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VALSARTAN ACTAVIS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Una compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan
Una compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan
Una compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan
Eccipienti:
Ogni compressa rivestita con film di Valsartan Actavis 40 mg contiene 21,11 mg di lattosio monoidrato e 0,126 mg di lecitina (contenente olio di soia)
Ogni compressa rivestita con film di Valsartan Actavis 80 mg contiene 42, 22 mg di lattosio monoidrato e 0,252 mg di lecitina (contenente olio di soia)
Ogni compressa rivestita con film di Valsartan Actavis 160 mg contiene 84,44 mg di lattosio monoidrato e 0,504 mg di lecitina (contenente olio di soia)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
Valsartan Actavis 40 mg compresse: Compresse rivestite con film, ovali, biconvesse, di colore giallo, aventi la dimensione 9x4,5 mm ed una linea di incisione su di un lato e la marcatura "V" sull’altro.
Valsartan Actavis 80 mg compresse: Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa, con diametro 8 mm, con una linea di incisione su entrambi i lati e marcatura "V" su di un lato.
Valsartan Actavis 160 mg compresse: Compresse rivestite con film, ovali, biconvesse, di colore giallo, aventi la dimensione 15 x 6,5 mm, con una linea di incisione su di un lato e la marcatura "V" sull’altro.
La compressa può essere divisa in metà uguali.
Infarto miocardico recente:
trattamento di pazienti clinicamente stabili affetti da insufficienza cardiaca sintomatica o da disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria ad infarto del miocardio recente (12 ore-10 giorni) (vedi paragrafi 4.4 e 5.1).
Insufficienza cardiaca:
trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica quando non è possibile usare inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o come terapia supplementare agli ACE-inibitori quando non è possibile usare i beta-bloccanti (vedi paragrafi 4.4 e 5.1).
Ipertensione:
trattamento dell’ipertensione essenziale.
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Posologia
Infarto miocardico recente
In pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale può essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio.
Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, betabloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale raccomandata di Valsartan Actavis equivale a 40 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. E’ opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.
Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Non è tuttavia raccomandato il suo utilizzo con un ACE inibitore e un beta-bloccante (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale.
Ipertensione
La dose iniziale raccomandata di Valsartan Actavis equivale a 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo si manifesta sostanzialmente in 2 settimane e l’effetto massimo si osserva dopo 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, il dosaggio può essere aumentato a 160 mg, fino ad un massimo di 320 mg.
Valsartan Actavis può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antipertensivi. L’aggiunta di un diuretico, come l’idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti.
Infarto miocardico recente
In pazienti clinicamente stabili la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale può essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio.
Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, betabloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale raccomandata di Valsartan Actavis equivale a 40 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. E’ opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.
Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Non è tuttavia raccomandato il suo utilizzo con un ACE inibitore e un beta-bloccante (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale.
Metodo di somministrazione
Valsartan Actavis può essere assunto sia durante che lontano dai pasti e deve essere somministrato con dell’acqua.
Informazioni supplementari relative a popolazioni speciali
Pazienti anziani
Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Compromissione renale
Non e’ richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Valsartan Actavis è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Pazienti pediatrici
Non si raccomanda l’impiego di Valsartan Actavis nei bambini con meno di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia.
-Ipersensibilità al principio attivo, all’olio di soia, all’olio di arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
-Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.
-Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4.e 4.6).
Iperpotassiemia
L’uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato.
I livelli di potassio devono essere monitorati come opportuno.
Pazienti sodio e/o volume depleti
In pazienti con forte deplezione di sodio e/o volume, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con valsartan.
La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Valsartan Actavis, ad esempio riducendo la dose di diuretico.
Stenosi dell’arteria renale
Non e’ stata stabilita la sicurezza d’impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi di rene unico.
La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell’arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell’emodinamica renale, della creatinina sierica o dell’azotemia (BUN). Tuttavia, poichè altri medicinali che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti in trattamento con valsartan.
Trapianto di rene
A tutt’oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d’impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, si richiede particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi delle valvole aortica e mitrale oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).
Compromissione della funzionalità renale
Non e’ richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min. Al momento non vi è esperienza nell’uso in pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min ed in pazienti dializzati. Il valsartan deve pertanto essere usato con prudenza in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, il valsartan deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Infarto miocardico recente
La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’associazione di valsartan con un ACE-inibitore non e’ pertanto raccomandata.
Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
L’uso del medicinale nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un’ipotensione sintomatica persistente, purchè vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’associazione tripla di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedi paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata.
E’ necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L’uso di valsartan nei pazienti insufficienza cardiaca produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un’ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e’ stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan e’ un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di valsartan possa essere associato ad un peggioramento della funzionalità renale.
Infarto miocardico recente
La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’associazione di valsartan con un ACE-inibitore non e’ pertanto raccomandata.
Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di valsartan nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un’ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati (vedere paragrafo 4.2)
Insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’associazione tripla di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata.
E’ necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L’uso di valsartan nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un’ipotensione sintomatica persistente, purché vengano utilizzati i dosaggi consigliati. (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e’ stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan e’ un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di valsartan possa essere associato ad un peggioramento della funzionalità renale.
Intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-Lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale.
Lecitina
Un paziente ipersensibile alle arachidi o alla soia non deve usare questo medicinale.
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Uso concomitante non raccomandato
Litio
Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Non esistono dati sull’uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui l’associazione non è raccomandata. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio
Qualora fosse necessario l’uso dell’associazione di valsartan e di un medicinale che altera i livelli di potassio, si raccomanda di controllare i livelli ematici di potassio.
Uso concomitante che richiede cautela
Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die) e FANS non selettivi
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in associazione a FANS può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All’inizio del trattamento e’ pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Altri
Nell’ambito di studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative tra valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.
Gravidanza
L’uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. Non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio connesso agli AIIRA, tuttavia un simile rischio può esistere anche per questa classe di farmaci. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
L’esposizione agli AIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkalemia); si veda anche il paragrafo 5.3 "Dati preclinici di sicurezza".
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardantil’uso di valsartan durante l’allattamento, l’uso di Valsartan Actavis non è raccomandato ed è preferibile l’impiego di trattamenti alternativi con comprovati profili di sicurezza, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine.
Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere tenuto presente che si possono occasionalmente manifestare vertigini o affaticamento
Negli studi clinici controllati in pazienti ipertesi, l’incidenza complessiva di eventi avversi (EA) era comparabile a quella riscontrata con il placebo e sovrapponibile alla farmacologia di valsartan. L’incidenza degli eventi avversi non e’ sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento nè è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l’età’ o la razza.
Gli eventi avversi riportati negli studi clinici, nell’esperienza successiva alla commercializzazione e nei risultati di laboratorio sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, iniziando dalle più frequenti, secondo la seguente convenzione: Molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100), rari (≥1/10.000, <1/1.000), molto rari (<1/10.000) incluse le segnalazioni isolate. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
Non è possibile attribuire una frequenza alle reazioni avverse segnalate nell’esperienza successiva alla commercializzazione e nei risultati di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza "non nota".
• Ipertensione
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non nota | diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia. |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non nota | Ipersensibilità, inclusa la malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Non nota | Aumento del potassio sierico |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Non comuni | Vertigini |
| Patologie vascolari |
| Non nota | Vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comuni | Tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| Non comuni | Dolore addominale |
| Patologie epatobiliari |
| Non nota | Aumento dei valori di funzione epatica incluso l’aumento della bilirubina sierica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Non nota | Angioedema, eruzione cutanea, prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Non nota | Mialgia |
| Patologie renali ed urinarie |
| Non nota | Insufficienza e compromissione renale, Aumento della creatinina sierica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Non comune | affaticamento |
Il profilo di sicurezza di valsartan osservato nell’ambito di studi clinici controllati in pazienti con infarto miocardico recente e/o insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza complessiva osservato nei pazienti ipertesi. Ciò potrebbe essere correlato alla patologia sottostante. Gli eventi avversi verificatesi nei pazienti post-infartuati e/o nei pazienti con insufficienza cardiaca sono elencati di seguito:
• Infarto del miocardio recente e/o insufficienza cardiaca
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non nota | Trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non nota | Ipersensibilità, inclusa la malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Non comune | Iperpotassiemia |
| Non nota | Aumento del potassio sierico |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comuni | Capogiri, capogiri posturali |
| Non comuni | Sincope, cefalea |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Non comuni | Vertigini |
| Patologie cardiache |
| Non comuni | Insufficienza cardiaca |
| Patologie vascolari |
| Comuni | Ipotensione, ipotensione ortostatica |
| Non nota | Vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comuni | Tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| Non comuni | Nausea, diarrea |
| Patologie epatobiliare |
| Non nota | Aumento dei valori di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Non comuni | Angioedema |
| Non nota | eruzione cutanea, prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Non nota | Mialgia |
| Patologie renali e urinarie |
| Comuni | Insufficienza e compromissione renale |
| Non comuni | Insufficienza renale acuta, Aumento della creatinina sierica |
| Non nota | Aumento dell’azotemia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Non comuni | astenia, affaticamento |
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Sintomi
Il sovradosaggio con Valsartan Actavis potrebbe causare una marcata ipotensione con conseguente depressione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.
In caso di ipotensione è bene porre il paziente in posizione supina e procedere alla correzione del volume ematico.
E’ improbabile che il valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati. Codice ATC: C09CA03.
Valsartan è un potente e specifico antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1.
Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. Il valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II), che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse.
Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05).
Infarto miocardico recente
Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante ventricolografia del radionuclide o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto.) I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di insorgenza di mortalità per tutte le cause.
Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’ associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia.
Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito). Il profilo di sicurezza di valsartan era sovrapponibile al decorso clinico di pazienti trattati in seguito ad infarto del miocardio. Relativamente alla funzione renale, la creatinina sierica è raddoppiata nel 4.2 % dei pazienti trattati con valsartan, nel 4.8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3.4% dei pazienti in trattamento con captopril. La terapia è stata sospesa a causa di vari tipi di disfunzione renale nell’ 1.1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’ 1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nell’ 0.8% dei pazienti in trattamento con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardicorecente deve includere un esame della funzionalità renale.
Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci betabloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal farmaco somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un betabloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei betabloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.
Insufficienza cardiaca
Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m². La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e betabloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione.
La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19.7%) e placebo (19.4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% CI: 17 to 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13.9% contro 18.5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (mortalità e morbidità composita era 21.9% nel gruppo placebo vs. 25,4% nel gruppo valsartan) e sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan. I benefici di morbidità sono stati superiori in un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n = 366). In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% CI: da -6% a 58%) (17.3% valsartan vs. 27.1% placebo) e il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 44% (24.9% valsartan vs. 42.5% placebo). Nei pazienti che hanno ricevuto un ACE-Inibitore ma non un beta-bloccante la mortalità per tutte le cause è risultata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 18.3% (95% CI: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs 36,3 %).
Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’ insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.
Ipertensione
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l’effetto antipertensivo si instaura sostanzialmente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici indesiderati.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria il valsartan ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell’escrezione urinaria di albumina (EUA) con valsartan (80-160 mg/od) rispetto a amlodipina (5-10 mg/od) in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 mcg/min; amlodipina: 55,4 mcg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 mcmol/l). Dopo 24 settimane, l’EUA è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (-24,2 mcg/min; 95% CI: -40,4 a -19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 mcg/min; 95% CI: -5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.
Lo studio valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) ha studiato ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina (EUA) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 mcg/min; 20-700 mcg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 mcmol/l).
I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’EUA si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). E’ risultato che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell’EUA nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Infarto miocardico recente
Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante ventricolografia del radionuclide o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto.) I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di insorgenza di mortalità per tutte le cause. Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia.
Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito).
Il profilo di sicurezza di valsartan era sovrapponibile al decorso clinico di pazienti trattati in seguito ad infarto del miocardio. Relativamente alla funzione renale, la creatinina sierica è raddoppiata nel 4.2 % dei pazienti trattati con valsartan, nel 4.8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3.4% dei pazienti in trattamento con captopril. La terapia è stata sospesa a causa di vari tipi di disfunzione renale nell’ 1.1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’ 1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nell’ 0.8% dei pazienti in trattamento con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardicorecente deve includere un esame della funzionalità renale.
Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci betabloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal farmaco somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un betabloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei betabloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.
Insufficienza cardiaca
Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m². La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e betabloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obbiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e mortalità composita e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione.
La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19.7%) e placebo (19.4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% CI: 17 a 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13.9% contro 18.5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (mortalità e morbidità composita era 21.9% nel gruppo placebo vs. 25,4% nel gruppo valsartan) e sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan.
I benefici di morbidità sono stati superiori in un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n = 366). In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% CI: da -6% a 58%) (17.3% valsartan vs. 27.1% placebo) e il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 44% (24.9% valsartan vs. 42.5% placebo).
Nei pazienti che hanno ricevuto un ACE-Inibitore ma non un beta-bloccante la mortalità per tutte le cause è risultata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità e morbidità composita è stato significativamente ridotto del 18.3% (95% CI: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs 36,3 %).
Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’ insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.
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Assorbimento:
Dopo somministrazione per via orale di solo valsartan, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore.
La sua biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti.
Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all’albumina sierica.
Metabolismo:
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti.
Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione:
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½β di circa 9 ore).
Valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l’ 83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L’emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Pazienti con insufficienza cardiaca
I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani.
I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l’aumento della dose nell’intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’età non influenza la clearance apparente.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Compromissione della funzionalità renale
Come ci si attenderebbe da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan.
Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Al momento non vi è esperienza nell’uso in pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min ed in pazienti dializzati. Il valsartan deve pertanto essere usato con prudenza in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante dialisi.
Compromissione epatica
Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata.
Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un’esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. Valsartan Actavis non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6).
Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m² (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).
Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell’emodinamica renale (lieve aumento dell’urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m²(i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).
Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un’evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell’urea e della creatinina.
In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un’ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L’ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato;
cellulosa microcristallina;
croscarmellosa sodica;
povidone K29-K32;
talco;
magnesio stearato;
silice colloidale anidra.
Rivestimento:
alcol polivinilico;
macrogol 3350;
talco;
lecitina (contiene olio di soia) (E322);
titanio diossido (E171);
ossido di ferro giallo (E 172);
ossido di ferro rosso (E172) (solo per 80 mg e 160 mg).
Non applicabile.
3 anni per compresse confezionate in blister di PVC/PE/PVDC/alluminio
Blister in PVC/PE/PVDC-Al: Conservare ad una temperatura inferiore a 30°C.
Blister in PVC/PE/PVDC-Al.
Confezioni: 14 e 28 compresse rivestite con film
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Actavis Group PTC ehf - Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)
"Valsartan Actavis 40 mg compresse rivestite con film" 14 compresse - AIC n. 040120026/M
"Valsartan Actavis 80 mg compresse rivestite con film" 28 compresse - AIC n. 040120154/M
"Valsartan Actavis 160 mg compresse rivestite con film" 28 compresse - AIC n. 040120279/M
Determinazione n. 2239/2011 del 28/04/2011- Suppl. G.U. n. 122 del 16/05/2011
Maggio 2011