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VALIUM SOLUZIONE INIETTABILE
Una fiala contiene, come principio attivo, 10 mg di diazepam.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile. Uso intramuscolare, endovenoso e infusione endovenosa.
Stati di agitazione. Nel campo della neurologia e della psichiatria, la somministrazione intramuscolare o endovenosa di Valium è indicata soprattutto negli stati di eccitazione motoria di eziologia diversa e nei quadri clinici paranoidi-allucinatori.
Stato di male epilettico.
Spasmi muscolari. In caso di spasmi muscolari gravi, di origine centrale o periferica (reumatica) e di tetano, si ottiene una rapida spasmolisi con la prima somministrazione parenterale di Valium.
Tetano.
Convulsioni febbrili del bambino di età superiore a 2 anni.
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Stati di agitazione: 1-2 fiale (mg 10-20) di Valium 3 volte al giorno per via intramuscolare o endovenosa, fino a scomparsa dei sintomi acuti.
Stato di male epilettico: dose iniziale 1-2 fiale (mg 10-20) per via endovenosa; nelle ore successive, a seconda della necessità, 2 fiale (mg 20) per via intramuscolare o in infusione endovenosa lenta.
Spasmi muscolari: una fiala (mg 10) 1-2 volte per via intramuscolare.
Tetano: una fiala (mg 10) di Valium per via endovenosa annulla lo stato spastico per ore 8 circa.
Convulsioni febbrili del bambino di età superiore a 2 anni: mg 0,5/kg fino ad un massimo di mg 10 (1 fiala) per clisma rettale; una sola somministrazione è in genere sufficiente.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Miastenia grave.
L’uso concomitante di Valium con alcool e/o con farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di Valium, tra i quali possibile sedazione profonda e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).
Valium deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o droga.
In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in pazienti con dipendenza da alcool, Valium deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di trattamento di crisi acute di astinenza.
Soggetti predisposti, se trattati con diazepam a dosi elevate e per periodi prolungati, possono presentare dipendenza, così come avviene con gli altri farmaci ad attività ipnotica, sedativa ed atarassica.
L’uso di Valium per un periodo di tempo prolungato può determinare una diminuzione della risposta agli effetti delle benzodiazepine.
Le benzodiazepine ai dosaggi terapeutici possono provocare amnesia anterograda, con aumento del rischio a dosaggi più elevati. Gli effetti amnestici possono essere associati ad un comportamento inappropriato.
Si deve utilizzare un dosaggio più basso per pazienti anziani e debilitati.
In pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale si devono seguire le precauzioni normalmente adottate per il trattamento di tali soggetti.
Nei malati anziani ed in quelli con labilità cardio-circolatoria, è necessario ricorrere con prudenza alla somministrazione parenterale di Valium, soprattutto per via endovenosa.
I pazienti trattati ambulatoriamente con Valium per via parenterale, e soprattutto per via endovenosa debbono essere attentamente controllati per almeno un'ora dopo l'iniezione e, se possibile, non debbono essere dimessi se non accompagnati. Occorre anche informarli di non guidare un veicolo durante la giornata (cioè per lo meno nelle 12 ore successive).
Al pari di qualsiasi psicofarmaco, la posologia di Valium deve essere stabilita in funzione della tolleranza molto variabile da soggetto a soggetto nei pazienti con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza cardio-respiratoria. In questi malati si dovrebbe come regola generale rinunciare per i trattamenti ambulatoriali alla somministrazione parenterale (fanno eccezione i casi d'urgenza, per esempio infarto del miocardio, iniezione i.m., stati convulsivi, iniezione e.v.). In ambiente ospedaliero, tali pazienti possono invece essere trattati per via parenterale; in caso di iniezione endovenosa, le dosi dovranno essere ridotte e l'iniezione praticata lentamente.
Poichè Valium può provocare una lieve caduta della pressione arteriosa - o in circostanze occasionali una transitoria compromissione respiratoria - dovrebbero essere disponibili misure per sostenere il circolo o il respiro.
In caso di trattamento prolungato è consigliabile procedere a controlli del quadro ematologico e della funzione epatica.
Alcool benzilico: questo medicinale contiene 31,4 mg/2 ml di alcool benzilico.
Per la presenza di alcool benzilico, questo medicinale non deve essere dato ai bambini prematuri o ai neonati e non deve essere somministrato nei bambini al di sotto di 2 anni. Può causare reazioni tossiche e anafilattiche nei bambini fino a 3 anni di età.
L'iniezione endovenosa deve essere praticata lentamente (ml 1 = mg 5/minuto) e in un vaso di grosso calibro, di preferenza in una vena della piega del gomito.
L'iniezione eccessivamente rapida o l'utilizzazione di un vaso di lume troppo piccolo comporta il rischio di tromboflebite. L'iniezione endoarteriosa deve essere assolutamente evitata a causa del pericolo di necrosi.
Nella maggior parte dei casi che richiedono una terapia parenterale con Valium, è sufficiente iniettare il prodotto per via intramuscolare. In queste circostanze bisogna tener presente che, al pari di molti farmaci, Valium può aumentare l'attività della creatinfosfochinasi serica (al più tardi 12-24 ore dopo l'iniezione) quando somministrato per via intramuscolare. Bisogna tener conto di ciò nella diagnosi differenziale di infarto del miocardio.
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I substrati che modulano l’attività di CYP2C19 e CYP3A, isoenzimi del citocromo P450 che regolano il metabolismo ossidativo di diazepam, possono alterare potenzialmente la farmacocinetica di diazepam (vedi paragrafo 5.2). Farmaci quali cimetidina, ketoconazolo, fluvoxamina, fluoxetina ed omeprazolo, inibitori del CYP2C19 e CYP3A, possono portare ad un’azione sedativa aumentata e prolungata.
Maggiori effetti sulla sedazione, sulla respirazione e sull’emodinamica, possono avvenire quando Valium è co-somministrato con alcuni farmaci ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, quali ad esempio antipsicotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, ipnotici, antiepilettici, analgesici narcotici, anestetici e antistaminici sedativi o alcool.
L’alcool deve essere evitato nei pazienti che stanno assumendo Valium (vedere paragrafo 4.4).
Per le avvertenze relative ad altre attività depressive sul sistema nervoso centrale, tra le quali quella dell’alcool, vedere paragrafo 4.9.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari: vedere paragrafo 4.7.
Come altri farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, Valium può provocare nel feto modificazioni caratteristiche della frequenza cardiaca (scomparsa delle variazioni brevi di questa frequenza) allorchè sia somministrato alla madre. Ciò non è dannoso per il feto. Occorre tuttavia tener conto di questo fatto per interpretare la registrazione dei battiti del cuore fetale in quanto le variazioni brevi della frequenza cardiaca - utilizzate come criterio per valutare lo stato del feto - spariscono sotto l'effetto di Valium.
Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza. Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria, dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi di astinenza nel periodo postnatale.
Poichè il principio attivo di Valium passa nel latte materno, è opportuno interrompere l'allattamento al seno se il prodotto deve essere preso regolarmente.
In base alle modalità d'impiego, alla dose ed alla sensibilità individuale Valium, come gli altri farmaci del medesimo tipo di azione, può influenzare la capacità di reazione (per esempio nell'attitudine alla guida di un veicolo, nel comportamento nella circolazione stradale, nell'operare su macchinari che richiedono particolare attenzione).
Se la posologia non viene adattata alle esigenze individuali, possono comparire effetti secondari, dovuti ad una eccessiva sedazione e a rilassamento muscolare. Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza, senso di fatica, vertigini e debolezza muscolare; essi sono generalmente correlati alla dose. Questi fenomeni si presentano principalmente all'inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni.
Esperienza successiva alla commercializzazione
Patologie del sistema nervoso: atassia, disartria, difficoltà di espressione verbale, cefalea, tremori, capogiri. É probabile l’amnesia anterograda ai dosaggi terapeutici, con aumento del rischio a dosaggi più elevati. Gli effetti amnestici possono essere associati ad un comportamento inappropriato.
Disturbi psichiatrici: è noto che durante il trattamento con le benzodiazepine si possono verificare reazioni paradosse quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, rabbia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento anormale e altri eventi avversi a livello comportamentale. Con la comparsa di tali effetti, il trattamento deve essere sospeso. Queste reazioni si verificano maggiormente nei bambini e negli anziani. Confusione, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, depressione, libido aumentata o diminuita.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: è stato riscontrato un aumentato rischio di cadute e fratture in pazienti anziani in trattamento con benzodiazepine.
Patologie gastrointestinali: nausea, secchezza delle fauci o ipersalivazione, costipazione e altri disturbi gastrointestinali.
Patologie dell’occhio: diplopia, visione offuscata.
Patologie vascolari: ipotensione, depressione circolatoria.
Esami diagnostici: frequenza cardiaca irregolare, molto raramente livelli di transaminasi aumentati, fosfatasi alcalina ematica aumentata.
Patologie renali e urinarie: incontinenza, ritenzione urinaria.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini.
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco.
Patologie respiratorie: depressione respiratoria inclusa insufficienza respiratoria.
Patologie epatobiliari: molto raramente ittero.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: possono verificarsi, soprattutto dopo rapida iniezione endovenosa, trombosi venosa, flebite, irritazione del sito di iniezione, gonfiore locale o, meno frequentemente, modificazioni a livello vascolare.
L’iniezione i.m. può causare dolore locale, in alcuni casi accompagnato da eritema nel sito di iniezione. L'iniezione endovenosa può provocare occasionalmente singhiozzo.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: può verificarsi depressione cardio-respiratoria se Valium viene somministrato per via rettale.
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Sintomi
Le benzodiazepine causano comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Un sovradosaggio di Valium, se assunto da solo, è raramente pericoloso per la vita, ma può portare a areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardio-respiratoria e coma. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più seri nei pazienti con patologie respiratorie.
Le benzodiazepine aumentano gli effetti dell’alcool e degli altri farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale.
Trattamento
Monitorare i parametri vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardio-respiratori o gli effetti sul sistema nervoso centrale.
In caso di ingestione di più farmaci deve essere presa in considerazione una lavanda gastrica, ma non come misura di routine.
In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. Flumazenilha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidrepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni su l’uso corretto di questo medicinale fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo al flumazenil.
Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA01
Gli effetti del diazepam al pari delle altre benzodiazepine sono mediati da recettori specifici localizzati sulle membrane dei neuroni in numerose aree del S.N.C.
Le benzodiazepine si legano a tali recettori che fanno parte di un complesso sovramolecolare costituito anche dal recettore del GABA che, interagendo con il canale per l'anione cloro, determina i più importanti e diffusi processi di inibizione sinaptica nel S.N.C. Questa interazione fra benzodiazepine e GABA si manifesta come un potenziamento dell'azione inibitoria di questo neurotrasmettitore. Da un punto di vista farmacologico ciò si traduce, per il diazepam nei seguenti effetti:
- effetto "anti-conflitto", "anti-punizione", "anti-frustrazione", "disinibizione del comportamento";
- effetto anticonvulsivante;
- riduzione della veglia e della vigilanza;
- facilitazione del sonno;
- attenuazione delle risposte vegetative ed endocrine, centralmente mediate, ad emozioni e ad eccessivi stimoli afferenti;
- effetto miorilassante centrale;
- potenziamento dell'attività di agenti depressivi centrali;
- amnesia anterograda.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione i.m. l'assorbimento del diazepam è rapido e completo. Generalmente il tempo di emi-assorbimento è di 30 minuti e corrisponde all'inizio dell'azione clinica.
La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta in media una ora e mezzo dopo l'iniezione.
Occorre tuttavia tenere presente che la velocità di assorbimento ed il corrispondente picco plasmatico possono subire delle variazioni in funzione della sede e della profondità della iniezione, della quantità di tessuto adiposo e della possibile precipitazione del farmaco a livello del sito di iniezione.
La disponibilità è compresa tra il 90 ed il 100%.
In seguito a somministrazione i.v. il diazepam raggiunge la concentrazione plasmatica di picco nei minuti immediatamente successivi alla iniezione.
Successivamente la caduta dei livelli plasmatici segue due fasi: una fase di distribuzione rapida (da 30 a 60 minuti) in cui le concentrazioni raggiungono dei valori sovrapponibili a quelli ottenuti dopo somministrazione orale, seguita da una fase di eliminazione più lenta.
La somministrazione per via rettale della soluzione iniettabile di diazepam nel bambino e nel lattante è seguita da un assorbimento molto rapido: la concentrazione plasmatica efficace viene infatti raggiunta in meno di 4 minuti.
Legame con le proteine plasmatiche e distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche del diazepam è pari al 98,6%.
In condizioni di steady-state il volume di distribuzione è di circa 55 litri.
Il diazepam, sostanza altamente liposolubile attraversa rapidamente la barriera emato-meningea, la sua concentrazione nel liquor evolve parallelamente a quella della frazione libera plasmatica.
Immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di diazepam e per circa un'ora, si osservano sedazione ed amnesia a differenza di quanto si verifica in seguito alla somministrazione di dosi sovrapponibili, ma per via orale.
Tali osservazioni riflettono la rapida distribuzione nel S.N.C. del diazepam somministrato i.v. e la sua successiva ridistribuzione.
Durante questo intervallo di tempo, in seguito alla somministrazione endovenosa le concentrazioni plasmatiche si riducono a circa metà dei valori massimi, mentre in seguito alla somministrazione orale le concentrazioni plasmatiche aumentano in conseguenza dell'assorbimento.
Il diazepam oltrepassa la barriera placentare. È stato inoltre ritrovato nel latte materno.
Metabolismo
Il diazepam viene estesamente metabolizzato nell'organismo e solo lo 0,1% viene escreto come tale nelle urine.
Il metabolismo ossidativo di diazepam, che porta alla formazione di N-dismetildiazepam (nordiazepam), 3-idrossidiazepam (tenazepam) e di oxazepam, è mediato da CYP2C19 e CYP3A, isoenzimi del citocromo P450. Come dimostrato degli studi in vitro, la reazione di idrossilazione è a carico principalmente dell’isoforma CYP3A mentre la N-dismetilazione è mediata sia da CYP2C19 che da CYP3A. I risultati derivati da studi in vivo su soggetti volontari hanno confermato le osservazioni degli studi in vitro.
Oxazepam e tenazepam sono ulteriormente coniugati con l’acido glucuronico.
Eliminazione
La curva della concentrazione plasmatica nel tempo è bifasica, una fase iniziale rapida ed ampia di distribuzione con una emivita di circa tre ore seguita da una prolungata fase di eliminazione terminale (emivita 20-50 ore).
L'emivita di eliminazione (t 1/2 β) del metabolita attivo N-dismetildiazepam arriva fino a 100 ore a seconda dell'età e della funzionalità epatica. Il diazepam ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine (circa il 70%) in forma libera o prevalentemente coniugata.
L'eliminazione può essere rallentata nei neonati, negli anziani ed in pazienti con malattie epatiche o renali, per cui è da tener presente che le concentrazioni plasmatiche richiederanno più tempo per raggiungere la situazione di steady state.
In condizioni di stato stazionario la clearance plasmatica è di circa 23 ml/min.
L'emivita di eliminazione (β) del diazepam è di circa 32 ore.
Tossicità acuta
| Specie | Vie di somministrazione | LD50 (mg/kg) |
| Topo | o.s. | 720 |
| Topo | i.v. | 220 |
| Topo | s.c. | 800 |
| Topo | i.v. | 100 |
| Ratto | p.o. | 1800 |
| Ratto | i.v. | 32 |
Tossicità cronica
In prove di tossicità cronica condotte per periodi fino a 88 settimane con dosi elevate (nel cane 10-40 mg/kg/die, nella scimmia 5-40 mg/kg/die, nel ratto 320 mg/kg/die) il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, nè ad alterazioni istologiche.
Carcinogenità
La potenziale carcinogenicità di diazepam orale è stata studiata in diverse specie di roditori.Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio. Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli.
Mutagenicità
Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani.
Alterazione della fertilità
Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento.
Teratogenicità
Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, così come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg. Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.
Alcool benzilico, etanolo 96%, glicole propilenico, sodio benzoato, acido benzoico, acqua per preparazioni iniettabili.
In linea di principio Valium deve essere iniettato da solo, poichè di solito è difficilmente compatibile con la maggior parte dei medicamenti.
3 anni.
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
La soluzione iniettabile di Valium resta stabile in soluzione glucosata al 5 o al 10%, come pure in soluzione isotonica di cloruro di sodio, se ci si attiene al seguente accorgimento: la soluzione contenuta nelle fiale di Valium (non più di 4 ml = 2 fiale) va aggiunta rapidamente al volume totale del liquido di infusione (che non deve essere inferiore a 250 ml) e l’infusioneiniziata immediatamente.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Fiale di vetro incolore, alloggiate in contenitore di materiale plastico e racchiuse, unitamente al foglio illustrativo, nell'astuccio di cartone.
Nessuna istruzione particolare.
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
3 fiale 10 mg/2 ml AIC n° 019995036
Rinnovo: giugno 2010
Giugno 2010