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VALCYTE
Ogni flacone contiene 5,5 g di valganciclovir cloridrato in 12 g di polvere per soluzione orale.
Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 50 mg di valganciclovir (come cloridrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione orale.
La polvere è un granulato di colore da bianco a leggermente giallo.
Quando la polvere viene disciolta, si forma una soluzione limpida da incolore a marrone.
VALCYTE è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).
VALCYTE è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti negativi al CMV, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.
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Attenzione – Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi (vedere i paragrafi 4.4 e 4.9).
Il valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. Una dose di valganciclovir 900 mg somministrata per via orale due volte al giorno è terapeuticamente equivalente al ganciclovir 5 mg/kg somministrato due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione sistemica al ganciclovir dopo somministrazione di 900 mg di valganciclovir soluzione orale è equivalente a una dose di 900 mg di valganciclovir in compresse.
Dosaggio standard negli adulti
Trattamento di induzione della retinite da CMV
Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir due volte al giorno per 21 giorni. Un periodo di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere il paragrafo 4.4).
Trattamento di mantenimento della retinite da CMV
In seguito al trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir una volta al giorno. I pazienti per i quali si osserva un peggioramento della retinite, possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente che si deve prestare attenzione alla possibilità di resistenza virale al farmaco.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido
Per pazienti sottoposti a trapianto, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, iniziando 10 giorni prima del trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto.
Istruzioni per dosaggi particolari
Pazienti con alterata funzionalità renale
I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base ai livelli di clearance della creatinina, come riportato nella tabella sottostante (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
La clearance della creatinina stimata (ml/min) può essere correlata alla creatinina sierica applicando la seguente formula:
(140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])
Per gli uomini =
(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])
Per le donne = 0,85 x valore degli uomini
| CrCl (ml/min) | Dose di induzione di valganciclovir | Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir |
| ≥ 60 | 900 mg due volte al giorno | 900 mg una volta al giorno |
| 40 – 59 | 450 mg due volte al giorno | 450 mg una volta al giorno |
| 25 – 39 | 450 mg una volta al giorno | 225 mg una volta al giorno |
| 10 – 24 | 225 mg una volta al giorno | 125 mg una volta al giorno |
| < 10 | 200 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi | 100 mg tre volte alla settimana dopo la dialisi |
Pazienti sottoposti a emodialisi
Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 ml/min) è necessario effettuare un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Le raccomandazioni relative alla dose sono riportate nella tabella sopra.
Pazienti con alterata funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di VALCYTE non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)
L’uso di VALCYTE non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questa popolazione di pazienti (vedere il paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
La sicurezza e l’efficacia di VALCYTE non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.
Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia:
vedere il paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia.
Se si verificasse una significativa riduzione della conta delle cellule ematiche durante la terapia con VALCYTE, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l'interruzione del trattamento (vedere il paragrafo 4.4).
Modalità di somministrazione
VALCYTE è somministrato per via orale, e quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere il paragrafo 5.2).
VALCYTE polvere per soluzione orale deve essere ricostituito prima della somministrazione orale (vedere il paragrafo 6.6). Vengono forniti due dispensatori per la somministrazione orale, graduati da 25 mg a 500 mg. Si raccomanda l’uso del dispensatore da parte dei pazienti.
VALCYTE è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al valganciclovir, al ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra VALCYTE, l’aciclovir e il valaciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Pertanto VALCYTE è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità all’aciclovir e al valaciclovir.
VALCYTE è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).
A causa delle caratteristiche teratogene, VALCYTE polvere e la soluzione ricostituita devono essere manipolati con attenzione. Si deve evitare l’inalazione. Se la polvere o la soluzione vengono a contatto con la pelle, l'area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. Se la soluzione viene a contatto con gli occhi, si devono lavare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua.
Prima di iniziare il trattamento con il valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi animali il ganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile. VALCYTE, pertanto, deve essere considerato per l’uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere il paragrafo 5.3). È molto probabile che VALCYTE causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere i paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).
In pazienti trattati con VALCYTE (e con il ganciclovir) sono state osservate leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalità del midollo osseo e anemia aplastica. Pertanto la terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/ml o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/ml o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).
VALCYTE deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.
Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).
In pazienti con alterata funzionalità renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti in terapia con l’imipenem-cilastatina e il ganciclovir sono stati riportati casi di convulsioni. VALCYTE non deve essere usato insieme all’imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.5).
I pazienti trattati con VALCYTE e a) didanosina, b) farmaci dal noto effetto mielosoppressore (ad esempio la zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalità renale, devono essere attentamente monitorati per le manifestazioni di ulteriore di tossicità (vedere il paragrafo 4.5).
Lo studio clinico controllato che ha utilizzato il valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. L’esperienza in questi pazienti trapiantati è pertanto limitata.
Per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio: questo medicinale contiene un quantitativo di sodio pari a 0,188 mg/ml.
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Interazioni di farmaci con il valganciclovir
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo con VALCYTE. Poiché VALCYTE è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese per il vanganciclovir le stesse interazioni farmacologiche osservate con il ganciclovir.
Interazioni di farmaci con il ganciclovir
Imipenem-cilastatina
Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente il ganciclovir e l’imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.4).
Probenecid
Il probenecid somministrato insieme al ganciclovir orale determina una riduzione statisticamente significativa della clearance renale del ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo della concentrazione plasmatica (40%). Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto, pazienti che assumono contemporaneamente il probenecid e VALCYTE devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.
Zidovudina
Quando la zidovudina è stata somministrata in presenza del ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma statisticamente significativo incremento dell’AUC della zidovudina. In caso di somministrazione concomitante si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori, anche se non in modo statisticamente significativo. Tuttavia, poiché sia il ganciclovir che la zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia e anemia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dose piena (vedere il paragrafo 4.4).
Didanosina
Le concentrazioni plasmatiche della didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente al ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell’AUC della didanosina compreso tra l’84% e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; analogamente con dosi per via endovenosa di 5 e 10 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’AUC della didanosina tra il 38% e il 67%. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni del ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per la tossicità da didanosina (vedere il paragrafo 4.4).
Micofenolato mofetile
Sulla base dei risultati di uno studio effettuato con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l’utilizzo del micofenolato mofetile (MMF) per via orale e del ganciclovir per via endovenosa, unitamente ai noti effetti dell’alterata funzionalità renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento del glicuronide fenolico dell’acido micofenolico (MPAG) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzionalità renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e il ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Dal momento che sia il MMF che il ganciclovir possono causare neutropenia e leucopenia, è necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicità additiva.
Zalcitabina
Non sono state evidenziati cambiamenti clinici significativi della farmacocinetica dopo la somministrazione contemporanea della zalcitabina e del ganciclovir. Sia il valganciclovir che la zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.
Stavudina
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra la stavudina e il ganciclovir orale quando somministrati in associazione.
Trimetoprim
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando il trimetoprim e il ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità, poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.
Altri antiretrovirali
A concentrazioni clinicamente rilevanti appare improbabile un effetto sinergico o antagonistico sia sull’inibizione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) in presenza di ganciclovir, che del CMV in presenza di una serie di farmaci antiretrovirali. Ad esempio, appaiono improbabili interazioni metaboliche con inibitori della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir.
Altre potenziali interazioni farmacologiche
La tossicità può essere aumentata quando il valganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione, come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, combinazioni di trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.
Poiché il ganciclovir è escreto per via renale (vedere il paragrafo 5.2), la sua tossicità può essere aumentata durante la co-somministrazione del valganciclovir con farmaci che riducono la clearance renale del ganciclovir, aumentandone quindi la concentrazione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) nefrotossicità, causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet, e (b) dall’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva, causata ad esempio da altri analoghi nucleosidici.
Pertanto, il concomitante uso di tutti questi farmaci assieme al valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere il paragrafo 4.4).
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di VALCYTE in donne in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con il ganciclovir sugli animali (vedere il paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenesi nell’uomo.
L’uso di VALCYTE in gravidanza deve essere evitato, a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.
Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante, e per almeno i 90 giorni successivi, al trattamento con VALCYTE, a meno che non vi sia l'assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere il paragrafo 5.3).
Non è noto se il ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che questo avvenga e che causi gravi reazioni avverse nel lattante. Pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere il paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Con l’impiego di VALCYTE e/o del ganciclovir sono state riportate convulsioni, sedazione, capogiri, atassia e/o confusione. Se si verificano, tali effetti possono influire sulla capacità del paziente di guidare veicoli e utilizzare macchinari.
Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo del ganciclovir possono essere attesi anche con il valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi clinici con il valganciclovir sono stati precedentemente osservati con il ganciclovir. Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente dopo la somministrazione del valganciclovir negli adulti sono neutropenia, anemia e diarrea.
Il trattamento con il valganciclovir è associato ad un rischio più elevato di diarrea rispetto al ganciclovir per via endovenosa. Inoltre, il trattamento con il valganciclovir è associato ad un rischio più elevato di neutropenia e leucopenia rispetto al ganciclovir per via orale.
Una grave neutropenia (< 500 ANC/ml) è stata riscontrata più frequentemente in pazienti con retinite da CMV trattati con il valganciclovir rispetto a pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con il valganciclovir.
Nella tabella seguente è riportata la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con il valganciclovir, il ganciclovir per via orale o il ganciclovir per via endovenosa. Le reazioni avverse elencate sono state segnalate nel corso di studi clinici per il trattamento di induzione o di mantenimento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, o per la profilassi della malattia da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore. Nella tabella, il termine (grave) tra parentesi indica che la reazione avversa è stata segnalata nei pazienti a quella specifica frequenza sia a un’intensità lieve/moderata, sia ad un'intensità grave/potenzialmente letale.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Sistema corporeo | Molto comune (> 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) | Raro (≥ l/10.000, < 1/1000) |
| Esami diagnostici | | aumento della creatinina ematica, calo ponderale | | |
| Patologie cardiache | | | aritmia | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | (grave) neutropenia, anemia | (grave) pancitopenia, (grave) leucopenia, (grave) anemia, (grave) trombocitopenia | depressione midollare | anemia aplastica |
| Patologie del sistema nervoso | | convulsioni, neuropatia periferica, insonnia, ipoestesia, parestesia, capogiri, disgeusia (alterazione del gusto), cefalea | tremore | |
| Patologie dell’occhio | | distacco della retina, edema maculare, dolore oculare, corpi vitrei mobili | disturbi della visione, congiuntivite | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | otalgia | sordità | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea | tosse | | |
| Patologie gastrointestinali | diarrea | nausea, vomito, dolore addominale, dolore alla parte superiore dell'addome, stipsi, disfagia, dispepsia, flatulenza | pancreatite, distensione addominale, ulcere del cavo orale | |
| Patologie renali e urinarie | | alterazione della funzione renale, riduzione della clearance renale della creatinina | insufficienza renale, ematuria | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | dermatite, sudorazione notturna, prurito | alopecia, orticaria, secchezza cutanea | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | | mal di schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | anoressia, riduzione dell’appetito | | |
| Infezioni e infestazioni | | sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezioni delle vie urinarie, candidosi orale. | | |
| Patologie vascolari | | | ipotensione | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | affaticamento, piressia, rigidità, dolore, dolore toracico, malessere, astenia | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | reazione anafilattica | |
| Patologie epatobiliari | | (gravi) anomalie della funzione epatica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della aspartato aminotransferasi | aumento della alanina aminotransferasi | |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | | | infertilità maschile | |
| Disturbi psichiatrici | | depressione, ansia, confusione, alterazione della facoltà di pensiero | disturbo psicotico, allucinazioni, agitazione | |
La trombocitopenia grave si può associare a un sanguinamento potenzialmente letale.
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Esperienze di sovradosaggio con il valganciclovir
Un adulto ha sviluppato una depressione midollare fatale (aplasia midollare) dopo diversi giorni di terapia con dosaggi almeno 10 volte superiori a quelli raccomandati per il grado di alterazione della funzionalità renale del paziente (diminuita clearance della creatinina).
È possibile che un sovradosaggio del valganciclovir possa anche determinare un aumento della tossicità renale (vedere il paragrafo 4.2 e il paragrafo 4.4).
In pazienti che assumono una dose eccessiva di valganciclovir, l’emodialisi e l’idratazione possono essere di beneficio nel ridurre i livelli plasmatici del farmaco (vedere il paragrafo 5.2).
Esperienze di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa
Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ganciclovir per via endovenosa durante gli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più dei seguenti eventi avversi:
tossicità ematologica: pancitopenia, depressione midollare, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
Tossicità epatica: epatiti, disturbi della funzionalità epatica.
Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, insufficienza renale acuta, aumento della creatinina.
Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.
Tossicità neurologica: tremore generalizzato, convulsioni.
Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC: J05A B14.
Meccanismo d’azione:
Il valganciclovir è un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi epatiche ed intestinali. Il ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili comprendono il citomegalovirus (HCMV), gli herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), gli herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), l’Epstein-Barr virus (EBV), il varicella-zoster virus (VZV) e il virus dell’epatite B (HBV).
Nelle cellule infettate dal CMV, il ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un'ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione del ganciclovir trifosfato, che viene poi metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Si è osservato che, dopo rimozione del ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato si verifica in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.
L’attività virustatica del ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l'inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e (b) l’incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’ulteriore elongazione del DNA virale.
Attività Antivirale
L'attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 mM (0,02 mg/ml) e 14 mM (3,5 mg/ml).
L’effetto clinico antivirale di VALCYTE è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi. Il rilascio del CMV nelle urine è diminuito dal 46% (32/69), riscontrato nei pazienti all’inizio dello studio, fino al 7% (4/55), ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con VALCYTE.
Efficacia clinica
Trattamento della retinite da CMV:
Pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale sia ad una terapia di induzione con VALCYTE 900 mg (due volte al giorno) che con il ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg (due volte al giorno). La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4asettimana è risultata uguale nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione rispettivamente nel gruppo del ganciclovir per via endovenosa e nel gruppo del valganciclovir.
Dopo trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con VALCYTE alla dose di 900 mg giornalieri. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo trattato con VALCYTE prima in induzione e poi in mantenimento è risultato pari a 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con il ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con VALCYTE è risultato pari a 219 (125) giorni.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto:
È stato effettuato uno studio clinico comparativo in doppio cieco, double-dummy, su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-), che hanno ricevuto o VALCYTE (900 mg una volta al giorno) o il ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto e fino a 100 giorni dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) durante i primi 6 mesi post-trapianto, è stata del 12,1% nel gruppo trattato con VALCYTE (n=239) rispetto al 15,2% nel gruppo trattato con il ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza di questi casi si è verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel gruppo con il valganciclovir, i casi si sono manifestati mediamente più tardi rispetto a quelli del gruppo con il ganciclovir orale. L’incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7% nei pazienti randomizzati al valganciclovir rispetto al 36,0% del gruppo con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita dell’organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8 % dei pazienti, è stata equivalente nei due gruppi.
Resistenza Virale
In seguito alla somministrazione cronica del valganciclovir, si possono sviluppare virus resistenti al ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione del ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti solo al ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti al ganciclovir ma possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anch’essi sulla polimerasi virale.
Trattamento della retinite da CMV:
L’analisi genotipica del CMV in leucociti polimorfonucleati (PMNL) isolati da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con il valganciclovir si osservavano mutazioni a livello del gene UL97 rispettivamente nel 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% dei casi.
Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti trapiantati
È stata studiata la resistenza mediante l’analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test; in questi campioni non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Questo risultato va confrontato alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1,9%) relativi ai pazienti del gruppo di trattamento con il ganciclovir orale.
Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con il valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel gruppo di confronto con il ganciclovir, sono stati testati campioni relativi ai 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e tra questi sono state rilevate 2 mutazioni resistenti al ganciclovir, con un’incidenza della resistenza pari a 6,9%.
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Le proprietà farmacocinetiche del valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Assorbimento
Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica al valganciclovir è transitoria e ridotta. La biodisponibilità assoluta del ganciclovir a partire dal valganciclovir è all’incirca del 60% nell’insieme delle popolazioni di pazienti studiate, e l’esposizione risultante al ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovenosa (vedere sotto).
Valganciclovir in pazienti HIV positivi, CMV positivi:
L'esposizione sistemica di pazienti positivi all'HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:
| Parametro | Ganciclovir (5 mg/kg, e.v.) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25 |
| Ganciclovir | Valganciclovir |
| AUC (0-12 h) (mcg.h/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmax (mcg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
È stato dimostrato che l’efficacia del ganciclovir nell’allungare il tempo di progressione della retinite da CMV è correlata con l’esposizione sistemica (AUC).
Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:
L’esposizione sistemica al ganciclovir allo stato stazionario, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:
| Parametro | Ganciclovir (1000 mg 3 volte al giorno) n = 82 | Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno) n = 161 |
| Ganciclovir |
| AUC (0-24 h) (mcg.h/ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmax (mcg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
L’esposizione sistemica al ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene o fegato è risultata simile dopo somministrazione orale del valganciclovir, secondo l’algoritmo che correla la dose con la funzionalità renale.
A seguito della somministrazione del valganciclovir soluzione orale, si è ottenuta un’esposizione sistemica equivalente al ganciclovir se confrontata alla formulazione in compresse.
Effetto del cibo:
La proporzionalità tra la dose e l’AUC del ganciclovir, in seguito alla somministrazione del valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg, è stata dimostrata solo a stomaco pieno. Quando il ganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg, si sono osservati valori più alti sia dell’AUC del ganciclovir (circa 30%) che dei valori medi di Cmax del ganciclovir (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilità inter-individuale dell’esposizione al ganciclovir diminuisce quando VALCYTE è assunto con il cibo. Negli studi clinici VALCYTE è stato somministrato solo con il cibo. Pertanto, viene raccomandato di assumere VALCYTE con cibo (vedere il paragrafo 4.2).
Distribuzione
A causa della rapida conversione del valganciclovir in ganciclovir, non è stato possibile determinare il legame proteico del valganciclovir. Il legame alle proteine plasmatiche del ganciclovir è pari circa all’1-2% per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 mg/ml. Il volume di distribuzione (Vd) del ganciclovir allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è pari a 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Metabolismo
Il valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Dopo somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola dose) nessun metabolita ha rappresentato più dell’1-2% della radioattività ritrovata nelle urine e nelle feci.
Eliminazione
Dopo somministrazione di VALCYTE, la più importante via di eliminazione del valganciclovir è rappresentata dall’escrezione renale, come ganciclovir, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La clearance renale rappresenta l’81,5 % ± 22 % (n=70) della clearance sistemica del ganciclovir. Da stime bayesiane a posteriori sulla popolazione, la clearance media apparente del ganciclovir in pazienti con CrCl> 60 ml/min è di 14,05 ± 4,13 l/h. In pazienti con funzione renale alterata, la clearance media apparente del ganciclovir è di 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl compresa tra 40 e 60 ml/min) e 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl compresa tra 25 e 40 ml/min).
L’emivita del ganciclovir derivato dal valganciclovir è di 4,1 ± 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Pazienti con alterata funzionalità renale
La diminuita funzionalità renale porta ad una diminuzione della clearance del ganciclovir a partire dal valganciclovir, con conseguente aumento dell’emivita terminale. Pertanto, in pazienti con alterata funzionalità renale è richiesto un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti in emodialisi
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi si raccomanda di somministrare VALCYTE polvere per soluzione orale a dosi personalizzate (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti con alterata funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di VALCYTE non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica. L’alterata funzionalità epatica non dovrebbe influire significativamente sulla farmacocinetica del ganciclovir, dal momento che è escreto per via renale, pertanto non vi sono particolari raccomandazioni in merito alla dose da somministrare.
Il valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, pertanto gli effetti osservati con il ganciclovir si applicano analogamente al valganciclovir. La tossicità del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è risultata la stessa osservata con il ganciclovir, ed è stata indotta a livelli di esposizione al ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell’uomo per la terapia di induzione.
Sono state riscontrate gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili; mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.
Ulteriori studi hanno dimostrato che il ganciclovir è mutageno, carcinogeno, teratogeno, embriotossico, aspermatogeno (cioè compromette la fertilità maschile) e soppressore della fertilità femminile.
Povidone
acido fumarico
sodio benzoato (E211)
saccarina sodica
mannitolo
Aroma tutti frutti:
maltodestrine (mais)
glicole propilenico
gomma arabica E414 e sostanze aromatizzanti naturali principalmente a base di aroma banana, ananas e pesca.
Non pertinente.
Polvere per soluzione orale: 2 anni.
Soluzione ricostituita: 49 giorni. Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.
Confezione contenente un flacone di vetro ambrato da 100 ml con chiusura di plastica a prova di bambino, un adattatore di plastica per il flacone e una busta di plastica contenente 2 dispensatori orali di plastica graduati fino a 500 mg con intervalli da 25 mg.
Ciascun flacone contiene 12 g di polvere per soluzione orale. Una volta ricostituita, la soluzione ha un volume di 100 ml e il volume minimo utilizzabile è di 88 ml.
Poiché VALCYTE è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo, si deve adoperare cautela nel maneggiare la polvere e la soluzione ricostituita (vedere il paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto della polvere e della soluzione con la pelle e le mucose. Se tale contatto si verifica, lavare accuratamente con acqua e sapone. Se la polvere o la soluzione entrano in contatto con gli occhi, lavarli accuratamente con acqua.
Si raccomanda che la polvere per soluzione orale di VALCYTE sia ricostituita dal farmacista prima che il prodotto sia dispensato al paziente.
Preparazione della soluzione
1. Misurare 91 ml di acqua in un cilindro graduato.
2. Togliere il tappo a prova di bambino, aggiungere l’acqua nel flacone, chiudere il flacone con il tappo a prova di bambino. Agitare il flacone chiuso fino a quando la polvere si scioglie e si forma una soluzione limpida, da incolore a marrone.
3. Togliere il tappo a prova di bambino e spingere l'adattatore nel collo del flacone.
4. Chiudere bene il flacone con il tappo a prova di bambino. Questo assicura l'alloggiamento appropriato dell'adattatore nel flacone e la funzione a prova di bambino del tappo.
5. Scrivere la data di scadenza della soluzione ricostituita sull’etichetta del flacone (vedere il paragrafo 6.3).
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11
20131 Milano
“50 mg/ml polvere per soluzione orale” 1 flacone da 12 g AIC n°035739022/M
Prima autorizzazione: 12 novembre 2008