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VENLAFAXINA WINTHROP
Venlafaxina Winthrop 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Una capsula contiene venlafaxina cloridrato, equivalente a 37,5 mg di venlafaxina.
Eccipienti: 46,35 mg di saccarosio massimo, 0,0267 mg di rosso cocciniglia A (E124).
Venlafaxina Winthrop 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Una capsula contiene venlafaxina cloridrato, equivalente a 75 mg di venlafaxina.
Eccipienti: 92,69 mg di saccarosio massimo, 0,0006 mg di giallo tramonto FCF (E110).
Venlafaxina Winthrop 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Una capsula contiene venlafaxina cloridrato, equivalente a 150 mg di venlafaxina.
Eccipienti: 185,38 mg di saccarosio massimo, 0,0008 mg di giallo tramonto FCF (E110).
Per un elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1.
Capsule rigide a rilascio prolungato.
Venlafaxina Winthrop 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Granuli bianco/avorio in una capsula costituita da una metà superiore arancione e da una metà inferiore trasparente.
Venlafaxina Winthrop 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Granuli bianco/avorio in una capsula costituita da una metà superiore gialla e da una metà inferiore trasparente.
Venlafaxina Winthrop 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Granuli bianco/avorio in una capsula costituita da una metà superiore color ocra e da una metà inferiore trasparente.
• Trattamento degli episodi di depressione maggiore.
• Prevenzione delle ricorrenze di episodi di depressione maggiore.
• Trattamento del disturbo d’ansia sociale / fobia sociale.
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Episodi di depressione maggiore
La dose iniziale raccomandata di venlafaxina capsule a rilascio prolungato è di 75 mg al giorno. I pazienti che non rispondono ad una dose iniziale di 75 mg/die possono trarre giovamento da incrementi di dose fino ad un massimo di 375 mg/die. Gli incrementi di dosaggio possono essere effettuati ad intervalli di 2 settimane o più. Se clinicamente garantito a causa della gravità dei sintomi, gli incrementi di dose possono essere effettuati ad intervalli più frequenti, comunque non inferiori a 4 giorni.
A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La dose efficace più bassa deve essere mantenuta.
I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito parecchi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su base individuale. Un trattamento a lungo termine per la prevenzione delle ricorrenze di episodi depressivi maggiori (MDE) può anche essere appropriato. Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata per la prevenzione delle ricorrenze di MDE è uguale a quella utilizzata durante l’episodio stesso.
Il trattamento con medicinali antidepressivi deve durare per almeno 6 mesi successivi la remissione della malattia.
Disturbo d’ansia sociale/fobia sociale
La dose raccomandata di venlafaxina capsule a rilascio prolungato è di 75 mg/die. Non vi è evidenza che dosi più elevate conferiscano un qualsiasi beneficio aggiuntivo. Tuttavia, nei pazienti che non rispondono adeguatamente a una dose iniziale di 75 mg/die, si possono considerare aumenti di dose fino a raggiungere una dose massima di 225 mg/die. Gli aumenti di dose possono essere effettuati con un intervallo di 2 settimane o più.
A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La dose efficace più bassa deve essere mantenuta.
I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito parecchi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su base individuale.
Uso in pazienti anziani
Non si ritiene necessario alcun adattamento specifico della dose della venlafaxina esclusivamente sulla base dell’età. Comunque, si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti anziani (per esempio, a causa della possibilità di insufficienza renale, della potenziale alterazione della sensibilità e dell'affinità dei neurotrasmettitori che si verifica con l’età). Si deve sempre utilizzare la dose efficace più bassa, e i pazienti devono essere attentamente monitorati quando si richiede un aumento della dose.
Uso nei bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni
L’uso della venlafaxina non è raccomandato in bambini ed adolescenti.
Studi clinici controllati in bambini ed adolescenti con disturbo depressivo maggiore non hanno dimostrato efficacia e non supportano l’uso di venlafaxina in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
L’efficacia e la sicurezza di venlafaxina in altre indicazioni in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita.
Uso in pazienti con insufficienza epatica
In pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, in genere deve essere considerata una riduzione della dose del 50%. Comunque, a causa della variabilità individuale della clearance, una individualizzazione del dosaggio sarebbe preferibile.
Esistono dati limitati su pazienti con insufficienza epatica grave. Si raccomanda di usare cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di più del 50%. Si deve valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica.
Uso in pazienti con insufficienza renale
Sebbene nessun adeguamento del dosaggio è necessario per pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) compresa tra 30 e 70 ml/minuto, si raccomanda di usare cautela. Per pazienti che necessitino emodialisi ed in pazienti con grave insufficienza renale (VFG < 30 ml/min), la dose deve essere ridotta del 50%. A causa della variabilità individuale della clearance in questi pazienti, una individualizzazione del dosaggio sarebbe preferibile.
Sintomi da astinenza osservati alla sospensione del trattamento con venlafaxina
Si deve evitare una brusca sospensione del trattamento. Quando si sospende l’assunzione di venlafaxina, la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane, al fine di ridurre il rischio di reazioni da astinenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si verificano sintomi insopportabili a seguito della diminuzione della dose o a seguito della sospensione del trattamento, si può prendere in considerazione di ripristinare la dose prescritta in precedenza. Successivamente, il medico può continuare a diminuire la dose, ma più gradualmente.
Uso orale.
Si raccomanda di assumere le capsule a rilascio prolungato di venlafaxina con il cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Le capsule devono essere ingerite intere con un po’ di liquido senza dividerle, né schiacciarle, masticarle o discioglierle in acqua.
I pazienti in trattamento con venlafaxina in compresse a rilascio immediato possono passare al trattamento con venlafaxina in capsule rigide a rilascio prolungato al dosaggio giornaliero equivalente più vicino. Per esempio, dall’assunzione di venlafaxina da 37,5 mg in compresse a rilascio immediato due volte al giorno si può passare all’assunzione di venlafaxina da 75 mg in capsule rigide a rilascio prolungato una volta al giorno. Può essere necessario un adattamento individuale del dosaggio.
Le capsule a rilascio prolungato di venlafaxina contengono degli sferoidi che rilasciano lentamente il principio attivo nel tratto digestivo. La parte insolubile di questi sferoidi viene eliminata e può essere riscontrata nelle feci.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il trattamento concomitante con inibitori irreversibili delle monoaminoossidasi (I-MAO) è controindicato a causa del rischio di sindrome serotoninergica con sintomi quali agitazione, tremore e ipertermia. Non si deve iniziare l’assunzione di venlafaxina se non sono trascorsi almeno 14 giorni dalla interruzione del trattamento con un I-MAO irreversibile.
La somministrazione di venlafaxina deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con un inibitore irreversibile delle MAO (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento del quadro clinico
La depressione si accompagna spesso al rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e auto-induzione della morte (fenomeni tendenti al suicidio). Questo rischio permane fino a quando non si verifica una notevole remissione. Poiché, in talune circostanze, un miglioramento può non avvenire durante le prime settimane del trattamento, e addirittura nemmeno in seguito, i pazienti devono essere controllati attentamente fino al verificarsi di tale miglioramento. Secondo la comune esperienza clinica, il rischio di suicidio può aumentare nella fase iniziale della remissione.
Altre malattie psichiatriche per le quali viene prescritta Venlafaxina Winthrop possono anch’esse accompagnarsi a un maggiore rischio di fenomeni tendenti al suicidio. Inoltre, tali malattie possono comparire insieme alla depressione maggiore. Pertanto, nel trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici, dovranno essere applicate le stesse misure di precauzione utilizzate nella terapia della depressione maggiore.
Per i pazienti con anamnesi di comportamenti tendenti al suicidio, o per i pazienti che abbiano meditato il suicidio in misura elevata prima dell'inizio della terapia, è noto che il rischio di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio è maggiore. Tali pazienti devono pertanto essere controllati molto attentamente durante il trattamento. Una meta-analisi su studi clinici controllati verso placebo di pazienti adulti con disturbi psichiatrici trattati con antidepressivi ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei soggetti di età inferiore ai 25 anni in trattamento con medicinali antidepressivi rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Controllare attentamente i pazienti in particolare quelli ad alto rischio che sono in terapia soprattutto all’inizio del trattamento e durante modifiche della dose somministrata. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti tendenti al suicidio o pensieri suicidi e strani cambiamenti nel comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico se questi sintomi si presentano.
Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni
Venlafaxina Winthrop non deve essere utilizzata nel trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. Negli studi clinici, sono stati osservati comportamenti tendenti al suicidio (tentativo di suicidio e pensieri suicidi) e reazioni di ostilità (aggressività frequente, tendenza allo scontro e ira) con più frequenza nei bambini e negli adolescenti trattati con antidepressivi che nei bambini e negli adolescenti trattati con placebo. Tuttavia, qualora una necessità clinica faccia comunque ritenere opportuno il trattamento, il paziente dovrà essere monitorato attentamente per identificare la comparsa di eventuali sintomi di tendenza al suicidio. Inoltre, non sono disponibili dati a lungo termine circa la sicurezza dei bambini e degli adolescenti durante la loro crescita, maturazione e sviluppo cognitivo, nonché durante lo sviluppo comportamentale.
Sindrome serotoninergica
Con il trattamento con la venlafaxina, come con altri farmaci serotoninergici, può verificarsi la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare con l’uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica, quali gli inibitori delle MAO (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere modifiche dello stato mentale (es.: agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (es.: tachicardia, pressione ematica labile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (es.: iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (es.: nausea, vomito, diarrea).
Glaucoma ad angolo stretto
In associazione con la venlafaxina, si può verificare midriasi. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti con pressione intraoculare aumentata, o pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto (glaucoma ad angolo chiuso).
Pressione ematica
Aumenti dose-dipendente della pressione ematica sono stati comunemente riportati con l’uso di venlafaxina. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di elevata pressione ematica che hanno richiesto un trattamento immediato. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per casi di elevata pressione ematica e un’ipertensione preesistente deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. La pressione ematica deve essere controllata periodicamente dopo l’inizio del trattamento e dopo aumenti di dose. Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni preesistenti che possono essere compromesse da aumenti della pressione ematica, quali quelli con funzionalità cardiaca compromessa.
Frequenza cardiaca
Si può verificare un aumento della frequenza cardiaca, in particolare con i dosaggi più alti. Si deve prestare cautela con i pazienti con condizioni preesistenti che possano essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca.
Malattia cardiaca e rischio di aritmia
L’uso di venlafaxina non è stato valutato in pazienti con recente anamnesi di infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile. Pertanto la venlafaxina deve essere usata con cautela in tali pazienti.
Nell’esperienza post-marketing, casi di aritmia cardiaca fatale sono stati riportati con l’uso di venlafaxina, specialmente in casi di overdose. La valutazione dei rischi e benefici deve essere considerata prima di prescrivere venlafaxina ai pazienti ad alto rischio di grave aritmia cardiaca.
Convulsioni
Durante la terapia con venlafaxina si possono presentare convulsioni. Come tutti i farmaci antidepressivi, la venlafaxina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni, e i pazienti interessati devono essere attentamente monitorati. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppino convulsioni.
Iponatriemia
Si possono verificare casi di iponatriemia e/o di sindrome da inadeguata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con l'uso di venlafaxina. Ciò si è verificato più frequentemente in pazienti con deplezione di liquidi o disidratati. Pazienti anziani, pazienti che assumono diuretici, e pazienti con deplezione di liquidi per altre ragioni, possono essere maggiormente a rischio per questo evento.
Sanguinamento anormale
I medicinali che inibiscono la ricaptazione della serotonina possono portare a funzionalità piastrinica ridotta. Il rischio di sanguinamento della cute e delle mucose, inclusa l’emorragia gastrointestinale, può essere aumentato in pazienti che assumono venlafaxina. Come con altri inibitori della ricaptazione della serotonina, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti al sanguinamento, compresi i pazienti in trattamento con anticoagulanti e inibitori piastrinici.
Colesterolo sierico
Sono stati registrati aumenti clinicamente significativi del colesterolo sierico nel 5,3% dei pazienti trattati con venlafaxina e nello 0,0% dei pazienti trattati con placebo dopo un trattamento di almeno tre mesi in studi clinici placebo-controllati. La misurazione dei livelli sierici di colesterolo deve essere presa in considerazione durante un trattamento prolungato.
Co-somministrazione con sostanze per la perdita di peso
Non sono state dimostrate la sicurezza e l’efficacia della terapia con la venlafaxina in combinazione con sostanze per la perdita di peso, compresa la fentermina. La somministrazione contemporanea di venlafaxina e di agenti per la perdita di peso non è raccomandata. La venlafaxina non è indicata per la perdita di peso né in monoterapia né in combinazione con altri prodotti.
Mania/ipomania
Si possono manifestare mania/ipomania in una piccola proporzione di pazienti con disturbi dell'umore che abbiano assunto antidepressivi, inclusa la venlafaxina. Come con altri antidepressivi la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con anamnesi personale o familiare di disordini bipolari.
Aggressività
Si può verificare aggressività in una piccola proporzione di pazienti che abbiano assunto antidepressivi, compresa la venlafaxina. Ciò è stato riportato all’inizio del trattamento, alla modifica del dosaggio e alla sospensione del trattamento.
Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con anamnesi di aggressività.
Sospensione del trattamento
Sintomi da astinenza sono comuni quando si sospende il trattamento, soprattutto se in caso di brusca sospensione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, gli eventi avversi osservati alla sospensione del trattamento (durante e dopo la riduzione della dose), si sono verificati in circa il 31% dei pazienti trattati con venlafaxina e nel 17% dei pazienti che assumevano placebo.
Il rischio di sintomi da astinenza può dipendere da diversi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi sensoriali (inclusa la parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente questi sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia in alcuni pazienti possono essere di grave intensità. Si verificano di solito entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma sono stati riportati casi molto rari di tali sintomi in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. Generalmente, questi sintomi sono auto-limitanti e di solito si risolvono entro 2 settimane, sebbene in alcuni individui possano durare più a lungo (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto di ridurre gradualmente la somministrazione di venlafaxina quando si interrompe il trattamento in un tempo di diverse settimane o mesi, secondo i bisogni di ciascun paziente (vedere paragrafo 4.2).
Acatisia/irrequietezza psicomotoria
L’uso della venlafaxina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una irrequietezza soggettivamente spiacevole e stressante e da bisogno di muoversi spesso accompagnato da una incapacità a restare seduto o fermo. È più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che riportano questi sintomi un aumento della dose può essere dannoso.
Secchezza delle fauci
Il 10% dei pazienti trattati con venlafaxina riporta secchezza delle fauci. Ciò può comportare un aumentato rischio di carie e si deve avvertire i pazienti dell'importanza dell'igiene dentale.
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Inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO)
I-MAO irreversibili non selettivi
La venlafaxina non deve essere usata in combinazione con I-MAO irreversibili non selettivi. Non si deve iniziare l’uso di venlafaxina per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo. Si deve interrompere il trattamento con la venlafaxina per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitore selettivo reversibile della MAO-A (moclobemide)
L’associazione della venlafaxina con un I-MAO reversibile e selettivo, come la moclobemide, è controindicata, a causa del rischio di sindrome serotoninergica. Dopo il trattamento con un I-MAO reversibile, si può attendere un periodo di astinenza inferiore a 14 giorni prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. Si raccomanda di interrompere l’assunzione di venlafaxina per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO reversibile (vedere paragrafo 4.4).
I-MAO non selettivi reversibili (linezolid)
L’antibiotico linezolid è un debole I-MAO reversibile e non selettivo, e non deve essere prescritto ai pazienti in trattamento con venlafaxina.
Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO. Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, vampate, capogiro e ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte.
Sindrome serotoninergica
Come con altri farmaci serotoninergici, con la venlafaxina si può verificare la sindrome serotoninergica, soprattutto con l’uso concomitante di altri farmaci che possono modulare il sistema di neurotrasmissione serotoninergica (come i triptani, gli SSRI, gli SNRI, il litio, la sibutramina, il tramadol o l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), con medicinali che interferiscono con la metabolizzazione della serotonina (compresi gli I-MAO), o con precursori della serotonina (come i supplementi di triptofano).
Se il trattamento concomitante della venlafaxina con un SSRI, un SNRI o con un agonista del recettore della serotonina (triptano) è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, soprattutto all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Non si raccomanda l’uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano) (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Il rischio dell’utilizzo di venlafaxina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul SNC non è stato valutato in modo sistematico. Pertanto, si deve usare cautela quando la venlafaxina è assunta in combinazione con altri farmaci che agiscono sul SNC.
Etanolo
É stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta la compromissione delle capacità mentali e motorie causata dall’etanolo. Comunque, si deve raccomandare ai pazienti di evitare il consumo di alcool durante l'assunzione di venlafaxina, come con tutti gli altri medicinali attivi sul SNC.
Effetti di altri medicinali sulla venlafaxina
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4)
Uno studio di farmacocinetica con il ketoconazolo in metabolizzatori forti (MI) e in metabolizzatori poveri (MP) del CYP2D6 ha fornito risultati di AUC più alte sia di venlafaxina (70% e 21% in soggetti MP e MI del CYP2D6, rispettivamente) che di O-desmetilvenlafaxina (33% e 23% in soggetti MP e MI del CYP2D6, rispettivamente) a seguito della somministrazione di ketoconazolo. L’uso concomitante di venlafaxina con inibitori del CYP3A4 (ad es.: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ketoconazolo, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) può aumentare i livelli di venlafaxina e di O-desmetilvenlafaxina. Pertanto si raccomanda cautela se la terapia del paziente comprende l’uso concomitante di venlafaxina e di un inibitore del CYP3A4.
Effetto della venlafaxina su altri medicinali
Litio
La sindrome serotoninergica può verificarsi con l’uso concomitante di venlafaxina e litio (vedere Sindrome serotoninergica).
Diazepam
La venlafaxina non ha effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, il desmetildiazepam. Il diazepam sembra non influenzi la farmacocinetica né della venlafaxina né del suo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina. Non è noto se ci sia interazione di tipo farmacocinetico e/o farmacodinamico con altre benzodiazepine.
Imipramina
La venlafaxina non ha influenzato la farmacocinetica dell’imipramina e della 2-OH-imipramina. C’è stato un incremento dose-dipendente della AUC della 2-OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte quando la venlafaxina è stata somministrata giornalmente in dosi da 75 mg a 150 mg. L’imipramina non ha influenzato la farmacocinetica della venlafaxina e dell’O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Si deve prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente imipramina e venlafaxina.
Aloperidolo
Uno studio di farmacocinetica con l’aloperidolo ha mostrato una diminuzione del 42% della clearance orale totale, un incremento del 70% dell’AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessuna modifica dell’emivita dell’aloperidolo. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.
Risperidone
La venlafaxina ha fatto aumentare l’AUC del risperidone del 50%, ma non ha modificato in maniera significativa il profilo farmacocinetico della parte attiva totale (risperidone più 9-idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione non è noto.
Metoprololo
La somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo a volontari sani in uno studio di interazione farmacocinetica per entrambi i medicinali ha comportato un aumento di circa il 30-40% delle concentrazioni plasmatiche del metoprololo, senza alcuna alterazione delle concentrazioni plasmatiche del suo metabolita attivo, l’α-idrossimetoprololo. Il significato clinico di questo dato nei pazienti ipertesi non è noto. Il metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina. La co-somministrazione della venlafaxina con il metoprololo deve essere effettuata con cautela.
Indinavir
Uno studio di farmacocinetica con l’indinavir ha mostrato una riduzione del 28% della AUC e una riduzione del 36% della Cmax dell’indinavir. L’indinavir non ha modificato la farmacocinetica della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sulla somministrazione di venlafaxina a donne in gravidanza.
Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il rischio potenziale per gli uomini non è noto. La venlafaxina deve essere somministrata a donne in gravidanza solo se i benefici attesi superano ogni possibile rischio.
Come per altri inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs/SNRIs), i sintomi da sospensione possono presentarsi nei neonati se la venlafaxina è utilizzata fino alla nascita o fino a poco prima. Alcuni neonati esposti alla venlafaxina alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicazioni che hanno richiesto alimentazione artificiale, supporto respiratorio o ospedalizzazione prolungata. Tali complicazioni possono presentarsi immediatamente al momento del parto.
I seguenti sintomi possono essere osservati nei neonati se le madri hanno assunto un SSRI/SNRI verso il termine della gravidanza: irritabilità, tremore, ipotonia, pianto persistente e difficoltà a succhiare o ad addormentarsi.
Questi sintomi possono essere dovuti a effetti serotoninergici o a sintomi da esposizione. Nella maggior parte dei casi, queste complicazioni sono state osservate immediatamente o nelle 24 ore successive al parto.
Allattamento
La venlafaxina e il suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina, vengono escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Pertanto, bisogna decidere se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con Venlafaxina Winthrop considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia con Venlafaxina Winthrop per la donna.
Qualsiasi medicinale psicoattivo può compromettere le capacità di giudizio, di pensiero e le attività motorie.
Pertanto i pazienti che assumono venlafaxina devono essere informati di usare cautela nella guida e nell'uso di macchinari pericolosi.
Le più comuni (>1/10) reazioni avverse riportate negli studi clinici sono state nausea, secchezza delle fauci, cefalea e sudorazione (inclusi sudori notturni).
Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo classe sistemica d’organo e frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e < 1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Sistema corporeo | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
| Emolinfopoietico | | | Ecchimosi, emorragia gastrointestinale | | Sanguinamento delle mucose, prolungamento del tempo di sanguinamento, trombocitopenia, discrasia ematica (comprese aganulocitosi, anemia aplastica, neutropenia e pancitopenia) |
| Metabolico/nutritivo | | Aumento del colesterolo sierico, perdita di peso | Aumento di peso | | Anormalità dei test di funzionalità epatica, iponatriemia, epatite, sindrome da inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), Aumento della prolattina |
| Nervoso | Secchezza delle fauci (10,0%), cefalea (30,3%)* | Sogni anormali, diminuzione della libido, capogiro, aumento del tono muscolare (ipertonia), insonnia, nervosismo, parestesia, sedazione, tremore, confusione, depersonalizzazione | Apatia, allucinazioni, mioclono, agitazione, compromissione della coordinazione e dell’equilibrio | Acatisia, irrequietezza psicomotoria, convulsioni, reazione maniacale | Sindrome neurolettica maligna (SNM), sindrome serotoninergica, delirio, reazioni extrapiramidali (comprese distonia e discinesia), discinesia tardiva, ideazione e comportamento suicidari ** |
| Sensi speciali | | Anomalie dell’accomodazione, midriasi, disturbi della visione | Sensazione del gusto alterata, tinnito | | Glaucoma ad angolo chiuso |
| Cardiovascolare | | Ipertensione, vasodilatazione (principalmente vampate/rossore), palpitazioni | Ipotensione ortostatica, sincope, tachicardia | | Ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare (compresa torsade de pointes) |
| Respiratorio | | Sbadigliamento | | | Eosinofilia polmonare |
| Digerente | Nausea (20,0%) | Diminuzione dell’appetito (anoressia), stipsi, vomito | Bruxismo, diarrea | | Pancreatite |
| Cute | Sudorazione (compresi sudori notturni) [12,2%] | | Rash, alopecia | | Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, prurito, orticaria |
| Muscoloscheletrico | | | | | Rabdomiolisi |
| Urogenitale | | Eiaculazione/orgasmo anormali (maschio), anorgasmia, disfunzione erettile (impotenza), compromissione della minzione (principalmente esitazione), alterazioni mestruali associate con aumentato sanguinamento o aumentato sanguinamento irregolare (menorragia, metrorragia), pollachiuria | Orgasmo anomalo (femmina), ritenzione urinaria | | |
| Eventi generali | | Astenia (affaticamento), brividi | Reazione di fotosensibilità | | Anafilassi |
*In studi clinici a gruppi, l’incidenza della cefalea era del 30,3% con venlafaxina rispetto al 31,3% con placebo.
**Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con venlafaxina o immediatamente dopo sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La sospensione della somministrazione della venlafaxina (in particolare la sospensione brusca) provoca comunemente la comparsa di sintomi da astinenza. Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza sono capogiri, disturbi sensoriali (incluse le parestesie), disturbi del sonno (tra cui insonnia e intensificazione dell’attività onirica), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea, sindrome influenzale. Questi sintomi sono in generale di intensità da leggera a moderata e sono autolimitanti, ma in alcuni pazienti possono anche essere più marcati e/o più duraturi. Quando il trattamento con venlafaxina non è più necessario, si consiglia pertanto di interromperne la somministrazione tramite una riduzione graduale delle dosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti pediatrici
In generale, il profilo delle reazioni avverse da venlafaxina riscontrate (in studi clinici placebo-controllati) nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) è stato simile a quello osservato negli adulti. Come per gli adulti sono stati osservati diminuzione dell’appetito, perdita di peso, aumento della pressione ematica e aumento del colesterolo sierico (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici pediatrici è stata osservata come reazione avversa l’ideazione suicidaria. Ci sono stati anche aumentati casi di ostilità e, soprattutto nel disturbo depressivo maggiore, autolesionismo.
In particolare, le seguenti reazioni avverse sono state osservate nei pazienti pediatrici: dolore addominale, agitazione, dispepsia, ecchimosi, epistassi e mialgia.
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Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio di venlafaxina soprattutto in associazione con alcool e/o con altri medicinali. Gli eventi più comunemente riportati in seguito a sovradosaggio comprendono tachicardia, modifiche dello stato di coscienza (oscillante dalla sonnolenza al coma) midriasi, convulsioni e vomito. Sono stati riportati altri eventi quali variazioni dell’ECG (es. prolungamento dell’intervallo QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini e morte.
Studi retrospettivi pubblicati riportano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato ad un rischio aumentato di esiti fatali in confronto al rischio riportato con antidepressivi SSRI, ma inferiore a quello riportato con gli antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattati con venlafaxina hanno un numero più elevato di fattori di rischio suicidario rispetto ai pazienti trattati con SSRI. Non è chiaro il grado con cui il dato di un aumentato rischio di esiti fatali si possa attribuire alla tossicità della venlafaxina in sovradosaggio rispetto ad alcune caratteristiche dei pazienti trattati con venlafaxina. Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, si deve prescrivere la quantità minima di medicinale che consenta una buona gestione del paziente.
Trattamento raccomandato
Si raccomandano misure generali di supporto e sintomatiche; devono essere monitorati il ritmo cardiaco e i segni vitali. In caso di rischio di aspirazione, non si raccomanda di indurre l’emesi. Può essere indicata una lavanda gastrica se effettuata immediatamente dopo l’ingestione oppure in pazienti sintomatici. Anche la somministrazione di carbone attivo può limitare l’assorbimento del principio attivo. È improbabile che la diuresi forzata, la dialisi, l’emoperfusione e la exanguinotrasfusione siano di beneficio. Non è noto alcun antidoto specifico per la venlafaxina.
Categoria farmacoterapeutica: altri antidepressivi.-Codice ATC: N06AX16
Il meccanismo dell’attività antidepressiva della venlafaxina nell’uomo si crede sia correlato al suo potenziamento dell’attività neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale. Studi preclinici hanno dimostrato che la venlafaxina e il suo principale metabolita, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), sono inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina . La venlafaxina inibisce debolmente anche la ricaptazione della dopamina.
La venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la capacità di risposta dei recettori β-adrenergici dopo somministrazione sia acuta (dose singola) sia cronica. La venlafaxina e l’ODV appaiono essere equipotenti rispetto alla loro azione globale sulla ricaptazione del neurotrasmettitore e sul legame con il recettore.
Nei ratti, la venlafaxina non ha virtualmente nessuna affinità per i recettori muscarinici colinergici, H1-istaminergici o α1-adrenergici in vitro. L’attività farmacologica su questi recettori può essere associata ai vari effetti indesiderati osservati con altri farmaci antidepressivi, come gli effetti indesiderati anticolinergici, sedativi e cardiovascolari.
La venlafaxina non ha nessuna attività di inibizione della monoaminossidasi (MAO).
Studi in vitro hanno dimostrato che la venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità per i recettori sensibili agli oppiacei e alle benzodiazepine.
Episodi depressivi maggiori
L’efficacia della venlafaxina a rilascio immediato come trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in cinque studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati, a breve termine, di durata dalle 4 alle 6 settimane, per dosi fino a 375 mg/die. L’efficacia della venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in due studi clinici placebo-controllati, a breve termine della durata di 8 e 12 settimane, che comprendevano un intervallo di dose da 75 a 225 mg/die.
In uno studio a più lungo termine, pazienti adulti che avevano risposto durante uno studio aperto di 8 settimane alla venlafaxina a rilascio prolungato (75, 150 o 225 mg) sono stati randomizzati rispetto alla continuazione dello stesso trattamento con venlafaxina a rilascio prolungato o al placebo, fino a 26 settimane di osservazione per comparsa di ricadute.
In un secondo studio a più lungo termine, l’efficacia della venlafaxina per la prevenzione di episodi depressivi ricorrenti in un periodo di 12 mesi è stata dimostrata in uno studio clinico placebo-controllato in doppio cieco con pazienti adulti con episodi ricorrenti di depressione maggiore, che avevano risposto al trattamento con venlafaxina (da 100 a 200 mg/die, due volte al giorno) al loro ultimo episodio depressivo.
Disturbo d’ansia sociale (fobia sociale)
L’efficacia della venlafaxina capsule a rilascio prolungato nel trattamento del disturbo d’ansia sociale è stata studiata in quattro studi multicentrici, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, a dosi fisse e in uno studio di 6 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, a dosi fisse/flessibili in pazienti ambulatoriali. I pazienti ricevevano dosi comprese tra 75 e 225 mg/die.
Nei 6 mesi di durata dello studio, il gruppo trattato alle dosi di 150-225 mg/die non aveva mostrato nessuna evidenza di maggiore efficacia rispetto al gruppo trattato alla dose di 75 mg/die.
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La venlafaxina è ampiamente metabolizzata principalmente nel suo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina (ODV). Le emivite plasmatiche medie ± DS della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente di 5±2 ore e 11±2 ore. Le concentrazioni allo stato stazionario di venlafaxina e ODV sono raggiunte entro 3 giorni di terapia orale con dosi multiple. La venlafaxina e l'ODV mostrano una cinetica lineare per dosaggi compresi tra 75 e 450 mg/die.
Assorbimento
Dopo somministrazione di dosi singole orali di venlafaxina a rilascio immediato, almeno il 92% di venlafaxina è assorbito. A causa del metabolismo presistemico, la biodisponibilità assoluta è tra il 40% ed il 45%. Dopo la somministrazione di venlafaxina a rilascio immediato, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV si verificano rispettivamente entro 2 e 3 ore. Dopo somministrazione di venlafaxina a rilascio prolungato i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV si verificano rispettivamente entro 5,5 e 9 ore. Quando si somministrano le stesse dosi giornaliere di venlafaxina in compresse a rilascio immediato o capsule a rilascio prolungato, la capsula a rilascio prolungato comporta una velocità inferiore di assorbimento, ma la stessa entità di assorbimento in confronto con la compressa a rilascio immediato. Il cibo non modifica la biodisponibilità della venlafaxina e dell’ODV.
Distribuzione
Alle concentrazioni terapeutiche, la venlafaxina e l’ODV sono legate in minima parte alle proteine del plasma umano (rispettivamente 27% e 30%). Il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario è di 4,4±1,6 L/kg dopo somministrazione endovenosa.
Metabolismo
La venlafaxina subisce una significativa metabolizzazione epatica. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è biotrasformata nel suo più importante metabolita attivo, ODV, dal CYP2D6. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è metabolizzata in un metabolita secondario meno attivo, la N-desmetilvenlafaxina, dal CYP3A4. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è un debole inibitore del CYP2D6. La venlafaxina non ha inibito il CYP1A2, il CYP2C9, o il CYP3A4.
Eliminazione
La venlafaxina e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso i reni. Circa l’87% di una dose di venlafaxina è ritrovata nelle urine nell’arco di 48 ore come venlafaxina immodificata (5%), ODV non coniugata (29%), ODV coniugata (26%), o nella forma di altri metabolici minori secondari inattivi (27%). I valori di media ± DS delle clearance plasmatiche allo stato stazionario della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente 1,3±0,6 L/h/kg e 0,4±0,2 L/h/kg.
Gruppi particolari di pazienti
Età e sesso
L’età e il sesso del soggetto non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di venlafaxina ed ODV.
Metabolizzatori forti/deboli del CYP2D6
Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina sono più elevate nei metabolizzatori deboli del CYP2D6 in confronto ai metabolizzatori forti. Poiché l’esposizione complessiva (AUC) della venlafaxina e dell’ODV è simile nei metabolizzatori deboli e forti, non è necessaria una diversa posologia per questi due gruppi.
Pazienti con insufficienza epatica
In soggetti Child-Pugh A (con insufficienza epatica lieve) e Child-Pugh B (con insufficienza epatica moderata), le emivite della venlafaxina e dell’ODV erano prolungate in confronto ai soggetti normali. Le clearance orali della venlafaxina e dell’ODV erano entrambe ridotte. È stato notato un ampio margine di variabilità tra i soggetti. Esistono dati limitati in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con insufficienza renale
In pazienti in dialisi, la emivita di eliminazione della venlafaxina si è allungata di circa il 180% e la clearance si è ridotta di circa il 57% in confronto ai soggetti normali, mentre l’emivita di eliminazione dell’ODV si è allungata di circa il 142% e la clearance si è ridotta di circa il 56%.
È necessario un adattamento del dosaggio in pazienti con insufficienza renale grave e in pazienti che necessitano di emodialisi (vedere paragrafo 4.2).
Studi con la venlafaxina condotti su ratti e topi non hanno prodotto prove di carcinogenesi. La venlafaxina non è risultata mutagenica in un’ampia gamma di test in vivo e in vitro.
Studi sulla tossicità riproduttiva condotti su animali hanno mostrato una diminuzione del peso dei cuccioli nei ratti, un aumento di cuccioli nati morti, ed un aumento di cuccioli morti durante i primi 5 giorni di allattamento. Non si conosce la causa di questi decessi. Questi effetti si sono verificati alla dose di 30/mg/kg/die, ovvero 4 volte la dose giornaliera per l’uomo di 375 mg di venlafaxina (su una base di mg/kg). La dose priva di effetti per questi risultati era 1,3 volte la dose per l’uomo. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
In uno studio in cui sia maschi che femmine di ratto sono stati esposti all’ODV è stata osservata riduzione della fertilità. Questa esposizione era circa da 1 a 2 volte la dose per l’uomo di venlafaxina di 375 mg/die. La rilevanza di questo dato per l’uomo non è nota.
Venlafaxina Winthrop 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Contenuto della capsula:
Saccarosio (come sfere di zucchero)
Etilcellulosa (E462)
Idrossipropilcellulosa
Ipromellosa (E464)
Talco (E553b)
Dibutilsebacato
Acido oleico
Silice colloidale anidra
Rivestimento della capsula:
Gelatina
Sodio laurilsolfato
Pigmenti:
rosso cocciniglia A (E124)
giallo di chinolina (E104)
titanio diossido (E171)
Venlafaxina Winthrop 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Contenuto della capsula:
Saccarosio (come sfere di zucchero)
Etilcellulosa (E462)
Idrossipropilcellulosa
Ipromellosa (E464)
Talco (E553b)
Dibutilsebacato
Acido oleico
Silice colloidale anidra
Rivestimento della capsula:
Gelatina
Sodio laurilsolfato
Pigmenti:
giallo tramonto FCF (E110)
giallo di chinolina (E104)
titanio diossido (E171)
Venlafaxina Winthrop 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Contenuto della capsula:
Saccarosio (come sfere di zucchero)
Etilcellulosa (E462)
Idrossipropilcellulosa
Ipromellosa (E464)
Talco (E553b)
Dibutilsebacato
Acido oleico
Silice colloidale anidra
Rivestimento della capsula:
Gelatina
Sodio laurilsolfato
Pigmenti:
giallo tramonto FCF (E110)
giallo di chinolina (E104)
blu patent V (E131)
titanio diossido (E171)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
7 (solo per le capsule da 37,5 mg), 10, 14 (solo per le capsule rigide da 37,5 mg e 75 mg), 20, 28, 30, 50, 98 e 100 capsule confezionate in blister (PVC/alluminio)
50 e 100 capsule in un flacone di HDPE con tappo a vite in HDPE con un sacchetto di gel di silice (disseccante).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna precauzione particolare
Winthrop Pharmaceuticals Italia S.r.l. - Viale Luigi Bodio 37/b - 20158 Milano
Venlafaxina Winthrop 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato
7 capsule in blister AIC n. 037881291/M
10 capsule in blister AIC n. 037881253/M
14 capsule in blister AIC n. 037881303/M
20 capsule in blister AIC n. 037881012/M
28 capsule in blister AIC n. 037881024/M
30 capsule in blister AIC n. 037881036/M
50 capsule in blister AIC n. 037881048/M
98 capsule in blister AIC n. 037881051/M
100 capsule in blister AIC n. 037881063/M
50 capsule in flacone AIC n. 037881075/M
100 capsule in flacone AIC n. 037881087/M
Venlafaxina Winthrop 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato
10 capsule in blister AIC n. 037881265/M
14 capsule in blister AIC n. 037881289/M
20 capsule in blister AIC n. 037881099/M
28 capsule in blister AIC n. 037881101/M
30 capsule in blister AIC n. 037881113/M
50 capsule in blister AIC n. 037881125/M
98 capsule in blister AIC n. 037881137/M
100 capsule in blister AIC n. 037881149/M
50 capsule in flacone AIC n. 037881152/M
100 capsule in flacone AIC n. 037881164/M
Venlafaxina Winthrop 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato
10 capsule in blister AIC n. 037881277/M
20 capsule in blister AIC n. 037881176/M
28 capsule in blister AIC n. 037881188/M
30 capsule in blister AIC n. 037881190/M
50 capsule in blister AIC n. 037881202/M
98 capsule in blister AIC n. 037881214/M
100 capsule in blister AIC n. 037881226/M
50 capsule in flacone AIC n. 037881238/M
100 capsule in flacone AIC n. 037881240/M
Determinazine AIC n. 1001/2009 del 27.01.2009 - Gazzetta Ufficiale n. 35 del 12.02.2009.
Maggio 2010