maschile con e senza IPB dopo somministrazioni singole e multiple, con dosi comprese tra 0,1 mg e 48 mg al giorno. La farmacocinetica di silodosina è lineare in questo intervallo di dosaggio.
L’esposizione al metabolita principale nel plasma, glucuronide di silodosina (KMD-3213G), allo stato stazionario è di circa 3 volte l’esposizione al prodotto immodificato. Silodosina e il suo glucuronide raggiungono lo stato stazionario rispettivamente dopo 3 giorni e 5 giorni di trattamento.
Assorbimento
Silodosina somministrata per via orale viene ben assorbita e l’assorbimento è proporzionale alla dose. La biodisponibilità assoluta è di circa il 32%.
In uno studio in vitro condotto con cellule Caco-2 è stato dimostrato che silodosina è un substrato della glicoproteina P.
Il cibo riduce la Cmax di circa il 30%, aumenta il tmax di circa 1 ora e ha effetti limitati sull’AUC.
In soggetti sani di sesso maschile, di età rappresentativa di quella dei pazienti (n=16, età media 55±8 anni), dopo la somministrazione di 8 mg una volta al giorno per 7 giorni immediatamente dopo la prima colazione, sono stati riscontrati i seguenti parametri farmacocinetici: Cmax 87±51 ng/ml (DS), tmax 2,5 ore (intervallo 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.
Distribuzione
Silodosina ha un volume di distribuzione di 0,81 l/kg ed è legata alle proteine plasmatiche per il 96,6%. Non si distribuisce nelle cellule ematiche.
Il legame con le proteine del glucuronide di silodosina è del 91%.
Biotrasformazione
Silodosina viene ampiamente metabolizzata tramite glucuronazione (UGT2B7), alcool deidrogenasi, aldeide deidrogenasi ed ossidazione, principalmente ad opera del CYP3A4. Il metabolita principale nel plasma, il coniugato all’acido glucuronico di silodosina (KMD-3213G), che si è dimostrato attivo in vitro, ha un’emivita prolungata (approssimativamente 24 ore) e raggiunge concentrazioni plasmatiche circa quattro volte superiori alle concentrazioni di silodosina. I dati in vitro indicano che silodosina non ha il potenziale di inibire o indurre il sistema enzimatico del citocromo P450.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di silodosina marcata con 14C, il recupero della radioattività dopo 7 giorni è stato di circa il 33,5% nelle urine e il 54,9% nelle feci. La clearance totale di silodosina è stata approssimativamente di 0,28 l/h/kg. Silodosina viene escreta principalmente sotto forma di metaboliti, quantità minime della sostanza immodificata vengono recuperate nelle urine. L’emivita terminale di silodosina e del suo glucuronide è, rispettivamente, di 11 ore e 18 ore circa.
Popolazioni particolari di pazienti
Pazienti geriatrici
L’esposizione a silodosina e ai suoi metaboliti principali non varia in misura significativa con l’età, anche nei pazienti di età superiore a 75 anni.
Pazienti pediatrici
Silodosina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Disfunzione epatica
In uno studio a dose singola, la farmacocinetica di silodosina non è risultata alterata in nove pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh compreso tra 7 e 9), in confronto a nove volontari sani. I risultati di questo studio vanno interpretati con cautela, poiché i pazienti arruolati avevano valori biochimici normali, che indicavano una normale funzione metabolica, ed erano stati classificati come affetti da una disfunzione epatica moderata, sulla base della presenza di ascite ed encefalopatia epatica.
La farmacocinetica di silodosina non è stata studiata in pazienti con disfunzione epatica grave.
Disfunzione renale
In uno studio a dose singola, l’esposizione a silodosina (non legata) in pazienti con disfunzione renale lieve (n=8) e moderata (n=8) ha subito, in media, un aumento di Cmax (1,6 volte) e AUC (1,7 volte) in confronto a pazienti con funzione renale normale (n=8). Nei soggetti con disfunzione renale grave (n=5) l’aumento dell’esposizione è stato di 2,2 volte per il Cmax e di 3,7 volte per l’AUC. Anche l’esposizione ai metaboliti principali, glucuronide di silodosina e KMD-3293, è risultata aumentata.
Il monitoraggio dei livelli plasmatici in uno studio clinico di fase III ha mostrato che i livelli di silodosina totale dopo 4 settimane di trattamento non si sono modificati nei pazienti con disfunzione lieve (n=70) in confronto a pazienti con funzione renale normale (n=155), mentre si sono in media raddoppiati nei pazienti con disfunzione moderata (n=7).
Una rassegna dei dati di sicurezza ottenuti nei pazienti arruolati in tutti gli studi clinici non indica che la disfunzione renale lieve (n=487) comporti un ulteriore rischio riguardo alla sicurezza durante il trattamento con silodosina (come aumento del capogiro o dell’ipotensione ortostatica) in confronto ai pazienti con funzione renale normale (n=955). Di conseguenza, nei pazienti con disfunzione renale lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico. Poiché esistono solo esperienze limitate nei pazienti con disfunzione renale moderata (n=35), si raccomanda una dose iniziale ridotta, pari a 4 mg. La somministrazione di Urorec nei pazienti con disfunzione renale grave non è raccomandata.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e potenziale cancerogeno, mutageno e teratogeno. Negli animali sono stati osservati effetti (riguardanti la tiroide nei roditori) solo in caso di esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo; la rilevanza di tali effetti per l’impiego clinico è quindi limitata.
Nel ratto maschio è stata osservata infertilità a partire da esposizioni approssimativamente doppie rispetto all’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo. L’effetto osservato è stato reversibile.
Contenuto della capsula
Amido pregelatinizzato (mais)
Mannitolo (E421)
Magnesio stearato
Sodio laurilsolfato
Involucro della capsula
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo (E172)
Non applicabile.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Le capsule sono fornite in blister di PVC/PVDC/foglio di alluminio, confezionati in scatole di cartone.
Confezioni da 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Recordati Ireland Ltd.
Raheens East
Ringaskiddy Co. Cork
Irlanda
EU/1/09/608/001
039789019
EU/1/09/608/002
039789021
EU/1/09/608/003
039789033
EU/1/09/608/004
039789045
EU/1/09/608/005
039789058
EU/1/09/608/006
039789060
EU/1/09/608/007
039789072
29/01/2010
01/2010