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VALACICLOVRI SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Valaciclovir Sandoz 250 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 278,1375 mg di valaciclovir cloridrato, equivalenti a 250 mg di valaciclovir.
Valaciclovir Sandoz 500 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 556,275 mg di valaciclovir cloridrato, equivalenti a 500 mg di valaciclovir.
Valaciclovir Sandoz 1000 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 1112,55 mg di valaciclovir cloridrato, equivalenti a 1000 mg di valaciclovir.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Valaciclovir Sandoz 250 mg: compresse rivestite a forma di capsula, di colore da bianco a bianco-crema, lisce su entrambi i lati.
Valaciclovir Sandoz 500 mg: compresse rivestite a forma di capsula, di colore da bianco a bianco-crema, lisce su un lato e con l’incisione “500” sull’altro.
Valaciclovir Sandoz 1000 mg: compresse rivestite a forma di capsula, di colore da bianco a bianco-crema, lisce su un lato e con l’incisione “1000” sull’altro.
Nei pazienti immunocompetenti e leggermente immunosoppressi:
trattamento dell’herpes zoster nei pazienti di età superiore ai 50 anni: il valaciclovir riduce la durata dell’infezione grave e, di conseguenza, la percentuale di pazienti con dolore associato a zoster.
Valaciclovir Sandoz è indicato per il trattamento delle infezioni iniziali e ricorrenti da herpes simplex genitale.
Valaciclovir Sandoz è indicato per la prevenzione delle infezioni da herpes simplex genitale ricorrenti nei pazienti con almeno 6 recidive all’anno.
Valaciclovir Sandoz è indicato per la profilassi dell’infezione e della malattia da citomegalovirus (CMV), in particolare dopo un trapianto renale, tranne che dopo un trapianto di polmone.
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Via di somministrazione
Per uso orale
La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua), con o senza cibo.
Adulti
Infezioni da herpes zoster
Prevenzione del dolore associato a zoster:
1000 mg (due compresse da 500 mg) di valaciclovir 3 volte al giorno per 7 giorni.
Il trattamento deve essere iniziato appena possibile dopo l’insorgenza dell’infezione, entro 72 ore dalla comparsa di lesioni cutanee.
Infezioni da Herpes simplex
Trattamento delle infezioni da herpes simplex genitale nei pazienti immunocompetenti:
500 mg due volte al giorno per 10 giorni per l’episodio iniziale
1000 mg (due compresse da 500 mg) al giorno in una o due dosi separate per 5 giorni per gli episodi ricorrenti
Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile nel corso dell’infezione, preferibilmente nella fase prodromica o quando iniziano a comparire le lesioni.
Soppressione delle infezioni da herpes simplex genitale ricorrenti:
500 mg al giorno in una o due dosi separate
(I risultati migliori sono stati ottenuti dividendo la dose giornaliera in due, cioè somministrando 250 mg due volte al giorno, quando la somministrazione di una singola dose di 500 mg al giorno non ha sortito effetti oppure se le recidive erano frequenti o molto sintomatiche).
Per questa indicazione, la necessità del trattamento deve essere rivalutata dopo 6-12 mesi.
Adulti e adolescenti di età pari e superiore ai 12 anni
Infezioni da citomegalovirus
Profilassi delle infezioni e delle malattie causate da citomegalovirus (CMV):
2000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno
Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo il trapianto.
La dose di valaciclovir deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedi la seconda tabella, sotto).
La durata del trattamento è di solito di 90 giorni, sebbene nei pazienti ad alto rischio possa rendersi necessario un trattamento più lungo.
Anziani
Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio, a meno che la funzionalità renale non sia significativamente compromessa (vedere “Compromissione della funzionalità renale”, di seguito). Deve essere mantenuta un’idratazione adeguata.
Compromissione della funzionalità renale
Prevenzione del dolore associato a zoster, soppressione e trattamento delle infezioni da herpes simplex genitale:
Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla clearance della creatinina:
| Clearance della creatinina | Herpes Zoster | Herpes simplex |
| | | Trattamento | Profilassi |
| | | | Immuno-competenti | Immuno-soppressi |
| >50 ml/min | 1 g 3 volte al giorno (dose normale) | 500 mg 2 volte al giorno (dose normale) | 500 mg una volta al giorno (dose normale) | 500 mg 2 volte al giorno (dose normale) |
| >30-50 ml/min | 1 g 2 volte al giorno | 500 mg 2 volte al giorno (dose normale) | 500 mg una volta al giorno (dose normale) | 500 mg 2 volte al giorno (dose normale) |
| 10-30 ml/min | 1 g una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno | 250 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno |
| <10 ml/min | 500 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno | 250 mg una volta al giorno | 500 mg una volta al giorno |
I pazienti in emodialisi devono ricevere la stessa dose dei pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min. Nei giorni di dialisi la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.
Profilassi delle infezioni e delle malattie causate da citomegalovirus (CMV)
Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla clearance della creatinina, che deve essere monitorata di frequente, in particolare nei periodi in cui la funzionalità renale subisce rapide alterazioni, per esempio subito dopo un trapianto o un impianto.
| Clearance della creatinina | Dosaggio |
| 50-75 ml/min | 1500 mg 4 volte al giorno |
| 25-50 ml/min | 1500 mg 3 volte al giorno |
| 10-25 ml/min | 1500 mg 2 volte al giorno |
| <10 ml/min | 1500 mg al giorno |
Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la sessione di emodialisi.
Compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi lieve o moderata (funzione di sintesi epatica mantenuta) non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
I dati di farmacocinetica nei pazienti con cirrosi avanzata (funzione di sintesi epatica compromessa e segni di shunt porto-sistemico) non indicano la necessità di modificare il dosaggio.
L’esperienza clinica è tuttavia limitata.
Per dosaggi più elevati, raccomandati per la profilassi delle infezioni e delle malattie da citomegalovirus, vedere paragrafo il 4.4.
Bambini di età inferiore ai 12 anni
L’uso di valaciclovir non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, a causa dell’insufficienza di dati relativi alla sua sicurezza ed efficacia.
Ipersensibilità al valaciclovir, all’aciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Stato di idratazione: si deve assicurare che i pazienti a rischio di disidratazione, in particolare gli anziani, assumano un’adeguata quantità di liquidi.
Uso nella compromissione renale e negli anziani: la dose deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere il paragrafo 4.2). Anche i pazienti anziani e i pazienti con un’anamnesi di funzionalità renale compromessa sono a rischio aumentato di sviluppo di disturbi neurologici (vedere il paragrafo 4.8). Se si manifestano disturbi neurologici, il trattamento deve essere interrotto. All’atto della reintroduzione il dosaggio deve essere ridotto.
Compromissione epatica e trapianto di fegato
Non sono disponibili dati relativi all’uso di dosi elevate (8 g/die) nei pazienti con compromissione epatica. La somministrazione di dosi elevate a questi pazienti deve pertanto essere effettuata con cautela.
Uso nell’herpes genitale
La terapia con valaciclovir riduce il rischio di trasmissione dell’herpes genitale. Non cura l’herpes genitale né elimina completamente il rischio di trasmissione. In aggiunta alla terapia con valaciclovir, si raccomanda che i pazienti adottino abitudini sessuali sicure (con particolare riferimento all’uso del preservativo).
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La combinazione del valaciclovir con medicinali nefrotossici, in particolare immunosoppressori come ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile, deve essere presa in considerazione, soprattutto nel caso di compromissione della funzionalità renale, e giustifica un monitoraggio regolare. Questo vale anche per gli aminoglicosidi, gli organoplatini, i mezzi di contrasto iodati, il metotressato, la pentamidina, il foscarnet.
L’aciclovir viene escreto in forma prevalentemente immodificata nelle urine attraverso la secrezione tubulare attiva. Somministrato in concomitanza, qualsiasi medicinale che interferisca con questo meccanismo di eliminazione (per esempio cimetidina, probenecid o micofenolato mofetile) potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir in seguito alla somministrazione di valaciclovir.
Nei pazienti che assumono dosi elevate di valaciclovir (8 g/die) per la profilassi da CMV, deve essere usata cautela nell’uso concomitante di medicinali di questo tipo. Tuttavia, in seguito alla somministrazione di 1 g di valaciclovir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, grazie all’ampio indice terapeutico dell’aciclovir.
Per la gestione di un eccesso di produzione di acido gastrico e per una terapia atta a ridurre i livelli di urato quando si somministrano elevati dosaggi di valaciclovir, possono essere presi in considerazione prodotti alternativi, che non interagiscano con altre sostanze escrete principalmente per via renale.
Gravidanza
I dati provenienti da un gran numero di gravidanze esposte non indicano effetti avversi dell’aciclovir, il metabolita attivo del valaciclovir, sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Tuttavia, solo gli studi epidemiologici permetterebbero di dimostrare l’assenza di nocività di questo medicinale sulla gravidanza.
Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva da dosaggi elevati in una singola specie (vedere il paragrafo 5.3).
Il valaciclovir non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
Non esistono dati atti a giustificare l’uso a lungo termine del valaciclovir nell’herpes ricorrente nelle donne in gravidanza, in particolare alla fine della gravidanza.
Allattamento
L’aciclovir, il metabolita principale del valaciclovir, viene escreto nel latte materno (vedere il paragrafo 5.2).
Se si rende necessario il trattamento sistemico della madre per una grave infezione, l’allattamento deve essere interrotto, a causa del rischio di infezione. Altrimenti deve essere adottato un trattamento locale, in modo che l’allattamento possa essere continuato.
Valaciclovir Sandoz esercita un’influenza scarsa o nulla sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Gli eventi avversi vengono classificati in base alla frequenza, secondo la seguente convenzione:
molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rari (<1/10.000); sconosciuti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto rari: trombocitopenia, leucopenia/neutropenia (specialmente nei pazienti immunocompromessi).
Disturbi del sistema immunitario
Molto rari: anafilassi.
Disturbi psichiatrici
Rari: alterazione dello stato di coscienza, confusione, allucinazioni.
Molto rari: agitazione, sintomi psicotici.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea.
Rari: capogiri, sonnolenza, diminuzione dello stato di coscienza.
Molto rari: tremore, atassia, disartria, convulsioni, encefalopatia, coma.
Gli eventi suddetti si manifestano in genere nei pazienti con compromissione della funzionalità renale che ricevono dosi superiori a quelle raccomandate o nei pazienti con altri fattori predisponenti (in particolare gli anziani). Questi disturbi neurologici sono comuni nei pazienti sottoposti a trapianto di organi che ricevono dosi elevate di valaciclovir per la profilassi delle infezioni e delle malattie causate da CMV.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea.
Rari: disturbi addominali, vomito, diarrea.
Patologie epatobiliari
Molto rari: aumenti reversibili dei livelli di bilirubina e degli enzimi epatici nel siero.
Questi eventi vengono a volte descritti come epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: eruzioni cutanee, inclusa fotosensibilità.
Rari: prurito.
Molto rari: orticaria, angioedema.
Patologie renali e urinarie
Rari: compromissione della funzionalità renale.
Molto rari: aumento dei livelli di urea e della creatinina nel sangue, insufficienza renale acuta, a volte con precipitazioni di cristalli nel lume tubulare, in particolare nei pazienti anziani o con compromissione della funzionalità renale quando vengono utilizzate dosi superiori a quelle raccomandate.
Nei pazienti gravemente immunocompromessi, in particolare quelli con malattia da HIV in stadio avanzato, in trattamento con dosi elevate di valaciclovir (8 g al giorno) per periodi prolungati nel corso di studi clinici, vi sono state segnalazioni di insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (talvolta in combinazione). Questi risultati sono stati osservati nei pazienti non trattati con valaciclovir in presenza delle stesse condizioni di base o concomitanti.
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Il valaciclovir viene metabolizzato in aciclovir in modo rapido e completo.
La somministrazione per via endovenosa di una dose elevata di aciclovir (80 mg/kg) corrisponde a una dose di valaciclovir di circa 15 g.
Sintomi
Con valaciclovir sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio.
La somministrazione orale di dosi di aciclovir fino a 20 g non ha determinato eventi avversi.
La somministrazione orale accidentale e ripetuta di dosi elevate di aciclovir per un periodo di diversi giorni ha determinato l’insorgenza di disturbi gastrointestinali (nausea e vomito) e neurologici (cefalea e confusione).
La somministrazione per via endovenosa di una dose elevata di aciclovir ha provocato un aumento dei livelli sierici di creatinina, con compromissione della funzionalità renale secondaria alla precipitazione di cristalli nel lume tubulare. In seguito a sovradosaggio per via endovenosa sono stati descritti disturbi neurologici (confusione, allucinazioni, agitazione, epilessia e coma).
È stato osservato che l’uso di dosi inadatte alla funzionalità renale dei pazienti con compromissione renale causa alterazione dello stato di coscienza, da confusione con allucinazioni fino a coma.
Trattamento
I pazienti devono essere osservati attentamente per i segni di tossicità. L’emodialisi contribuisce significativamente alla rimozione dell’aciclovir dal sangue e potrebbe pertanto essere considerata un’opzione nel caso di sovradosaggio sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica
Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa.
Codice ATC: J05AB11.
Il valaciclovir è l’estere L-valinico dell’aciclovir, l’antivirale attivo. Viene rapidamente e completamente convertito in aciclovir mediante idrolasi.
L’aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici con un’attività in vitro nei confronti dei virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, del virus varicella zoster (VZV), del citomegalovirus (CMV), del virus Epstein-Barr (EBV) e del virus erpetico umano di classe 6 (HHV-6).
L’aciclovir, una volta fosforilato nella sua forma attiva trifosfato, inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici. Il primo stadio di fosforilazione richiede l’attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la timidina chinasi (TK) virale, che è presente soltanto nelle cellule infettate dai virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta con la fosforilazione, almeno in parte, essendo questa mediata dalla fosfotransferasi del gene UL97.
Il processo di fosforilazione (conversione da mono- a di- e trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L’aciclovir trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale e l’incorporazione di questo analogo nucleosidico determina l’interruzione del processo di allungamento della catena, con conseguente blocco della sintesi del DNA e quindi della replicazione virale.
Grazie a questa doppia selettività, l’aciclovir non interferisce con il metabolismo delle cellule sane.
Il monitoraggio estensivo degli isolati clinici dei pazienti sottoposti a terapia o a profilassi con aciclovir ha rivelato che la riduzione della sensibilità virale all’aciclovir è estremamente rara negli immunocompetenti e si osserva solo raramente nei pazienti gravemente immunocompromessi, per esempio i pazienti sottoposti a trapianto d’organo o di midollo osseo, i pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie e i pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
La resistenza è normalmente dovuta a un fenotipo con deficit di timidina chinasi, il quale comporta un virus grandemente svantaggiato nell’ospite naturale. Raramente la ridotta sensibilità all’aciclovir è stata descritta come dovuta ad alterazioni minime della timidina chinasi virale o della DNA polimerasi virale. La virulenza di queste varianti è simile a quella del virus non mutato.
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In seguito a somministrazione orale, il valaciclovir viene assorbito bene e metabolizzato rapidamente e quasi completamente in aciclovir da un marcato effetto di primo passaggio, principalmente a livello epatico. In seguito alla somministrazione di singole dosi da 250 mg e 2000 mg le concentrazioni massime di aciclovir ottenute sono di 10 e 37 mcmol/l (2,2-8,3 mcg/ml) e si raggiungono circa 1-2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità di aciclovir da valaciclovir è del 54% e non è influenzata dall’assunzione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime di valaciclovir sono solo il 4% di quelle dell’aciclovir. Il valaciclovir non può essere identificato entro 3 ore dalla somministrazione. I profili plasmatici del valaciclovir e dell’aciclovir sono simili dopo somministrazione singola e multipla.
Il legame dell’aciclovir e del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso (circa il 15%). L’aciclovir si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti, in particolare il fegato, i reni, i muscoli e i polmoni. Si diffonde anche nelle secrezioni vaginali, nel liquido cerebrospinale e nel fluido vescicolare erpetico.
Nei pazienti con funzionalità renale normale l’emivita di eliminazione dell’aciclovir dopo dosi singole e ripetute è di circa 3 ore. In pazienti con malattia renale allo stadio terminale l’emivita media di eliminazione dell’aciclovir in seguito alla somministrazione di valaciclovir è di circa 14 ore. Meno dell’1% della dose di valaciclovir somministrata viene rinvenuto nelle urine come farmaco immodificato. Il valaciclovir viene eliminato principalmente come aciclovir e il suo metabolita, 9-(carbossimetossimetil)-guanina, nelle urine.
Nei pazienti anziani, cirrotici e pazienti HIV-positivi il profilo farmacocinetico dell’aciclovir in seguito alla somministrazione di valaciclovir non è significativamente differente. Nei pazienti non dializzati con grave compromissione della funzionalità renale la concentrazione massima di aciclovir è circa doppia e la sua emivita di eliminazione è aumentata di un fattore pari a 5. Nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo trattati con 2000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno le concentrazioni plasmatiche massime di aciclovir sono simili o superiori a quelle riscontrate nei volontari sani che hanno ricevuto la stessa dose. Le aree sotto la curva sono sensibilmente maggiori. Alla fine della gravidanza l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir in funzione del tempo per 1000 mg di valaciclovir è di circa due volte superiore che dopo la somministrazione di 1200 mg/die di aciclovir. La gravidanza non modifica le caratteristiche farmacocinetiche di valaciclovir.
Con un dosaggio materno di valaciclovir di 500 mg due volte al giorno la quantità di sostanza escreta nel latte materno esporrebbe un lattante a un dosaggio orale giornaliero di aciclovir di circa 0,61 mg/kg/die. L’emivita di eliminazione di aciclovir dal latte materno è simile a quella del siero. Il valaciclovir immodificato non è stato rilevato nel siero materno, nel latte materno o nelle urine del neonato.
Mutagenesi
I risultati dei test di mutagenesi in vitro e in vivo indicano che è improbabile che il valaciclovir comporti rischi genetici per l’uomo.
Carcinogenesi
Il valaciclovir non è risultato cancerogeno in bio-analisi eseguite nel topo e nel ratto.
Teratogenesi
Il valaciclovir non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio.
Fertilità
In seguito a somministrazione orale, il valaciclovir non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.
Nucleo
Crospovidone
Cellulosa microcristallina
Povidone
Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Polisorbato 80
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Valaciclovir Sandoz 250 mg compresse rivestite con film
Blister in PVC/PE/PVDC//Alluminio: 10, 30, 42 e 60 compresse rivestite con film.
Valaciclovir Sandoz 500 mg compresse rivestite con film
Blister in PVC/PE/PVDC//Alluminio: 10, 30, 42 e 90 compresse rivestite con film.
Valaciclovir Sandoz 1000 mg compresse rivestite con film
Blister in PVC/PE/PVDC//Alluminio: 3, 10, 14, 21, 30, 42, 50, 90 e 100 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le eventuali quantità di prodotto inutilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.
Sandoz S.p.A.- Largo U. Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
250 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149012/M
250 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149024/M
250 mg compresse rivestite con film 42 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149036/M
250 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149048/M
500 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149051/M
500 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149063/M
500 mg compresse rivestite con film 42 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149075/M
500 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149087/M
1000 mg compresse rivestite con film 3 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149099/M
1000 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149101/M
1000 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149113/M
1000 mg compresse rivestite con film 21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149125/M
1000 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149137/M
1000 mg compresse rivestite con film 42 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149149/M
1000 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149152/M
1000 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149164/M
1000 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 039149176/M
23/02/2010
Febbraio 2010