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VELBE
Ogni flaconcino contiene:
Principio attivo
vinblastina solfato 10 mg
Polvere liofilizzata sterile per uso endovenoso.
M. di Hodgkin generalizzato (Stadio III-IV della modificazione Ann Arbor del Rye staging system).
Linfoma linfocitico (nodulare, diffuso, scarsamente differenziato, ben differenziato).
Linfoma istiocitico.
Mycosis fungoides (stadi avanzati).
Carcinoma del testicolo (fase avanzata).
Sarcoma di Kaposi.
Morbo di Letterer-Siwe (Istiocitosi X).
Coriocarcinoma resistente ad altri agenti chemioterapici.
Carcinoma della mammella, resistente ad altre misure terapeutiche.
Il Velbe viene generalmente somministrato in combinazioni con altri agenti anti-neoplastici.
In caso di morbo di Hodgkin recidivante dopo regime MOPP o precedentemente trattato, è disponibile un protocollo che prevede la ciclofosfamide invece della mostarda azotata e Velbe invece di Vincristina.
Il Velbe somministrato da 6 a 8 ore prima della bleomicina può significativamente potenziare l'azione di quest'ultima.
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La risposta leucopenica può variare di intensità in seguito a terapia con Velbe. Per questa ragione si raccomanda che il farmaco sia somministrato con una frequenza non superiore a una volta ogni sette giorni.
Si ritiene prudente iniziare la terapia negli adulti con la somministrazione di una singola dose endovenosa di 3,7 mg/m² di superficie corporea; la dose iniziale per bambini deve corrispondere a 2,5 mg/m² di superficie corporea. Dopo di che si deve eseguire una conta leucocitaria per determinare la sensibilità del paziente al Velbe. Si consiglia una riduzione del 50% della dose di Velbe in pazienti che presentano un valore di bilirubinemia diretta superiore a 3 mg/100 ml.
Dato che il metabolismo e l'escrezione avvengono prevalentemente per via epatica, non si consigliano modificazioni della dose nei pazienti con funzione renale compromessa.
Un modo semplice per incrementare la dose a intervalli settimanali può corrispondere al seguente schema:
| | Adulti | Bambini |
| Prima dose | 3,7 mg/m² superficie corporea | 2,5 mg/m² superficie corporea |
| Seconda dose | 5,5 " " " | 3,75 " " " |
| Terza dose | 7,4 " " " | 5,0 " " " |
| Quarta dose | 9,25 " " " | 6,25 " " " |
| Quinta dose | 11,1 " " " | 7,5 " " " |
Gli incrementi sopra riportati si possono utilizzare fino a raggiungere la dose massima (non superiore a 18,5 mg/m² di superficie corporea negli adulti e 12,5 mg/m² di superficie corporea nei bambini). Il dosaggio non deve essere aumentato oltre quella dose che abbia ridotto la conta leucocitaria a circa 3000 cellule/mm³. In alcuni adulti 3,7 mg/m² possono indurre tale livello di leucopenia, mentre altri adulti possono richiedere più di 11,1 mg/m² e, in casi rarissimi, anche 18,5 mg/m² di superficie corporea. Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti adulti, il dosaggio settimanale è compreso tra 5,5 e 7,4 mg/m² di superficie corporea.
Stabilita la dose di Velbe capace di indurre il suddetto grado di leucopenia, si deve somministrare una dose di mantenimento di un incremento inferiore a questa. In tal modo il paziente riceverà la dose massima che non induce leucopenia. Si deve sottolineare il fatto che, anche se sono trascorsi 7 giorni, la dose successiva di Velbe non deve essere somministrata fino a quando la conta leucocitaria non sia ritornata ad almeno 4000 cellule/mm³.
In alcuni casi l'attività oncolitica può manifestarsi prima dell'effetto leucopenico. Quando ciò avviene non c'è bisogno di aumentare il volume della dose successiva. La durata della terapia di mantenimento varia a seconda della malattia in trattamento e della combinazione con altri agenti antineoplastici in uso.
Stati leucopenici - Presenza di infezioni batteriche.
Generalità: La tossicità può aumentare in presenza di insufficienza epatica. Se si verifica leucopenia con meno di 2.000 globuli bianchi per mm³ in seguito ad una dose di Velbe, il paziente deve essere sorvegliato con particolare attenzione per possibili manifestazioni infettive, fino a quando la conta leucocitaria non sia ritornata ad un livello di sicurezza.
In presenza di cachessia o aree di ulcerazione della superficie cutanea, ci si può trovare di fronte a una più intensa risposta leucopenica al farmaco; pertanto, il suo uso deve essere evitato nelle persone anziane sofferenti di una delle due suddette manifestazioni.
Nei pazienti con infiltrazione delle cellule maligne nel midollo osseo si è talvolta osservata una precipitosa caduta della conta leucocitaria e della conta piastrinica dopo moderate dosi di Velbe. Si sconsiglia l'ulteriore uso del farmaco in questi pazienti.
Dopo somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati riportati casi di dispnea acuta e grave broncospasmo. Tali reazioni sono state riscontrate più frequentemente quando l'alcaloide della vinca è stato usato in combinazione con mitomicina-C. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti ad alcune ore dopo la somministrazione di Velbe e fino a 2 settimane dopo quella della mitomicina-C. Può anche verificarsi dispnea progressiva richiedente terapia cronica. In tali casi Velbe non dovrebbe essere risomministrato.
Non si consiglia l'uso di piccole quantità giornaliere di Velbe per lunghi periodi, anche se il risultante dosaggio settimanale totale può essere simile a quello raccomandato. Con questa posologia gli effetti terapeutici si sono dimostrati di poco o niente affatto accresciuti. È molto importante la rigorosa osservanza delle raccomandazioni di dosaggio. Quando si sono somministrate quantità corrispondenti a parecchie volte il dosaggio settimanale, in 7 quote giornaliere per lunghi periodi, si è osservata la comparsa di convulsioni, lesioni gravi e permanenti a carico del sistema nervoso centrale e perfino morte.
Si dovrà fare attenzione ad evitare contaminazione dell'occhio con le concentrazioni di Velbe usate clinicamente. In caso di contaminazione accidentale, può risultarne irritazione grave (oppure, se il farmaco è stato erogato sotto pressione, anche ulcerazione della cornea). L'occhio dovrà essere immediatamente e accuratamente lavato con acqua.
Non è necessario usare solventi contenenti conservanti se le porzioni inutilizzate delle restanti soluzioni vengono immediatamente scartate. Le soluzioni inutilizzate contenenti conservanti devono essere riposte in frigorifero per futura utilizzazione. Nell'uomo sono stati riferiti casi di aspermia. Gli studi sugli animali dimostrano l'arresto in metafase e modificazioni degenerative nelle cellule germinali.
La leucopenia (granulocitopenia) può raggiungere livelli pericolosamente bassi in seguito a somministrazione delle dosi più alte raccomandate. Perciò è importante seguire la tecnica di dosaggio consigliata alla voce
Posologia e modo di somministrazione:
La stomatite e la tossicità neurologica non sono frequenti né permanenti, ma possono essere inabilitanti.
Informazioni per i pazienti: Il paziente deve essere avvertito di riferire immediatamente l'insorgenza di mal di gola, febbre, brividi, disturbi del cavo orale. Si deve avvertire di evitare la stitichezza e il paziente deve essere consapevole che potrebbe manifestarsi alopecia e che dolori mascellari e dolore agli organi contenenti tessuto tumorale, potrebbero verificarsi. Questi ultimi si ritengono causati da rigonfiamenti del tessuto tumorale durante la risposta al trattamento. Si avrà la ricrescita dei capelli fino al ritorno a condizioni anteriori al trattamento anche continuando la terapia con Velbe.
Possono apparire nausea e vomito, anche se non frequentemente. Qualsiasi altro evento clinicamente importante.
Esami di laboratorio: Dato che la tossicità clinica dose-limitante è il risultato della depressione della conta leucocitaria, è indispensabile che questo parametro sia rilevato proprio prima della dose prevista di Velbe. In seguito alla somministrazione di Velbe può verificarsi una caduta del numero di globuli bianchi. Il nadir di questa caduta si osserva da 5 a 10 giorni dopo la dose. Il ritorno ai livelli pre-trattamento si osserva di solito da 7 a 14 giorni dopo la terapia. Questi effetti saranno accentuati se è preesistente una lesione midollare, oppure usando le dosi più alte raccomandate (vedi Posologia e modo di somministrazione). Non risulta che la presenza di questo farmaco o dei suoi metaboliti nel sangue o nei tessuti dell'organismo interferisca con gli esami clinici di laboratorio.
Uso pediatrico: La posologia da praticare nei bambini è indicata sotto la voce Posologia e modo di somministrazione.
Si raccomanda di seguire con cura le istruzioni per il dosaggio.
Questo prodotto è destinato al solo uso endovenoso e deve essere somministrato da persone esperte nella modalità di somministrazione del Velbe.
La somministrazione intratecale di solfato di vinblastina è fatale.
Il seguente trattamento ha efficacemente arrestato una paralisi progressiva in un paziente al quale era stata somministrata erroneamente per via intratecale la vincristina solfato. Tale trattamento è raccomandato anche in caso di somministrazione erronea intratecale di Velbe e dovrebbe essere iniziato subito dopo l'iniezione intratecale.
Rimozione della maggiore quantità possibile di liquido spinale attraverso l'accesso lombare.
Posizionamento di un catetere in un ventricolo cerebrale laterale per lavare lo spazio subaracnoideo in senso cranio-spinale prima con soluzione Ringer Lattato alla velocità di 150 ml/h, poi con plasma fresco congelato, quanto prima possibile.
Infondere 25 ml di plasma fresco congelato diluito in 1 litro di soluzione Ringer Lattato alla velocità di 75 ml/h. La velocità di infusione dovrebbe essere aggiustata in modo da mantenere una concentrazione proteica nel liquido spinale pari a 150 mg/dl. La rimozione delle soluzioni di lavaggio viene effettuata attraverso l'accesso lombare.
Somministrare 10 g di acido glutammico endovena nell'arco delle 24 ore e, successivamente, 500 mg tre volte al giorno per via orale per 1 mese, o fino a stabilizzazione del quadro neurologico.
Il ruolo dell'acido glutammico in questo trattamento non è certo e può non essere essenziale. L'uso di questo trattamento non è stato riportato a seguito dell'iniezione intratecale di vinblastina solfato.
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Velbe non deve essere diluito con solventi che aumentano o diminuiscono il pH della soluzione risultante dai valori compresi tra 3,5 e 5. Le soluzioni si devono preparare con soluzione fisiologica oppure con glucosio al 5% in acqua (in ambedue i casi con o senza conservante) e nello stesso recipiente non devono essere combinate con qualsiasi altra sostanza chimica.
È stato riportato che la contemporanea somministrazione orale o endovenosa di fenitoina e di polichemioterapia antineoplastica comprendente vinblastina riducono i livelli plasmatici dell'anticonvulsivante e aumentano l'attività epilettica. L'aggiustamento del dosaggio di fenitoina dovrebbe essere basato sul monitoraggio dei livelli plasmatici. L'interazione può essere spiegata da un ridotto assorbimento e da un aumentato metabolismo ed eliminazione di fenitoina.
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Durante la gravidanza è necessario usare prudenza nella somministrazione di tutti i farmaci oncolitici. Le informazioni sull'uso del Velbe durante la gravidanza sono molto limitate. Studi con Velbe sugli animali indicano che possono verificarsi effetti teratogeni.
La vinblastina solfato può causare lesioni fetali quando è somministrata in donne gravide. Gli animali di laboratorio trattati con questo farmaco nelle fasi iniziali della gravidanza presentano riassorbimento del prodotto del concepimento; i feti sopravvissuti dimostrano deformità macroscopiche. Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne gravide. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente diviene gravida nel corso della terapia con questo prodotto, la paziente stessa dovrà essere informata sui rischi potenziali per il feto. Alle donne in età feconda si dovrà consigliare di evitare una possibile gravidanza.
Non è noto se questo farmaco viene escreto con il latte umano. Dato che molti farmaci passano nel latte umano e data la possibilità di gravi reazioni indesiderate da Velbe nei bambini allattati al seno, si deve stabilire se sia il caso di sospendere l'allattamento oppure il farmaco, prendendo in considerazione l'importanza che il farmaco ha per la madre.
Non sono noti effetti sfavorevoli su tali capacità.
Prima di usare il farmaco, il paziente dovrà essere informato sulla possibilità di effetti indesiderati:
In generale l'incidenza delle reazioni indesiderate nel corso della terapia con Velbe sembra correlabile al volume della dose utilizzata.
Con l'eccezione della perdita di capelli, della leucopenia e di effetti collaterali neurologici, gli effetti collaterali di solito non sono durati per più di 24 ore. Gli effetti collaterali neurologici non sono frequenti, ma quando appaiono, spesso durano per più di 24 ore. La leucopenia, la reazione indesiderata più comune, è di solito il fattore dose-limitante.
Si riporta l'elenco delle manifestazioni riportate come reazioni indesiderate, in ordine decrescente di frequenza.
Effetti ematologici: Clinicamente la leucopenia rappresenta un effetto previsto di Velbe e la conta leucocitaria fornisce una guida importante per la terapia con questo farmaco. In generale, quanto più grande è la dose impiegata, tanto più intensa e durevole sarà la leucopenia. Il fatto che la conta dei globuli bianchi ritorni a livelli normali dopo la leucopenia indotta dal farmaco, indica che il meccanismo di produzione non viene compromesso in modo permanente. Di solito la conta leucocitaria ritorna ai valori normali anche dopo la virtuale scomparsa dei globuli bianchi dal sangue periferico.
In seguito a terapia con Velbe il nadir della conta leucocitaria può essere previsto nel periodo compreso tra il 5° e il 10° giorno a partire dall'ultimo giorno di trattamento. Dopo questo periodo, la normalizzazione della conta leucocitaria è piuttosto rapida ed è completa di solito entro il 7° ed il 14° giorno. Con dosi minori utilizzate per la terapia di mantenimento, la leucopenia può non rappresentare un problema. Anche se la conta piastrinica in genere non è significativamente ridotta dalla terapia con Velbe i pazienti con recenti compromissioni midollari dovute a precedenti terapie con radiazioni o con altri farmaci oncolitici, possono manifestare trombocitopenia (meno di 200.000 piastrine per mm³).
Se in precedenza non si sono eseguiti altri trattamenti con chemioterapici o radioterapici, livelli piastrinici inferiori a 200.000 per mm³ sono molto rari, anche quando Velbe può causare una leucopenia significativa.
La rapida normalizzazione dei livelli piastrinici dopo pochi giorni è la regola. L'effetto di Velbe sulla conta eritrocitaria e sull'emoglobina è di solito insignificante, in assenza di altre complicanze indotte da altre terapie.
Tuttavia occorre tenere presente che nei pazienti con affezioni maligne è possibile osservare anemia anche in assenza di qualsiasi terapia.
Effetti dermatologici: L'alopecia è frequente. È stato riportato un singolo caso di sensibilità alla luce dopo somministrazione di questo prodotto.
Effetti gastrointestinali: Stitichezza, anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, ileo, vescicolazione orale, faringite, diarrea, enterocolite emorragica, emorragia da vecchia ulcera peptica, emorragie rettali.
Effetti neurologici: Intorpidimento delle dita (parestesia), perdita dei riflessi tendinei profondi, neuriti periferiche, depressione mentale, cefalea, convulsioni.
Effetti cardiovascolari: Ipertensione. Si sono verificati casi di imprevisto infarto miocardico e di accidenti cerebrovascolari in pazienti sottoposti a chemioterapia di combinazione con vinblastina, bleomicina e cisplatino. Con questa combinazione è stata segnalata anche comparsa del fenomeno di Raynaud.
Vari: Malessere, dolori ossei, debolezza, dolori ai tessuti contenenti tumori, vertigini, dolori mascellari, vescicolazione cutanea, ipertensione, fenomeno di Raynaud, quando i pazienti sono trattati con Velbe in combinazione con bleomicina e cisplatino per la terapia del tumore del testicolo.
La sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico si è manifestata con dosaggi più alti di quelli raccomandati.
Di solito la nausea e il vomito si possono facilmente controllare con sostanze anti-emetiche. La perdita di capelli, in genere, non è totale e in alcuni casi si ha ricrescita di capelli continuando la terapia di mantenimento.
Il versamento extravascolare durante l'iniezione intravenosa può comportare infiammazione del tessuto cellulare e flebite. Se il versamento è cospicuo, si può avere formazione di necrosi.
Nota: le reazioni indesiderate più comuni sono sottolineate.
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Gli effetti indesiderati conseguenti a sovradosaggio sono correlati alla dose. Quindi, dopo la somministrazione di una iperdose, i pazienti sperimentano gli effetti indesiderati in maniera esagerata, o anche fenomeni di neurotossicità simili alla Vincristina.
La terapia di supporto dovrà comprendere:
Prevenzione degli effetti indesiderati che possono risultare dalla sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico.
Somministrazione di un farmaco anticonvulsivante.
L'impiego di clisteri per prevenire l'ileo, e talora ricorso alla decompressione del tratto gastrointestinale.
Monitoraggio del sistema cardiovascolare.
Determinazione quotidiana della conta dei globuli rossi come guida all'eventuale impiego di trasfusioni di sangue e per accertare il rischio di infezione. L'effetto principale delle dosi eccessive di Velbe è rappresentato dalla mielosoppressione, che può minacciare la vita del paziente. Non sono disponibili informazioni riguardanti la validità della dialisi o dell'uso di colestiramina per il trattamento del sovradosaggio. Velbe allo stato secco, viene assorbito in modo irregolare e non predeterminante da parte del tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. L'assorbimento della soluzione non è stato studiato. Se la vinblastina viene inghiottita si può somministrare per bocca carbone attivo in sospensione acquosa insieme ad un catartico. Non esistono rapporti circa l'uso della colestiramina in questa situazione.
Interferisce, in vitro, con le vie metaboliche acido glutammico-acido citrico. Ha un effetto statmocinetico.
Interferisce con i meccanismi di produzione energetica necessari per la mitosi.
Interferisce con la sintesi degli acidi nucleici.
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Corrisponde ad un modello a tre compartimenti: t ½ alfa (rapido) 0,074 h; t ½ beta (medio) 1,74 h; t ½ gamma 28,0 h. Volume del compartimento centrale 0,917 L/kg. Volume di distribuzione (fase gamma) 35,1 L/kg. Costante di eliminazione 0,195. Clearance corporea 0,179 L/kg/h.
Nel topo via i.p. 3,2 + 0,02 mg/kg; via e.v. 14,47 + 1,57 mg/kg.
Non applicabile.
Non applicabile.
Il prodotto è stabile per 3 anni, quando conservato in frigorifero (fra +2°C e +8°C) in confezionamento integro.
Il prodotto deve essere conservato in frigorifero (fra +2°C e +8°C).
Dopo diluizione con la soluzione diluente raccomandata (vedi paragrafo 6.6) il prodotto può essere conservato in frigorifero, fra +2°C e +8°C per 28 giorni senza significativa perdita di attività.
Nel caso in cui invece il prodotto venga disciolto in soluzione fisiologica o acqua sterile per preparazioni iniettabili, esso deve essere conservato in frigorifero per un massimo di 24 ore.
Astuccio includente un flaconcino di vetro tipo I, contenente il prodotto liofilizzato, tappato con tappo di adatto materiale elastomero e sigillato con ghiera di alluminio.
Per preparare una soluzione contenente 1 mg/ml di Velbe, si aggiungano 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % (con alcool benzilico come conservante) ai 10 mg di Velbe contenuti nel flacone sterile. Non usare altre soluzioni diluenti. Il farmaco si scioglie immediatamente, dando una soluzione limpida.
Prima della somministrazione, i farmaci iniettati per via parenterale dovrebbero essere controllati per riscontrare particolari problemi e/o variazioni di colore ogni qualvolta la soluzione stessa o il contenitore lo permetta.
Dopo aver preparato la soluzione ed aver aspirato la parte prestabilita, il resto del contenuto può essere conservato a temperatura tra +2°C e +8°C per altri 28 giorni senza che si verifichi una significativa perdita di attività.
Data la presenza di alcool benzilico come conservante per il diluente, la soluzione di Velbe così preparata non può essere somministrata ai bambini al di sotto dei due anni. In tal caso il prodotto può essere disciolto in soluzione fisiologica o acqua per preparazioni iniettabili nelle identiche quantità; le soluzioni preparate in questo modo devono essere conservate in frigorifero ed essere usate entro 24 ore dalla loro preparazione:
La dose di Velbe può essere iniettata nel tubo di un'infusione endovenosa continua oppure direttamente in vena. Quest'ultimo metodo si adatta meglio alla terapia ambulatoriale. È di estrema importanza che l'ago sia correttamente posizionato nella vena, prima di iniettare il prodotto.
Si inietta la dose in circa un minuto prendendo tutte le precauzioni perché l'ago sia ben situato in vena e perché non avvengano degli stravasi della soluzione del Velbe che possono produrre irritazioni del tessuto sottocutaneo e flebiti.
Per ridurre ulteriormente al minimo la possibilità dello stravaso, si suggerisce di lavare ripetutamente la siringa con sangue venoso prima di ritirare l'ago.
Si sconsiglia l'iniezione del Velbe in un'estremità il cui circolo sia già alterato o potenzialmente già danneggiato da compressioni od invasioni neoplastiche, da flebite o da varicosità al fine di evitare tromboflebiti.
Attenzione: lo stravaso accidentale della soluzione di Velbe può causare irritazione grave. Bisogna subito interrompere l'iniezione e la rimanente quantità della soluzione deve essere iniettata in altra vena. La dispersione del farmaco stravasato viene facilitata dalla applicazione di impacchi caldi o di jaluronidasi.
Queste misure servono a ridurre le manifestazioni dolorose e la possibilità delle manifestazioni locali.
CRINOS S.p.A.
Via Pavia, 6
20136 MILANO
Velbe flaconcino 10 mg: AIC N° 020430029
Prima autorizzazione: 10 Settembre 1964
Rinnovo autorizzazione: Febbraio 2005
01/12/2000