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VALSARTAN TEVA ITALIA CAPSULE RIGIDE
Ogni capsula rigida contiene 80 mg di valsartan.
Ogni capsula rigida contiene 160 mg di valsartan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula, rigida
Dosaggio da 80 mg: capsula rigida di gelatina con corpo grigio opaco e cappuccio color carne opaco, riempita di polvere di colore da bianco sporco a giallastro con piccoli agglomerati, con stampato V80 su corpo e cappuccio.
Dosaggio da 160 mg: capsula rigida di gelatina con corpo grigio opaco e cappuccio color carne opaco, riempita di polvere di colore da bianco sporco a giallastro con piccoli agglomerati, con stampato
V1 60 su corpo e cappuccio.
Ipertensione
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.
Insufficienza cardiaca
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti adulti quando non possono essere utilizzati inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori quando non possono essere utilizzati betabloccanti (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).
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Per dosi non realizzabili/praticabili con i presenti dosaggi, sono disponibili altri dosaggi e forme farmaceutiche di questo medicinale.
Posologia :
Ipertensione
La dose iniziale raccomandata per valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e l’effetto massimo si osserva entro 4 settimane. In alcuni pazienti,in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, la dose può essere aumentata a 160 mg e fino a un massimo di 320 mg.
Valsartan può essere somministrato in associazione con altri farmaci antipertensivi. L’aggiunta di un diuretico, come idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti.
Insufficienza cardiaca
La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg due volte al giorno. L’aumento della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, deve essere fatto ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. Si deve considerare riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.
Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Non è tuttavia raccomandata la tripla associazione di un ACE-inibitore, un betabloccante e valsartan (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).
La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale.
Informazioni supplementari su popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con insufficienza renale con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
L’uso di valsartan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni
La dose iniziale è 40 mg una volta al giorno nei bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno nei bambini di peso uguale o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Per le dosi massime studiate negli studi clinici fare riferimento alla tabella che segue. Dosi superiori a quelle riportate in tabella non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate.
| Peso | Dose massima studiata negli studi clinici |
| ≥ 18 kg to < 35 kg | 80 mg |
| ≥ 35 kg to < 80 kg | 160 mg |
| ≥ 80 kg to ≤160 kg | 320 mg |
Bambini di età inferiore a 6 anni
I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia, la sicurezza e efficacia di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.
Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale
L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale ed il potassio serico devono essere controllati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica
Come per gli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza sull’uso di valsartan nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare 80 mg.
Insufficienza cardiaca e infarto miocardico pediatrici
Valsartan non è raccomandato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca e dell’infarto miocardico recente nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Metodo di somministrazione
Valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo 6.1).
- Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.
- Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6).
Iperkaliemia
L’uso concomitante con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.
Insufficienza renale
Ad oggi non esiste esperienza sulla sicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min ed in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min. (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, Valsartan deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti sodio e/o volume depleti
In pazienti con forte deplezione di sodio e/o volume, come coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con valsartan. La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad es. riducendo la dose di diuretico.
Stenosi dell’arteria renale
Non è stata stabilita la sicurezza di impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi di rene unico.
La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell’arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell’emodinamica renale, della creatinina sierica o dell’azotemia (BUN). Tuttavia, poiché altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, durante il trattamento con valsartan si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.
Trapianto renale
Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivo.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per tutti i vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’associazione tripla di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata.
È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca induce generalmente una certa riduzione della pressione arteriosa, ma di solito non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad es., pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o decesso. Poiché valsartan è un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di valsartan possa essere associato a insufficienza renale.
Popolazione pediatrica
Insufficienza renale
L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina < 30 ml /mi n e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale ed il potassio serico devono essere controllati attentamente durante il trattamento con valsartan. In particolare questo si applica quando valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.
Insufficienza epatica
Come negli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). L’esperienza clinica sull’uso di valsartan nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. In questi pazienti la dose non deve superare 80 mg.
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Uso concomitante non raccomandato
Litio
In caso di uso concomitante di ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. A causa della mancanza di esperienza sull’impiego contemporaneo di valsartan e litio, tale associazione non è raccomandata. Nel caso l’uso della combinazione risultasse necessaria, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio
Qualora fosse necessario l’uso della combinazione di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli sierici del potassio.
Uso concomitante che richiede cautela
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in associazione a farmaci antinfiammatori non steroidei, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e indurre un aumento del potassio sierico. All’inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Altri
Negli studi di interazione, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con alcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.
Popolazione pediatrica
Nei bambini e negli adolescenti ipertesi, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina angiotensina-aldosterone e che possono aumentare il potassio sierico. Devono essere attentamente controllati la funzionalità renale e il potassio sierico.
Gravidanza
| L’uso di inibitori dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). |
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento, l’uso di valsartan non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati e prematuri.
Fertilità
Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m² (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).
Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto sulla capacità di guidare veicoli. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.
Negli studi clinici controllati in pazienti ipertesi, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse (ADRs) era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo ed è consistente con la farmacologia di valsartan. L’incidenza delle ADR non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l’età o l’etnia.
Le ADRs riportate negli studi clinici, nell’esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio sono elencate nella tabella che segue secondo la classificazione per sistemi e organi.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, in ordine decrescente in base alla convenzione seguente:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Molto rara (< 1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Non è possibile attribuire una frequenza alle ADRs segnalate nel corso dell’esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza "non nota".
Ipertensione
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: diminuzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: ipersensibilità, compresa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini
Patologie vascolari
Non nota: vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune: dolore addominale
Patologie epatobiliari
Non nota: aumento dei valori della funzionalità epatica, incluso aumento della bilirubina sierica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: edema angioneurotico, eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia
Patologie renali e urinarie
Non nota: insufficienza renale e compromissione della funzionalità renale, aumento della creatinina sierica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: affaticamento
Popolazione pediatrica
Ipertensione
L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni. Con l’eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo rilevato in precedenza nei pazienti adulti.
La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni complessivamente non ha rivelato influenze negative clinicamente rilevanti dopo il trattamento con valsartan per un periodo di tempo fino ad un anno.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, condotto su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, al quale ha fatto seguito un’estensione di un anno in aperto, sono stati osservati due morti e casi isolati di un marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva significative comorbi di tà. Non è stata stabilita una relazione causale con valsartan. In un secondo studio, nel quale sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non si sono verificati innalzamenti significativi delle transaminasi o morti con il trattamento con valsartan.
L’iperkaliemia è stata osservata con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni con una sottostante malattia renale cronica.
Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione. Questa osservazione può essere correlata alla patologia sottostante. Le reazioni avverse osservate nei pazienti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono riportate di seguito:
Post-infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (studiati solo nei pazienti adulti)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: ipersensibilità, compresa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: iperkaliemia
Non nota: aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiri, capogiri posturali
Non comune: sincope, cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini
Patologie cardiache
Non comune: insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica
Non nota: vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune: nausea, diarrea
Patologie epatobiliari
Non nota: aumento dei valori di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: edema angioneurotico
Non nota: eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune: insufficienza renale e compromissione della funzionalità renale
Non comune: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina sierica
Non nota: aumento dell’azotemia (BUN)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia, affaticamento
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Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.
In caso di ipotensione è bene porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline.
È improbabile che valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03
Valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT 1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT 1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull’ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P < 0,05).
Ipertensione
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria dell’albumina (UAE) con valsartan (80- 160 mg/od) vs. amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 mcg/min; amlodipina: 55,4 mcg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 mcmol/l). Dopo 24 settimane, l’UAE è risultata diminuita (p < 0,001) del 42% (-24,2 mcg/min; 95% CI: -40,4 a -19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 mcg/min; 95% CI: -5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.
Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha studiato ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media= 102 mcg/min; 20-700 mcg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 mcmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). È risultato che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell’UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Infarto miocardico recente
Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% q mediante scintigrafia ventricolare o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo d’insorgenza della mortalità per tutte le cause.
Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito).
Il profilo di sicurezza di valsartan è risultato consistente con il decorso clinico di pazienti trattati dopo un infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan +captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni della terapia dovute a vari tipi di disfunzione renale è stata del 1,1% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan, del 1,3% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan+captopril, e dello 0,8% nel gruppo di pazienti trattati con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico deve comprendere un esame della funzionalità renale.
Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci beta-bloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, a valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal medicinale somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.
Insufficienza cardiaca
Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m². La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di Valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e mortalità e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione.
La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% CI: 17% a 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (endpoint composito mortalità e morbidità pari al 21,9% nel gruppo placebo contro il 25,4% del gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.
In un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n=366) i benefici relativi alla morbidità sono stati superiori in pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore. In tale sottogruppo la mortalità dovuta a tutte le cause si è significativamente ridotta con valsartan rispetto a placebo del 33% (95% CI: -6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) ed il rischio composito mortalità morbidità si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).
Nei pazienti trattati con un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi trattati con valsartan (21,8%) e con placebo (22,5%). Il rischio composito mortalità e morbidità si è significativamente ridotto del 18,3% (95% CI: 8% a 28%) con valsartan rispetto a placebo (31,0% vs. 36,3%).
Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint (come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale. Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.
Popolazione pediatrica
Ipertensione
L’effetto antipertensivo di valsartan è stato studiato in quattro studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti in 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 6 anni. Patologie renali e urinarie e obesità sono state le condizioni mediche sottostanti più comuni che potevano potenzialmente contribuire all’ipertensione dei bambini arruolati in questi studi.
Esperienza clinica nei bambini di età pari o superiore a 6 anni
In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti che pesavano < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg al giorno di val sartan compresse (dosi bassa, media e alta) e i pazienti che pesavano ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta). Dopo 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Complessivamente, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica, rispettivamente di 8, 10, 12 mm Hg rispetto al basale. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati, o per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per passare al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere dosi medie e alte di valsartan, la pressione sistolica a valle era di -4 e -7 mm Hg inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose bassa di valsartan, la pressione sistolica a valle era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Complessivamente, l’effetto anti pertensivo dose-dipendente di valsartan è risultato costante attraverso tutti i sottogruppi demografici.
In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 18 anni, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥ 18 kg e < 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli di peso compreso tra ≥ 35 kg e < 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapri l e quelli di peso ≥ 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. La diminuzione della pressione sistolica è risultata comparabile nei pazienti che hanno ricevuto valsartan (15 mmHg) ed enalapri l ( 14 mmHg) (valore p di non inferiorità < 0,0001). Risultati analoghi si sono osservati per la pressione diastolica, con riduzioni di 9,1 mmHg con valsartan e 8,5 mmHg con enalapril.
Esperienza clinica nei bambini di età inferiore a 6 anni
Sono stati condotti due studi clinici, rispettivamente con 90 e 75 pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni. Non sono stati arruolati in questi studi bambini di età inferiore a 1 anno. Nel primo studio è stata confermata l’efficacia di valsartan rispetto al placebo, ma non è stata dimostrata una correlazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più alte di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione pressoria, ma la correlazione dose-risposta non ha raggiunto significatività statistica e la differenza nel trattamento rispetto al placebo non è risultata significativa. A causa di queste discrepanze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare risultati di studi con valsartan nell’insufficienza cardiaca e nell’insufficienza cardiaca dopo infarto miocardio recente in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica. Per informazioni sull’uso in pediatria vedere il paragrafo 4.2.
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Assorbimento:
Dopo somministrazione per via orale di valsartan da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore. La sua biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all’albumina sierica.
Metabolismo:
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è
farmacologicamente inattivo.
Eliminazione:
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½β di ca. 9 ore).
Valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato Dopo la somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 litri/ora, e la sua clearance renale è di 0,62 litri/ora (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L’emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca
I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l’aumento della dose nell’intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’età non influenza la clearance apparente.
Gruppi speciali di pazienti
Anziani
In alcuni soggetti anziani è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Funzionalità renale compromessa
Come ci si attenderebbe da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina > 10 ml/min).
Ad oggi non sono disponibili dati sull’uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in quelli sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi.
Compromissione epatica
Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata. Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un’esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. Valsartan non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica
In uno studio condotto su 26 pazienti pediatrici ipertesi (di età compresa tra 1 e 16 anni) ai quali è stata somministrata una dose singola di una sospensione di valsartan (in media da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan è risultata paragonabile nell’intervallo di età compreso tra 1 e 16 anni e simile a quella degli adulti che hanno ricevuto la stessa formulazione.
Insufficienza renale
L’uso nei pazienti pediatrici con cl earance della creatinina < 30 ml /min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato; valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio serico devono essere attentamente controllati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m 2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).
Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell’emodinamica renale (lieve aumento dell’urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m 2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).
Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un’evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell’urea e della creatinina.
In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un’ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L’ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.
Popolazione pediatrica
La somministrazione orale giornaliera di valsartan a ratti in età neonatale e giovanile (dal giorno 7 al giorno 70 dopo la nascita) a basse dosi, come 1 mg/kg/giorno (circa il 10-35% della dose pediatrica massima raccomandata di 4 mg/kg/giorno in base all’esposizione sistemica) ha provocato danni renali persistenti e irreversibili. Questi effetti rappresentano un atteso evento farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione del l’ angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo 1
del l’angiotensina II. Tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nel genere umano, che potrebbe occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. Nello studio su valsartan in età giovanile, i ratti sono stati trattati fino al giorno 70 e non possono essere esclusi effetti sullo sviluppo renale (settimane postnatali 4-6). Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza non può essere esclusa una rilevanza clinica nei bambini di età < 1 anno, mentre i dati precl i ni ci non indicano problemi di sicurezza nei bambini di età superiore a 1 anno.
Contenuto delle capsule
Silice colloidale anidra
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Crospovidone (Tipo A)
Cellulosa microcristallina
Amido di mais
Magnesio stearato
Involucro della capsula
Titanio diossido (E171)
Gelatina
Ferro ossido nero (E172)
Ferro ossido rosso (E172)
Solo dosaggio da 160 mg: ferro ossido giallo (E172)
Inchiostro di stampa
Gomma lacca
Glicole propilenico
Ferro ossido nero (E172)
Non pertinente.
24 mesi
Non conservare ad una temperatura superiore ai 25° C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister trasparente in PVC/PE/PVdC 200/30/90 - Alluminio Confezioni:
1, 14, 15, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 e 280 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Teva Italia S.r.l. - Via Messina, 38 - 20154 Milano
040151019/M - "80 mg capsule rigide" 1 capsula in blister PVC/PE/PVDC/AL
040151021/M - "80 mg capsule rigide" 14 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL
040151033/M - "80 mg capsule rigide" 15 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL
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040151084/M - "80 mg capsule rigide" 90 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL
040151096/M - "80 mg capsule rigide" 98 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL
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16 maggio 2011
Aprile 2011