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VENTAVIS 10 MCG/ML SOLUZIONE PER NEBULIZZATORE
1 ml di soluzione contiene 10 mcg di iloprost (come iloprost trometamolo).
Ciascuna fiala da 1 ml contiene 10 mcg di iloprost
Ciascuna fiala da 2 ml contiene 20 mcg di iloprost
Eccipienti: Etanolo 96 % v/v 0,81 mg/ml
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per nebulizzatore
Soluzione limpida, incolore.
Trattamento di pazienti con ipertensione polmonare primaria classificata come III classe funzionale NYHA, per il miglioramento della capacità fisica e dei sintomi.
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Il trattamento con Ventavis deve essere iniziato e controllato soltanto da parte di un medico con esperienza nel trattamento dell’ipertensione polmonare.
Ventavis è previsto per uso inalatorio mediante nebulizzazione (vedere paragrafo 6.6).
Adulti
• Dose per seduta inalatoria:
La dose raccomandata è di 2,5 mcg o 5,0 mcg di iloprost per inalazione (erogati al boccaglio del nebulizzatore) iniziando con la dose più bassa di 2,5 mcg per la prima inalazione, seguita poi dalla dose di 5,0 mcg per la seconda inalazione. In caso di scarsa tollerabilità della dose di 5,0 mcg , la dose deve essere ridotta a 2,5 mcg .
Due sistemi di nebulizzazione ad aria compressa, HaloLite e Prodose, hanno dimostrato di essere nebulizzatori adatti alla somministrazione di Ventavis. Con entrambi i sistemi il diametro di massa mediana aerodinamica (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) con iloprost era compreso fra 2,6 e 2,7 micrometri. Per ciascuna seduta inalatoria, il contenuto di una fiala da 2 ml di soluzione per nebulizzatore Ventavis deve essere trasferito nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell’uso. HaloLite e Prodose sono dei dispositivi dosimetrici. Essi si bloccano automaticamente dopo l’erogazione della dose prestabilita. Il tempo dell’inalazione dipende dal pattern respiratorio del paziente.
| Dispositivo | Dose di iloprost al boccaglio | Tempo stimato d’inalazione (frequenza di 15 atti respiratori/minuto) |
| HaloLite | 2,5 mcg | 4-5 min |
| 5 mcg | 8-10 min |
| Prodose | 2,5 mcg | 4-5 min |
| 5 mcg | 8-10 min |
Per una dose di 5 mcg di iloprost al boccaglio si raccomanda di eseguire due cicli di inalazione con un programma di dose predefinita da 2,5 mcg caricando una fiala contenente 2 ml di soluzione per nebulizzatore Ventavis, contrassegnata con due anelli colorati (bianco – rosa).
Anche Venta-Neb, nebulizzatore portatile ad ultrasuoni alimentato a batteria, si è rivelato idoneo per la somministrazione di Ventavis. L’MMAD misurato delle gocce di aerosol è pari a 2,6 micrometri.
Per ciascuna sessione d’inalazione, il contenuto di una fiala da 2 ml di soluzione per nebulizzatore Ventavis contrassegnata con due anelli colorati (bianco – rosa), sarà trasferito nella camera del nebulizzatore subito prima dell’uso.
E’ possibile utilizzare due programmi:
P1 Programma 1: 5,0 mcg di principio attivo su 25 cicli d’inalazione al boccaglio.
P2 Programma 2: 2,5 mcg di principio attivo su 10 cicli d’inalazione al boccaglio.
Il programma preimpostato viene selezionato dal medico.
Venta-Neb segnala al paziente l’inalazione con un segnale ottico e uno acustico. Si arresta al termine della somministrazione della dose preimpostata.
Per ottenere gocce di misura ottimale per la somministrazione di Ventavis, si raccomanda di utilizzare il deflettore verde. Per maggiori dettagli si rimanda al manuale di istruzioni del nebulizzatore Venta-Neb.
| Dispositivo | Dose di ilooprost al boccaglio | Tempo stimato d’inalazione |
| Venta-Neb | 2,5 mcg | 4 min |
| 5 mcg | 8 min |
Il Sistema I-Neb AAD è un nebulizzatore portatile, manuale, basato sulla tecnologia mesh a vibrazioni. Per generare le goccioline, tale sistema si avvale degli ultrasuoni, che spingono la soluzione attraverso una rete a maglia. Il nebulizzatore I-Neb AAD è indicato anche per la somministrazione di Ventavis. L’MMAD delle goccioline di aerosol è pari a 2,1 micrometri.
Questo nebulizzatore registra il pattern respiratorio per determinare gli intervalli di rilascio dell’aerosol necessari per erogare la dose prestabilita di 2,5 o 5 mcg di iloprost.
La dose prestabilita erogata dal sistema I-Neb AAD è sotto il controllo della camera del nebulizzatore, in combinazione con un disco di controllo. Esistono due camere del nebulizzatore, caratterizzate da colori differenti. A ciascuna camera del nebulizzatore corrisponde un disco di controllo colorato:
per erogare una dose di 2,5 mcg , usare la camera del nebulizzatore (350 microlitri) con il fermo di sicurezza rosso insieme al disco di controllo rosso.
Per erogare una dose di 5 mcg , usare la camera del nebulizzatore (650 microlitri) con il fermo di sicurezza porpora insieme al disco di controllo porpora.
Per ciascuna seduta inalatoria con il sistema I-Neb AAD, trasferire il contenuto di una fiala di Ventavis da 1 ml, contrassegnata con due anelli colorati (bianco - giallo), nella camera del nebulizzatore appropriata, immediatamente prima dell’uso.
| Dispositivo | Dose di iloprost al boccaglio | Tempo stimato di inalazione |
| I-Neb AAD | 2,5 mcg | 3,2 min |
| 5 mcg | 6,5 min |
I pazienti stabilizzati con un nebulizzatore, non devono passare ad un altro dispositivo senza la supervisione del medico, poiché è stato riscontrato che il dispositivo I-Neb produce un aerosol con caratteristiche fisiche leggermente differenti a quelle dei dispositivi HaloLite, Prodose e VentaNeb e che rilascia la soluzione più rapidamente (vedere paragrafo 5.2).
L’efficacia e la tollerabilità di iloprost somministrato mediante altri sistemi di nebulizzazione, che producono caratteristiche di nebulizzazione differenti della soluzione di iloprost, non sono state stabilite.
• Dose quotidiana:
La dose per ciascuna seduta inalatoria deve essere somministrata da 6 a 9 volte al giorno secondo le necessità e la tollerabilità individuale.
• Durata del trattamento:
La durata del trattamento dipende dallo stato clinico del paziente ed è a discrezione del medico. Nel caso che il paziente presenti un aggravamento con questo trattamento, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con prostaciclina per via endovenosa.
Pazienti con insufficienza epatica
L’eliminazione di iloprost è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Per evitare un accumulo indesiderato del prodotto nel corso della giornata, è necessario prestare particolare attenzione con questi pazienti durante la determinazione del dosaggio iniziale. All’inizio devono essere somministrate dosi da 2,5 mcg con intervalli fra le somministrazioni di almeno 3 ore (pari ad un massimo di 6 somministrazioni al giorno). Successivamente gli intervalli fra le somministrazioni del prodotto possono essere ridotti con attenzione a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso che sia indicato un ulteriore aumento della dose fino a 5,0 mcg , all’inizio si devono nuovamente mantenere degli intervalli di almeno 3 ore fra le singole somministrazioni che saranno ridotti in seguito, a seconda della tollerabilità individuale. È improbabile un ulteriore accumulo indesiderato del medicinale dopo un trattamento di diversi giorni a causa della sospensione della somministrazione del prodotto durante la notte.
Pazienti con insufficienza renale
Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min (determinata dalla creatinina sierica secondo la formula di Cockroft e Gault). I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min non sono stati studiati durante le sperimentazioni cliniche.
Bambini e adolescenti
Non ci sono dati sull’uso di Ventavis nei bambini o negli adolescenti.
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
- Condizioni nelle quali l’effetto di Ventavis sulle piastrine potrebbe fare aumentare il rischio di emorragie (es.: ulcera peptica attiva, trauma, emorragia intracranica).
- Coronaropatie gravi o angina instabile;
- Infarto miocardico negli ultimi sei mesi;
- Insufficienza cardiaca non compensata se non sotto stretto controllo medico;
- Aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (es. attacchi ischemici transitori, stroke) negli ultimi 3 mesi.
- Ipertensione polmonare provocata da occlusione venosa.
- Difetti congeniti o acquisiti a carico delle valvole cardiache con disturbi della funzione miocardica clinicamente rilevanti non associati a ipertensione polmonare.
- Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
L’uso di Ventavis non è raccomandato nei pazienti con ipertensione polmonare instabile e con insufficienza ventricolare in stadio avanzato. In caso di deterioramento o di aggravamento dell’insufficienza del cuore destro, è necessario considerare il passaggio ad altri medicinali.
L’effetto di vasodilatazione polmonare dell’iloprost assunto per inalazione è di breve durata (una o due ore al massimo). I pazienti che presentano sincope associata ad ipertensione polmonare devono evitare sforzi eccessivi, ad esempio durante l’esercizio fisico. Prima di svolgere esercizio fisico, può essere utile fare un’inalazione. Il verificarsi di sincope notturna o da sforzo riflette i gap terapeutici e/o un’efficacia insufficiente. In tale caso è necessario considerare un aggiustamento e/o la sostituzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
L’inalazione di Ventavis può implicare il rischio di broncospasmo, in particolare nei pazienti con iperattività bronchiale (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Inoltre, il beneficio di Ventavis non è stato stabilito per i pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) concomitante e asma di grado severo. I pazienti con infezioni polmonari acute concomitanti, COPD e asma di grado severo devono essere controllati attentamente.
Nei pazienti con una bassa pressione sistemica, è necessario fare quanto possibile per evitare un ulteriore abbassamento della pressione. Ventavis non deve essere iniziato nei pazienti con ipotensione arteriosa sistolica con valori inferiori a 85 mmHg.
Nel caso che si verifichino segni di edema polmonare durante la somministrazione di iloprost per via inalatoria a pazienti con ipertensione polmonare, è necessario considerare la possibilità di una malattia polmonare veno-occlusiva associata. In tale caso è necessario interrompere il trattamento.
In caso di interruzione del trattamento con Ventavis, non si può escludere del tutto il rischio di un effetto rebound. E’ necessario controllare attentamente il paziente in caso di interruzione del trattamento con iloprost e si deve considerare un trattamento alternativo nei pazienti critici.
L’eliminazione di iloprost risulta ridotta nei pazienti con disfunzione epatica ed in pazienti con insufficienza renale che necessitano di dialisi (vedere il paragrafo 5.2). Si raccomanda di procedere con cautela nella determinazione del dosaggio iniziale tramite intervalli di almeno 3 ore (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento prolungato con iloprost clatrato per via orale nei cani fino ad un anno è stato associato ad un lieve aumento dei livelli del glucosio nel siero a digiuno. Non si può del tutto escludere che ciò possa avere una rilevanza anche per l'uomo in caso di trattamento prolungato con Ventavis.
Per ridurre al minimo l’esposizione accidentale al prodotto, si raccomanda di utilizzare Ventavis con nebulizzatori dotati di dispositivi azionati dall’atto inalatorio (HaloLite/Prodose), e tenere il locale ben aerato.
La soluzione per nebulizzatore Ventavis non deve venire in contatto con la pelle e con gli occhi; l’ingestione orale della soluzione di Ventavis deve essere evitata. Durante le sessioni inalatorie si deve evitare l’uso di una maschera, mentre si dovrà utilizzare soltanto il boccaglio.
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L'iloprost può potenziare l’azione degli agenti vasodilatatori ed anti-ipertensivi.
L'iloprost può inibire la funzione piastrinica ed il suo uso associato agli anticoagulanti (come l’eparina o gli anticoagulanti cumarinici) o ad altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come l’acido acetilsalicilico, i FANS, la ticlopidina, il clopidogrel e gli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa:
abciximab, eptifibatide e tirofiban) può fare aumentare il rischio di emorragie. Si raccomanda un attento controllo dei pazienti che assumono anticoagulanti secondo la pratica medica consueta. L’uso contemporaneo di altri inibitori delle piastrine deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti.
Le infusioni di iloprost per via endovenosa non interferiscono né con la farmacocinetica di dosi orali multiple di digoxina, né sulla somministrazione concomitante dell’attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) ai pazienti. Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro sul potenziale inibitorio da parte di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P-450 hanno rivelato che non è prevedibile alcuna attività inibitoria rilevante sul metabolismo del medicinale attraverso questi enzimi da parte di iloprost.
Non esistono dati adeguati circa l’uso di Ventavis in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità sulla funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. L’uso di Ventavis è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il prodotto.
Non è noto se Ventavis passa nel latte materno. Il medicinale non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
E’ necessario prestare particolare attenzione all’inizio della terapia fino a quando non siano stati definiti eventuali effetti individuali. Nei pazienti che presentano sintomi di ipotensione, per esempio vertigini, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può risultare compromessa.
Oltre ad effetti a livello locale derivanti dalla somministrazione di iloprost per inalazione, quale un aumento della tosse, le reazioni avverse provocate da iloprost sono legate alle proprietà farmacologiche delle prostacicline.
I più comuni effetti indesiderati osservati negli studi clinici includono vasodilatazione, ipotensione, cefalea e aumento della tosse.
Le frequenze delle reazioni avverse sono riportate come di seguito: molto comuni >1/10; comuni ≥ 1/100, < 1/10; non comuni ≥ 1/1.000, < 1/100; rari ≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto rari < 1/10.000.
La tabella sottostante riporta le reazioni avverse secondo il sistema di classificazione degli organi di MedDRA (MedDRA SOC). Le incidenze sono basate sui dati degli studi clinici.
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente
| Organo, Apparato/Sistema | Molto comuni | Comuni |
| Disturbi del sistema nervoso | | Cefalea |
| Disturbi vascolari | Vasodilatazione | Sincope, vertigini legate a ipotensione |
| Ipotensione | |
| Disturbi a carico dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Aumento della tosse | |
| Disturbi muscolo scheletrici e del tessuto connettivo | | Dolore mandibolare, trisma |
La sincope è un sintomo comune della patologia di base, ma si può anche verificare durante la terapia.
L’aumento della frequenza dei casi di sincope può essere associato all’aggravamento della malattia o ad una insufficiente efficacia del prodotto (vedere paragrafo 4.4).
L’edema periferico è un sintomo molto comune della patologia di base, ma può anche comparire durante la terapia. La comparsa dell’edema periferico può essere correlata al peggioramento della malattia o ad una insufficiente efficacia del prodotto.
Gli episodi emorragici (principalmente ematoma) sono risultati comuni nella misura che era da attendersi in tale popolazione di pazienti con un elevato numero di soggetti che assumeva contemporaneamente anticoagulanti. La frequenza degli episodi emorragici non è risultata differente fra i pazienti trattati con iloprost e quelli trattati con placebo.
Esperienza post-marketing
In associazione con l’inalazione di Ventavis sono stati riferiti, vomito, nausea, diarrea e dispnea.
In pazienti trattati con inalazioni di Ventavis sono stati riferiti anche broncospasmo e respiro sibilante (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Eventi avversi in volontari sani
Nel corso di uno studio randomizzato controllato verso placebo, condotto su 160 volontari sani, sono state somministrate per via inalatoria dosi di soluzione di iloprost o a posologia fissa di 2,5 mcg 6 volte al giorno (dose totale di 15 mcg/giorno) o partendo con 5,0 mcg e aumentando fino a 20 mcg o fino a raggiungere la dose massima tollerata, per un totale di 6 inalazioni (dose totale di 70 mcg/giorno).
Nel gruppo a posologia fissa di 2,5 mcg/inalazione si sono manifestati dolori o disturbi a livello toracico (32,5%), dolore faringolaringeo o irritazione alla gola (22,5%) e nausea (7,5%) (tutti non gravi e di lieve intensità) in misura più frequente rispetto agli eventi avversi osservati in studi controllati verso placebo di fase II e III in pazienti con dosaggio di 2,5 mcg o 5 mcg/inalazione.
Per cinque volontari non è stato possibile aumentare la dose fino a 20 mcg/inalazione a causa di disturbi o dolori toracici transitori da lievi a moderati, normalmente accompagnati da cefalea, vertigini e nausea.
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• Sintomi
Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio. Sono prevedibili reazioni ipotensive/vasovagali oltre a cefalea, arrossamento del volto, nausea, vomito e diarrea.
• Terapia
Non è noto un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione della seduta inalatoria, un controllo medico e un trattamento sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico: Antiaggreganti piastrinici esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC11
Questo medicinale è stato autorizzato in "circostanze eccezionali".
Ciò significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
L'iloprost, il principio attivo di Ventavis, è un analogo sintetico della prostaciclina. In vitro sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:
• Inibizione dell’aggregazione piastrinica, dell’adesione piastrinica e della reazione di rilascio.
• Dilatazione delle arteriole e delle venule.
• Aumento della densità dei capillari e riduzione dell’aumento della permeabilità vascolare provocata da mediatori quali la serotonina o l’istamina nel microcircolo.
• Stimolazione del potenziale fibrinolitico endogeno
Gli effetti farmacologici dopo inalazione di Ventavis comprendono:
Vasodilatazione diretta del letto arterioso con un conseguente miglioramento significativo della pressione arteriosa nel polmone, delle resistenze vascolari polmonari e dell’output cardiaco oltre ad una saturazione venosa mista di ossigeno.
Non sono disponibili dati sulle sperimentazioni cliniche che confrontino attraverso osservazioni fra i pazienti la risposta emodinamica acuta dopo somministrazione endovenosa di iloprost rispetto alla somministrazione del prodotto per via inalatoria. L’emodinamica osservata suggerisce una risposta acuta con un effetto preferenziale del prodotto somministrato per via inalatoria sui vasi polmonari.
L’effetto vasodilatatorio a livello polmonare di ciascuna inalazione singola si stabilizza entro un’ora o due. Tuttavia, il valore predittivo di questi dati emodinamici acuti sono considerati di valore limitato in quanto la risposta acuta non si associa in tutti i casi con un beneficio a lungo termine del trattamento con iloprost inalato.
• Efficacia negli adulti con ipertensione polmonare
Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato verso placebo (studio RRA02997) è stato condotto in 203 pazienti (iloprost inalato: n=101; placebo n=102) con ipertensione polmonare stabile. È stato aggiunto iloprost (o placebo) ai pazienti già in terapia, che poteva comprendere un'associazione di anticoagulanti, vasodilatatori (per esempio inibitori dei canali del calcio), diuretici, ossigeno, e digitale, ma non PG12 (prostaciclina o suoi analoghi). Dei pazienti inclusi, 108 avevano una diagnosi di ipertensione polmonare primaria, 95 una diagnosi di ipertensione polmonare secondaria di cui 56 erano associati con malattia tromboembolica cronica, 34 con malattia del connettivo (includendo CREST e scleroderma) e 4 sono stati considerati correlati a farmaci inibenti l'appetito. I valori del test basale di cammino per 6 minuti riflettono una moderata riduzione dell’esercizio: nel gruppo con iloprost la media è stata di 332 metri (valore mediano: 340 metri) e nel gruppo con placebo la media è stata di 315 metri (valore mediano: 321 metri). Nel gruppo con iloprost, la dose giornaliera inalata mediana è stata di 30 mcg (intervallo 12,5-45 mcg /die). L'obiettivo primario di efficacia definito per questo studio è stato un criterio di risposta combinata che consisteva nel miglioramento della capacità negli esercizi (test di cammino di 6 minuti) a 12 settimane con almeno il 10% rispetto al basale, e nel miglioramento di almeno una classe NYHA a 12 settimane verso il basale, e nessun peggioramento dell'ipertensione polmonare ne' morte in ogni periodo prima delle 12 settimane. La quota di coloro che hanno risposto all'iloprost è stata del 16,8% (17/101) e la quota di coloro che hanno risposto nel gruppo del placebo è stata di 4,9% (p=0,007).
Nel gruppo con iloprost, il cambio medio dal basale dopo 12 settimane di trattamento nel percorso di commino di 6 minuti è stato un aumento di 22 metri (-3,3 metri nel gruppo con placebo, nessun dato da imputare a morte o perdita di valori).
Nel gruppo con iloprost la classe NYHA è migliorata nel 26% dei pazienti (placebo: 15%) (p=0,032), invariata nel 67,7% dei pazienti (placebo: 76%) e peggiorata nel 6,3% dei pazienti (placebo: 9%). I parametri invasivi emodinamici sono stati stabiliti al basale e dopo 12 settimane di trattamento.
Un'analisi per sottogruppi ha mostrato che non è stato osservato alcun effetto di trattamento rispetto al placebo nel test di cammino nel sottogruppo di pazienti con ipertensione polmonare secondaria.
È stato osservato un aumento medio nel test di cammino per 6 minuti di 44,7 metri da un valore medio basale di 329 metri nel sottogruppo dei 49 pazienti con ipertensione polmonare primaria che hanno ricevuto il trattamento di iloprost inalato per 12 settimane (46 pazienti nel gruppo del placebo)rispetto ad un cambio di -7,4 metri da un valore medio basale di 324 metri nel gruppo con placebo (nessun dato da imputare a morte o perdita di valori).
Nessuno studio è stato condotto con Ventavis in bambini con ipertensione polmonare.
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• Assorbimento
Dopo somministrazione per inalazione di iloprost a pazienti con ipertensione polmonare (dose di iloprost al boccaglio: 5 mcg ), sono stati osservati nel siero livelli massimi compresi fra 100 e 200 picogrammi/ml al termine della seduta inalatoria. Tali livelli diminuiscono con una vita media compresa approssimativamente tra 5 e 25 minuti. Entro un tempo compreso tra 30 minuti e 1 ora dalla fine dell’inalazione, iloprost non è rilevabile nel comparto centrale (limite di determinazione pari a 25 picogrammi/ml).
• Distribuzione
Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.
Dopo infusione endovenosa, il volume apparente di distribuzione allo steady-state era compreso fra 0,6 e 0,8 l/kg in soggetti sani. Il legame totale di iloprost con le proteine del plasma è indipendente dalla concentrazione con valori compresi tra 30 e 3000 picogrammi/ml ed ammonta a circa il 60%, il 75% del quale è dovuto al legame con l’albumina.
• Metabolismo
Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.
L'iloprost viene ampiamente metabolizzato principalmente mediante β-ossidazione della catena laterale carbossilica. Non viene eliminata sostanza immodificata. Il metabolita principale è tetranoriloprost, che si ritrova nelle urine in forma libera e in forma coniugata in 4 diastereoisomeri.
Esperimenti condotti negli animali mostrano che il tetranor-iloprost non possiede attività farmacologica. I risultati di studi in vitro hanno rivelato che il metabolismo dipendente dal CYP 450 svolge soltanto un ruolo minore nella biotrasformazione di iloprost. Ulteriori studi in vitro suggeriscono che il metabolismo di iloprost a livello polmonare è simile sia dopo somministrazione endovenosa che dopo inalazione.
• Eliminazione
Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.
In soggetti con funzione renale ed epatica normale, iloprost dopo infusione endovenosa è caratterizzato nella maggioranza dei casi da un profilo farmacocinetico a due fasi con un'emivita di 3 - 5 minuti e 15 - 30 minuti rispettivamente.
E’ stato condotto in soggetti sani uno studio di bilancio di massa con 3H-iloprost: dopo infusione endovenosa, il recupero di radioattività totale è pari al 81%, ed i recuperi nelle urine e nelle feci sono del 68% e del 12% rispettivamente. I metaboliti vengono eliminati dal plasma e nelle urine in due fasi, con un'emivita di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).
• Proprietà farmacocinetiche dopo inalazione con nebulizzatori differenti
In uno studio crossover, randomizzato, condotto con 20 giovani adulti sani di sesso maschile, le proprietà farmacocinetiche sono state analizzate dopo inalazione di Ventavis (5 mcg di iloprost) con INeb AAD in confronto con ProDose (disco 5 mcg).
Dopo inalazione di Ventavis con il nebulizzatore I-Neb AAD sono stati osservati, in confronto con il nebulizzatore ProDose, livelli sierici massimi (Cmax) e un’esposizione sistemica (AUC(0-tlast)) più elevati, oltre che una riduzione del tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax). I dati farmacocinetici rispecchiano le caratteristiche in vitro leggermente differenti di tali nebulizzatori (vedere paragrafo 4.2).
| Parametri farmacocinetici di iloprost dopo inalazione di 5 mcg di iloprost con I-Neb AAD vs. ProDose |
| | Cmax (pg/ml) media gemoetrica (CV%) | tmax (h), mediano (range) | AUC (0-tlast) (pg•h/ml) media geometrica (CV%) |
| I-neb | 119 (41,2%) | 0,147 (0,086-0,268) | 28,9 (47,4%) |
| ProDose | 80,0 (46,7%) | 0,183 (0,133-0,279) | 18,7 (50,5%) |
| AUC (0-tlast)= Area sotto la corva concentrazione/tempo dal punto 0h fino all’ultimo livello sierico misurabile |
| CV = coefficiente di variazione |
• Caratteristiche in pazienti affetti da:
Disfunzione renale:
In uno studio con infusione endovenosa di iloprost, pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio, sottoposti a trattamento intermittente con dialisi, hanno manifestato una clearance significativamente inferiore (CL media = 5 ± 2 ml/minuto/kg) a quella osservata in pazienti con insufficienza renale non sottoposti a trattamento intermittente con dialisi (CL media = 18 ± 2 ml/minuto/kg).
Disfunzione epatica
Poiché iloprost è ampiamente metabolizzato dal fegato, i livelli plasmatici del principio attivo sono influenzati dalle alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio con somministrazione endovenosa, i risultati sono stati ricavati dall’osservazione di 8 pazienti affetti da cirrosi epatica. La clearance media di iloprost è stimata in 10 ml/minuto/kg.
Età e sesso
L’età ed il sesso non hanno alcuna rilevanza clinica sulla farmacocinetica di iloprost.
• Tossicità sistemica
In studi di tossicità acuta, dosi singole di iloprost somministrate per via endovenosa e orale circa due volte superiori alla dose terapeutica endovenosa hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte (IV). Considerata l’elevata potenza farmacologica di iloprost e le dosi assolute necessarie a scopo terapeutico, i risultati ottenuti dagli studi di tossicità acuta non indicano un rischio di effetti avversi acuti nell’uomo. Come era da attendersi con una prostaciclina, l'iloprost ha prodotto effetti emodinamici (vasodilatazione, arrossamento cutaneo, ipotensione, inibizione della funzione piastrinica, difficoltà respiratoria) e segni generali di intossicazione come apatia, disturbi deambulatori, e alterazioni della postura.
L’infusione continua e.v./s.c. di iloprost fino a 26 settimane in roditori e non roditori di dosi che superavano da 14 a 47 volte (sulla base dei livelli plasmatici) l’esposizione terapeutica sistemica per l’uomo non ha provocato tossicità sugli organi. Sono stati osservati soltanto effetti farmacologici attesi come ipotensione, arrossamento cutaneo, dispnea, e aumento della motilità intestinale.
Sulla base dei valori di Cmax nei ratti, l’esposizione sistemica negli studi con somministrazione parenterale era di circa 3,5 volte più elevata della massima esposizione ottenibile dopo inalazione. La dose massima ottenibile corrispondente a 48,7 mcg /kg/die rappresentava anche il “livello di nessun effetto avverso osservabile”(no observed adverse effect level - NOAEL) stabilito mediante studi di tossicità con somministrazione per inalazione nei ratti fino a 26 settimane. Dopo l’inalazione, l’esposizione sistemica basata sui valori dell’AUC nei ratti superava di circa 13 volte la corrispondente esposizione terapeutica in soggetti umani in misura.
• Potenziale genotossico, tumorigenicità
Iloprost non esplica azione mutagena in cellule batteriche e di mammiferi in vitro e non è clastogenico nei linfociti umani fino alle concentrazioni citotossiche e nel test del micronucleo in vivo.
Non è stato dimostrato alcun potenziale tumorigenico di iloprost negli studi sulle tumorigenicità condotti sui ratti e sui topi.
• Tossicità per la funzione riproduttiva
In studi di embrio-fetotossicità nei ratti la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha provocato anomalie in singole falangi degli arti anteriori in alcuni dei feti/neonati, in modo non dosedipendente.
Tali alterazioni non sono considerate come veri effetti teratogeni, ma più probabilmente sono legate ad un ritardo della crescita indotto da iloprost nelle ultime fasi di organogenesi dovuto ad alterazioni emodinamiche nell’unità fetoplacentare. In studi analoghi di embriotossicità condotti in conigli e in scimmie, non sono state osservate le suddette anomalie delle falangi o altre grosse anomalie nei feti/neonati nemmeno ai dosaggi massimi testati.
Nei ratti è stato osservato un passaggio di dosi bassissime di iloprost nel latte materno.
• Tollerabilità locale, sensibilizzazione cutanea e potenziale di antigenicità.
In studi condotti in ratti con applicazione per via inalatoria, la somministrazione di una formulazione di iloprost alla concentrazione di 20 mcg /ml fino a 26 settimane non ha provocato alcuna irritazione locale delle vie respiratorie inferiori e superiori.
Uno studio sulla sensibilizzazione cutanea (test di massimizzazione) e di antigenicità in cavie non hanno evidenziato alcun potenziale di sensibilizzazione.
Trometamolo,
Etanolo 96 % v/v,
Sodio cloruro,
Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH),
Acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Fiale da 1 ml, vetro tipo I, incolore, contenenti 1 ml di soluzione per nebulizzatore, contrassegnate con due anelli colorati (bianco - giallo).
Fiale da 3 ml, vetro tipo I, incolore, contenenti 2 ml di soluzione per nebulizzatore, contrassegnate con due anelli colorati (bianco – rosa).
1 ml di soluzione per nebulizzatore:
confezioni contenenti 30 o 168 fiale.
2 ml di soluzione per nebulizzatore:
confezioni contenenti 30, 90, 100 o 300 fiale.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Per ciascuna seduta inalatoria, trasferire l’intero contenuto di una fiala di Ventavis nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell’uso.
Alla fine di ciascuna seduta inalatoria, l'eventuale prodotto residuo non utilizzato deve essere eliminato.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bayer Schering Pharma AG
D-13342 Berlino
Germania
EU/1/03/255/001
036019014
EU/1/03/255/002
036019026
EU/1/03/255/003
036019038
EU/1/03/255/004
036019040
EU/1/03/255/005
036019053
EU/1/03/255/006
EU/1/03/255/007
EU/1/03/255/008
Data della prima autorizzazione: 16. Settembre 2003
Data dell’ultimo rinnovo: 16. Settembre 2008
Marzo 2010