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VALACICLOVIR EG
Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg di valaciclovir (come valaciclovir cloridrato monoidrato)
Per l‘elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Compresse da 250 mg: compresse ovali, di colore bianco, biconvesse, rivestite con film, 13,8 x 6,9 mm con VC1 impresso su di un lato.
Compresse da 500 mg: compresse ovali, di colore bianco, biconvesse, rivestite con film, 17,6 x 8,8 mm con VC2 impresso su di un lato.
Compresse da 1000 mg: compresse ovali, di colore bianco, biconvesse, rivestite con film 22,0 x 11,0 mm ovali, con VC3 impresso su di un lato.
In pazienti immunocompromessi:
Trattamento delle infezioni da Herpes Zoster in pazienti con più di 50 anni: valaciclovir riduce la durata delle infezioni gravi e di conseguenza la proporzione dei pazienti con dolore zoster-associato.
Il valaciclovir è indicato per il trattamento delle infezioni da herpes simplex genitale primario e recidivante.
Il valaciclovir è indicato per la prevenzione delle infezioni da herpes simplex genitale recidivante in pazienti che hanno manifestato almeno 6 episodi in un anno.
Il valaciclovir è indicato per la profilassi delle infezioni e della malattia da Citomegalovirus (CMV), in particolare a seguito di trapianti renali, tranne che nel caso dei trapianti di polmone.
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Via di somministrazione
Uso orale. La compressa deve essere ingerita con una quantità sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d‘acqua). La compressa può essere assunta con o senza cibo.
Adulti
Infezioni da herpes zoster
Prevenzione del dolore zoster-associato:
1000 mg di valaciclovir 3 volte al giorno per 7 giorni.
La terapia va iniziata prima possibile dopo l‘insorgenza dell‘infezione, entro 72 ore dalla comparsa delle lesioni cutanee.
Infezioni da herpes simplex
Trattamento delle infezioni da herpes simplex a localizzazione genitale in pazienti immunocompromessi:
500 mg due volte al giorno per 10 giorni per l'episodio iniziale.
1000 mg/die in dose singola o in due dosi separate per 5 giorni per il trattamento delle recidive.
Il trattamento deve essere iniziato appena possibile nel corso dell‘infezione, preferibilmente ai primi sintomi o alla comparsa delle lesioni.
Soppressione delle recidive da herpes simplex genitale:
500 mg /die in dose singola o in due dosi separate
(i migliori risultati sono stati ottenuti suddividendo la dose giornaliera in due somministrazioni, vale a dire somministrando 250 mg due volte al giorno, quando la somministrazione di una dose singola da 500 mg non è risultata efficace oppure in caso di recidive frequenti o molto sintomatiche). Per questa indicazione bisogna riconsiderare la necessità del trattamento ogni 6-12 mesi.
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età
Infezioni da Citomegalovirus
Profilassi delle infezioni e delle malattie causate da citomegalovirus (CMV):
2000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno.
Il trattamento deve essere iniziato appena possibile dopo il trapianto. Il dosaggio di valaciclovir deve essere adattato a seconda della clearance della creatinina (vedi seconda tabella sotto riportata). La durata del trattamento è in genere di 90 giorni, ma con possibile estensione nei pazienti ad alto rischio.
Pazienti anziani
Non sono richieste modificazioni della posologia tranne nei casi di significativa compromissione della funzione renale (vedi ―Compromissione renale‖ sotto riportata). Deve essere mantenuta una adeguata idratazione.
Compromissione renale
Prevenzione del dolore associato a zoster, soppressione e trattamento delle infezioni da herpes simplex a localizzazione genitale: Il dosaggio deve essere adattato in base alle seguenti raccomandazioni:
| Clearance della creatinina ml/min | Herpes Zoster | Herpes Simplex |
| | | Trattamento | Profilassi |
| | | | Pazienti immuno-competenti | Pazienti immuno-depressi |
| >50 ml/min | 1000 mg tre volte al giorno (dose normale) | 500 mg due volte al giorno (dose normale) | 500 mg una volta al giorno (dose normale) | 500 mg due volte al giorno (dose normale) |
| >30-50 ml/min | 1000 mg due volte al giorno | 500 mg due volte al giorno (dose normale) | 500 mg una volta al giorno (dose normale) | 500 mg due volte al giorno (dose normale) |
| 10-30 ml/min | 1000 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno | 250 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno |
| <10 ml/min | 500 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno | 250 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno |
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi deve essere utilizzato lo stesso dosaggio raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Nei giorni di dialisi la dose deve essere somministrata dopo la seduta dialitica. Profilassi delle infezioni e delle malattie causate da citomegalovirus (CMV)
La posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina, che deve essere monitorata frequentemente, soprattutto nei periodi in cui la funzionalità renale cambia rapidamente, ad esempio immediatamente dopo trapianto totale o parziale d‘organo.
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dosaggio |
| 50-<75 | 1500 mg 4 volte al giorno |
| 25-<50 | 1500 mg 3 volte al giorno |
| 10-<25 | 1500 mg due volte al giorno |
| <10 | 1500 mg una volta al giorno |
Nei pazienti emodializzati la dose deve essere somministrata dopo la seduta dialitica.
Compromissione epatica
Non sono richieste modificazioni della posologia nei pazienti con cirrosi lieve o moderata (con funzioni di sintesi epatica mantenute). Dati di farmacocinetica indicano che nei pazienti con cirrosi in stadio avanzato (funzioni di sintesi epatica compromesse e segni di shunt porto-sistemico) non sono necessarie modifiche della posologia. Tuttavia l'esperienza clinica è limitata. Per i dosaggi superiori raccomandati nella profilassi delle infezioni e malattie da Citomegalovirus (CMV), vedere paragrafo 4.4.
Bambini di età inferiore ai 12 anni
Non si raccomanda l‘impiego di valaciclovir nei bambini con meno di 12 anni non essendo disponibili sufficienti dati di sicurezza ed efficacia.
Ipersensibilità al valaciclovir, all‘aciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato di idratazione:
Ci si deve assicurare che i pazienti a rischio di disidratazione, in particolare gli anziani, assumano una adeguata quantità di liquidi.
Uso in caso di insufficienza renale e negli anziani
La posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Gli anziani ed i soggetti con anamnesi di compromissione renale sono inoltre a rischio per quanto riguarda la possibilità di sviluppare disturbi neurologici (vedere paragrafo 4.8). Alla comparsa di disturbi neurologici il trattamento deve essere interrotto. In caso di ripresa del trattamento è necessario ridurre la posologia.
Compromissione epatica o trapianto di fegato
Non ci sono dati disponibili circa l‘uso di alte dosi (8 g/die) in pazienti con malattia epatica. Occorre pertanto cautela nel somministrare alte dosi di valaciclovir a questi pazienti.
Uso in caso di herpes genitale
La terapia con valaciclovir riduce il rischio di trasmissione dell‘herpes genitale. Non cura l‘herpes genitale o elimina completamente il rischio di trasmissione. In aggiunta alla terapia con valaciclovir si raccomanda ai pazienti di praticare sesso sicuro (in particolare l‘uso dei preservativi).
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L‘associazione di valaciclovir e farmaci nefrotossici, in particolare gli immunosoppressori come ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil, deve essere ben considerata, soprattutto nei casi in cui la funzione renale è compromessa, ed essere regolarmente monitorata. Ciò si applica anche agli aminoglicosidi, organoplatini, mezzi di contrasto iodati, metotressato, pentamidina, foscarnet.
L‘aciclovir viene escreto immodificato principalmente nelle urine attraverso la secrezione tubulare renale attiva. Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente che interferisca con questo meccanismo di eliminazione (ad es. cimetidina, probenecid o micofenolato mofetil) può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir a seguito di somministrazione di valaciclovir. In pazienti che assumono alte dosi di valaciclovir (8 g/die) per la profilassi dell‘infezione da Citomegalovirus deve essere usata cautela nell‘uso contemporaneo di questo tipo di farmaci. Dopo somministrazione di 1 g di valaciclovir non sono tuttavia necessari aggiustamenti della posologia dato l‘ampio indice terapeutico dell‘aciclovir. In corso di trattamento con alte dosi di valaciclovir può essere preso in considerazione l‘impiego di prodotti alternativi che non interagiscano con altre sostanze escrete principalmente per via renale per il trattamento di un‘eccessiva produzione di acidi gastrici e nella terapia per l‘abbassamento dei livelli di urato.
Gravidanza
I dati relativi ad un grande numero di gravidanze esposte non indicano effetti avversi dell‘aciclovir, il metabolita attivo del valaciclovir, sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Ciononostante solo gli studi epidemiologici sono in grado di convalidare la mancanza di nocività del farmaco sulla gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in una singola specie e dopo somministrazione di alte dosi di prodotto (vedere paragrafo 5.3). Il valaciclovir non deve essere impiegato durante la gravidanza a meno che il suo utilizzo non sia espressamente necessario. Non sono disponibili dati che giustifichino l‘impiego a lungo termine del valaciclovir in donne incinte con herpes recidivante, in particolare nell‘ultimo periodo della gravidanza.
Allattamento
L‘aciclovir, il principale metabolita del valaciclovir, viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Se, a causa di una grave infezione, è necessario che la madre si sottoponga ad un trattamento sistemico, l‘allattamento deve essere sospeso a causa del rischio di infezione. Si utilizzi in alternativa un trattamento locale in modo da poter continuare ad allattare al seno.
Il valaciclovir non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in funzione della classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA e delle classi di frequenza. Le classi di frequenza usate sono le seguenti: Molto comune (≥1/10) Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a < 1/1000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: trombocitopenia, leucopenia/neutropenia (riportate per lo più in pazienti immuno-compromessi).
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: anafilassi.
Patologie psichiatriche
Raro: confusione, allucinazioni, alterazione dello stato di coscienza.
Molto raro: agitazione, sintomi psicotici.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Raro: capogiri, sonnolenza, diminuzione dello stato di coscienza.
Molto raro: tremori, atassia, disartria, convulsioni, encefalopatia, coma.
Questi eventi in genere si rilevano in pazienti con compromissione renale trattati con dosi superiori a quelle raccomandate oppure in pazienti con altri fattori predisponenti (soprattutto gli anziani, vedere paragrafo 4.4).
Questi disturbi neurologici sono comuni nei pazienti sottoposti a trapianto che ricevono alte dosi di valaciclovir (8 g/die) per la profilassi delle infezioni e delle malattie causate da CMV.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea
Raro: malessere addominale, vomito, diarrea.
Patologie epatobiliari
Molto raro: aumenti reversibili dei livelli di bilirubina e degli enzimi epatici in siero. Occasionalmente questi sintomi vengono segnalati come epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: rash inclusa fotosensibilità.
Raro: prurito
Molto raro: orticaria, angioedema.
Patologie renali e urinarie
Raro: compromissione renale
Molto raro: aumento dell‘urea ematica e della creatinina, insufficienza renale acuta, talvolta associata a precipitazione di cristalli nel lume tubulare, soprattutto negli anziani o nei pazienti con compromissione della funzione renale a cui vengono somministrate dosi superiori a quelle raccomandate. In pazienti gravemente immunocompromessi, particolarmente quelli con malattia da HIV in stadio avanzato, in trattamento con dosi elevate (8 g al giorno) di valaciclovir per periodi prolungati nel corso degli studi clinici, vi sono state segnalazioni di insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (talvolta associate). Questi risultati sono stati osservati in pazienti non trattati con valaciclovir in presenza delle stesse condizioni di base o concomitanti.
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Il valaciclovir viene rapidamente e completamente metabolizzato in aciclovir. La somministrazione endovenosa di aciclovir in alte dosi (80 mg/kg) equivale ad una dose di valaciclovir di circa 15 g.
Sintomi
Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio con valaciclovir. La somministrazione orale fino a 20 g di aciclovir non ha prodotto eventi avversi. La somministrazione accidentale e ripetuta per via orale di dosi elevate di aciclovir per parecchi giorni ha prodotto disturbi gastrointestinali (quali nausea e vomito) e neurologici (cefalea e confusione). La somministrazione per via endovenosa di dosi elevate di aciclovir ha causato aumenti nei livelli di creatinina sierica con conseguente compromissione renale secondaria alla precipitazione di cristalli nel lume tubulare. Sono stati descritti disturbi neurologici, (confusione, allucinazioni, agitazione, epilessia e coma) associati a sovradosaggio endovenoso. È stato osservato che l'uso di dosi non adeguate in pazienti con funzione renale compromessa ha causato un‘alterazione dello stato di coscienza che va dalla confusione con allucinazioni al coma.
Trattamento
I pazienti devono essere seguiti attentamente per rilevare segni di tossicità. L‘emodialisi contribuisce significativamente alla rimozione dell‘aciclovir dal sangue e può, pertanto, essere considerata un’opzione in caso di sovradosaggio sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa
Codice ATC: J05AB11
Il valaciclovir è l'estere L-valinico dell'aciclovir, l‘antivirale attivo. Viene rapidamente e completamente metabolizzato in aciclovir tramite idrolasi.
L‘aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici con attività in vitro nei confronti dei virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, del virus Varicella zoster (VZV), del Citomegalovirus (CMV), del virus Epstein-Barr (EBV) e del virus erpetico umano di classe 6 (HHV-6).
L'aciclovir, una volta fosforilato nella sua forma attiva trifosfato, inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici. Il primo stadio di fosforilazione richiede l'attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la Timidina chinasi (TK) virale che è presente soltanto nelle cellule infettate da tali virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta con la fosforilazione, almeno in parte, mediata dalla fosfotransferasi del gene UL97.
Il processo di fosforilazione (da aciclovir-monofosfato a di-e trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L'aciclovir-trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale e l‘incorporazione di questo analogo nucleosidico nel DNA virale determina l'interruzione del processo di allungamento della catena di quest'ultimo con conseguente blocco della sintesi del DNA e della replicazione virale.
Grazie a questa duplice selettività l'aciclovir non interferisce con il metabolismo delle cellule sane. Un estensivo monitoraggio degli isolati clinici di pazienti sottoposti a terapia o in profilassi con aciclovir, ha rivelato che la riduzione della sensibilità virale all'aciclovir è estremamente rara negli immunocompetenti e si osserva infrequentemente nei pazienti gravemente immunocompromessi quali, ad esempio, i pazienti sottoposti a trapianto d'organo o midollo osseo, i pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ed i pazienti infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
La resistenza è normalmente dovuta a fenotipi virali con deficit di timidina chinasi: tali fenotipi virali sono grandemente svantaggiati nell'ospite sano. Infrequentemente la ridotta sensibilità virale all'aciclovir è dovuta ad alterazioni minime della timidina chinasi virale o della DNA polimerasi virale. La virulenza di questi fenotipi varianti è simile a quella del virus selvaggio.
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Dopo somministrazione orale il valaciclovir viene assorbito bene e rapidamente e pressoché totalmente metabolizzato in aciclovir tramite marcato effetto di primo passaggio, per lo più epatico. Le concentrazioni al picco di aciclovir ottenute dopo dosi singole di 250 e 2000 mg sono di 10 e 37 mcmol/l (2,2-8,3mcg/ml) e vengono raggiunte dopo un tempo mediano di circa 1-2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità dell‘aciclovir conseguente alla somministrazione di valaciclovir è del 54% e non viene influenzata dall'assunzione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche al picco del valaciclovir sono soltanto il 4% dei livelli di aciclovir. Il valaciclovir non può essere rilevato entro tre ore dall'assunzione. I profili plasmatici del valaciclovir e dell'aciclovir sono simili sia dopo dosi singole che dopo dosi ripetute.
Il legame dell‘aciclovir e del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso (approssimativamente 15%). L‘aciclovir si distribuisce rapidamente nei tessuti, per lo più nel fegato, nei reni, nei muscoli, nei polmoni. Si diffonde anche nelle secrezioni vaginali, nel liquido cerebrospinale e nel liquido vescicolare erpetico.
In pazienti con funzione renale normale l'emivita di eliminazione dell'aciclovir, dopo dosi singole e ripetute, è di circa 3 ore. In pazienti con malattia renale allo stadio finale l‘emivita media di eliminazione dell‘aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir, è di circa 14 ore. Meno dell'1% della dose somministrata di valaciclovir viene ritrovato nelle urine come farmaco immodificato. Il valaciclovir viene principalmente eliminato nelle urine come aciclovir e come il metabolita di quest'ultimo: la 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG).
Negli anziani, nei pazienti cirrotici e nei pazienti con infezione da HIV il profilo farmacocinetico dell‘aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir non è significativamente differente. In pazienti con grave compromissione della funzionalità renale che non si sottopongono a dialisi, le massime concentrazioni di aciclovir sono quasi raddoppiate, con un‘emivita di eliminazione aumentata di 5 volte. In pazienti che ricevono il trapianto e che assumono 2000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche al picco di aciclovir sono simili o superiori a quelle riscontrate in volontari sani che assumono la stessa dose. L‘area sotto la curva (AUC) è apprezzabilmente superiore. Alla conclusione della gravidanza, l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica/tempo (AUC) dell‘aciclovir dopo somministrazione di 1000 mg di valaciclovir è circa due volte maggiore rispetto a quella riscontrata dopo somministrazione di 1200 mg/die di aciclovir. La gravidanza non modifica le caratteristiche farmacocinetiche del valaciclovir.
Con una somministrazione di 500 mg di valaciclovir due volte al giorno ad una madre che allatta, la quantità di farmaco escreta nel latte esporrebbe il bambino ad un dosaggio quotidiano di aciclovir pari a circa 0,61 mg/kg/die. L‘emivita di eliminazione dell‘aciclovir dal latte materno è stata simile a quella nel siero. Non è stato ritrovato valaciclovir immodificato nel siero materno, nel latte o nelle urine del neonato.
Mutagenicità: I risultati dei test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che è improbabile che il valaciclovir comporti rischi genetici per l'uomo.
Carcinogenicità: Negli studi nel ratto e nel topo, il valaciclovir non è risultato cancerogeno.
Teratogenicità: Il valaciclovir non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli.
Fertilità: Il valaciclovir non ha influenzato la fertilità di ratti maschi o femmine quando somministrato per via orale.
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Povidone
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Opadry White Y-5-7068:
Ipromellosa
Idrossipropilcellulosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Non pertinente
30 mesi
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Blister in PVC/alluminio Confezioni (blister): 10, 21, 42 - 250 mg compresse rivestite con film Confezioni (blister): 10, 21, 30, 42 - 500 mg compresse rivestite con film Confezioni (blister): 10, 21, 42 - 1000 mg compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano
Valaciclovir EG 250 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038817019/M
Valaciclovir EG 250 mg compresse rivestite con film, 21 cpr AIC n. 038817021/M
Valaciclovir EG 250 mg compresse rivestite con film, 42 cpr AIC n. 038817033/M
Valaciclovir EG 500 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038817045/M
Valaciclovir EG 500 mg compresse rivestite con film, 21 cpr AIC n. 038817058/M
Valaciclovir EG 500 mg compresse rivestite con film, 30 cpr AIC n. 038817108/M
Valaciclovir EG 500 mg compresse rivestite con film, 42 cpr AIC n. 038817060/M
Valaciclovir EG 1000 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038817072/M
Valaciclovir EG 1000 mg compresse rivestite con film, 21 cpr AIC n. 038817084/M
Valaciclovir EG 1000 mg compresse rivestite con film, 42 cpr AIC n. 038817096/M
Novembre 2009
Novembre 2009