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VEPESID
Una capsula molle di VEPESID 50 mg contiene 50 mg di etoposide.
Una capsula molle di VEPESID 100 mg contiene 100 mg di etoposide.
Capsule molli di gelatina per uso orale.
VEPESID è indicato per il trattamento di:
Carcinoma del polmone a piccole cellule;
Morbo di Hodgkin;
Linfomi maligni (non Hodgkin);
Leucemia acuta non linfocitica.
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Il trattamento deve essere praticato sotto controllo di un medico specialista.
La dose raccomandata di VEPESID, somministrato per via orale, è di 100-200 mg/m² /die per i primi cinque giorni, o di 200 mg/m² /die il 1°, 3° e 5° giorno, con un intervallo di 3-4 settimane tra un ciclo terapeutico e l’altro e in associazione ad altri farmaci approvati per la patologia trattata.
Tali dosi si basano sulle dosi raccomandate di VEPESID somministrato per via endovenosa, tenendo in considerazione che la biodisponibilità di VEPESID capsule dipende dalla dose somministrata. Una dose di 100 mg, somministrata per via orale, è paragonabile ad una dose di 75 mg somministrata per via endovenosa; una dose di 400 mg somministata per via orale è paragonabile ad una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa.
Inoltre, al momento di prescrivere il farmaco, bisogna tenere in considerazione il fatto che la biodisponibilità di VEPESID, somministrato per via orale, varia da paziente a paziente; per tale motivo, possono essere necessari aggiustamenti di dosaggio per ottenere l’efficacia terapeutica desiderata.
Il dosaggio dovrebbe essere modificato tenendo conto degli effetti mielodepressivi degli altri farmaci impiegati in associazione con VEPESID e degli effetti di precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici che possano aver compromesso la funzionalità del midollo osseo.
Uno schema posologico alternativo è 50 mg/m² /die per 2-3 settimane, con cicli ripetuti dopo un periodo di riposo di 1 settimana o dopo recupero della mielodepressione.
Dosi superiori a 200 mg/die devono essere suddivise in 2 somministrazioni.
Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto.
Insufficienza renale:
In pazienti con funzione renale compromessa, si dovrà considerare una eventuale modifica iniziale del dosaggio basata sui valori della clearance della creatinina:
| Clerance della creatinina | Dosaggio dell’etoposide |
| 50 ml/min | 100% della dose |
| 15-50 ml/min | 75% della dose |
Le dosi successive si baseranno sulla tolleranza del paziente e sui risultati clinici. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, quindi per questi pazienti si dovrà considerare una ulteriore riduzione del dosaggio.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. VEPESID è controindicato in presenza di alterata emopoiesi in particolare in seguito a radioterapia o chemioterapia intensiva oppure come conseguenza di infiltrazione tumorale del midollo. Tale condizione può essere evidenziata da leucopenia o trombocitopenia lieve o marcata. Gravi alterazioni epatiche.
VEPESID deve essere somministrato sotto controllo di un medico specialista con esperienza nell’uso di farmaci chemioterapici.
A seguito di somministrazione di etoposide è stata riportata mielodepressione fatale.
Sia durante che dopo terapia con VEPESID i pazienti devono essere attentamente e frequentemente controllati per la possibilità di insorgenza di mielodepressione con conseguenti infezioni o sanguinamenti.
La depressione midollare è il fattore tossicologico più significativo associato al VEPESID e che ne limita la dose impiegata. Per questo motivo all’inizio della terapia e dopo ogni successiva dose di VEPESID dovranno essere eseguiti i seguenti controlli: conta delle piastrine, emoglobina, conta leucocitaria con formula.
In caso di evenienza di mielosoppressione (neutrofili inferiori a 500 per mm³ o piastrine inferiori a 50.000 per mm³) è necessario interrompere il trattamento fino al ritorno alla norma dei sopraindicati valori (vedi Effetti Indesiderati).
Il medico deve tener presente la possibilità che si manifestino reazioni anafilattiche, caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea ed ipotensione.
La somministrazione di VEPESID deve essere interrotta immediatamente e deve essere seguita da trattamento sintomatico, che comprende la somministrazione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici e liquidi, secondo il giudizio del medico.
Opportune precauzioni d’impiego:
In tutti i casi in cui è opportuno l’impiego di VEPESID quale agente chemioterapico, il medico deve valutare il beneficio dell’impiego del farmaco rispetto all’eventuale rischio di reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se evidenziate prontamente. In caso di gravi reazioni avverse, la dose somministrata deve essere ridotta fino a considerare, se necessario, l’interruzione della terapia, e devono essere prese opportune precauzioni, secondo il giudizio del medico. La ripresa della terapia con VEPESID deve essere attentamente valutata, considerando il beneficio del trattamento e il rischio di nuovi episodi di tossicità.
Il rischio di tossicità associata a etoposide può aumentare nei pazienti con bassi livelli di albumina sierica.
Uso pediatrico: l’efficacia e la sicurezza di VEPESID nei pazienti in età pediatrica non sono state studiate sistematicamente.
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L’impiego di VEPESID è generalmente attuato secondo schemi di polichemioterapia. In tali casi occorre valutare il potenziale sinergismo tossico dei farmaci specie a livello midollare.
La contemporanea somministrazione di etoposide orale e ciclosporina ad alte dosi, che producono concentrazioni superiori a 2000 ng/ml, ha portato ad un incremento dell’80% dell’AUC dell’etoposide e ad una diminuzione del 38% della clearance totale corporea in confronto alla somministrazione del solo etoposide.
Se somministrato a donne in stato di gravidanza VEPESID può causare danno al feto.
VEPESID si è dimostrato teratogeno in topi e ratti. Non sono disponibili studi specifici e controllati su donne in gravidanza. Qualora il farmaco debba essere utilizzato in gravidanza o questo evento si verifichi durante la sua somministrazione, la paziente deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile dovrebbero essere avvertite di evitare la gravidanza.
Non ci sono dati a riprova che VEPESID passi nel latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti nel latte materno e data la possibilità di gravi reazioni avverse per il lattante causabili da VEPESID, deve essere considerata l’opportunità, da parte del medico, di fare interrompere l’allattamento o la somministrazione del farmaco, valutando il beneficio del farmaco per la madre in confronto al potenziale rischio di tossicità per il bambino.
Gli effetti collaterali, in particolare la mielodepressione, non consentono generalmente una normale vita di relazione o di lavoro durante la terapia.
Nella sezione che segue, l’incidenza degli eventi avversi, indicata in percentuale media, deriva da studi nei quali è stato utilizzato VEPESID quale unico agente terapeutico.
Tossicità ematologica: a seguito di somministrazione di etoposide è stata riportata mielodepressione con esito fatale (vedi punto 4.4). La mielodepressione è l’effetto limitante la dose, con nadir dei granulociti che si manifesta tra il settimo ed il quattordicesimo giorno, e nadir delle piastrine tra il nono ed il sedicesimo giorno dalla somministrazione. Il recupero della funzionalità midollare di solito si completa entro il ventesimo giorno, e non sono state evidenziate tossicità cumulative.
Leucopenia moderata e grave (quest’ultima caratterizzata da leucociti <1.000/mm³) sono state osservate rispettivamente nel 60%-91% e nel 7%-17% dei pazienti trattati in monoterapia con VEPESID. Trombocitopenia moderata e grave (quest’ultima caratterizzata da piastrine <50.000/mm³) sono state osservate rispettivamente nel 28%-41% e nel 4%-20% dello stesso gruppo di pazienti.
In pazienti trattati con VEPESID, in associazione con altri agenti antineoplastici, si è manifestata leucemia acuta preceduta o meno da una fase pre-leucemica (vedi punto 4.4).
Tossicità gastrointestinale: nausea e vomito, i principali effetti tossici di natura gastrointestinale, sono stati osservati nel 31%-43% dei pazienti trattati con VEPESID per via endovenosa. Nausea e vomito generalmente possono essere controllati con la somministrazione di farmaci antiemetici. Anoressia e stomatite sono state osservate rispettivamente nel 10%-13% e nel 1%-6% dei pazienti trattati con VEPESID per via endovenosa.
Sono state anche descritte mucositi/esofagiti da moderate a gravi. Nell’1%-13% di questi pazienti è stata osservata diarrea.
Alopecia: alopecia reversibile, talvolta fino alla calvizie, è stata osservata fino al 66% dei pazienti trattati.
Reazioni allergiche: nello 0,7%-2% dei pazienti, durante o immediatamente dopo la somministrazione di VEPESID per via endovenosa, sono state osservate reazioni anafilattoidi caratterizzate da: brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e/o ipotensione.
Tali reazioni sono avvenute in percentuale più elevata nei bambini trattati con VEPESID per via endovenosa. Non è chiaro il ruolo che la concentrazione o la velocità di infusione gioca nello sviluppo di reazioni anafilattoidi.
Le reazioni anafilattoidi si sono manifestate molto raramente in pazienti trattati con VEPESID per via orale.
Queste reazioni generalmente regrediscono prontamente con l’interruzione della somministrazione di etoposide e con l’assunzione di agenti vasopressori, corticosteroidi, antistaminici o con liquidi.
Sono state riportate reazioni acute fatali associate a broncospasmo così come casi di ipertensione e/o vampate e/o convulsioni.
Generalmente i valori pressori tornano nella norma entro poche ore dall’interruzione della somministrazione. Reazioni anafilattoidi possono verificarsi con la prima dose di VEPESID. Sono state riportate crisi di apnea con ripresa spontanea della respirazione. Nei pazienti trattati con VEPESID capsule reazioni anafilattoidi sono state riportate molto raramente.
Neuropatia: nello 0,7% dei pazienti è stata riportata neuropatia periferica.
Altre tossicità: sono stati raramente osservati i seguenti eventi avversi: polmonite interstiziale/fibrosi polmonare, convulsioni (occasionalmente associate a reazioni allergiche), tossicità neurologica centrale (sonnolenza ed affaticamento), tossicità epatica, sensazione gustativa residua, febbre, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (è stato riportato un caso fatale), rash, pigmentazione cutanea, prurito, orticaria, recrudescenza di dermatite da irradiazione, dolore addominale, stipsi, disfagia, astenia, malessere, cecità corticale temporanea e neurite ottica.
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Dosi complessive comprese tra 2,4 g/m² e 3,5 g/m² di VEPESID, somministrato per via endovenosa per un periodo di 3 giorni, hanno causato mucositi gravi e mielotossicità.
Sono stati riportati casi di acidosi metabolica e di grave tossicità epatica in pazienti ai quali sono state somministrate dosi di VEPESID, per via endovenosa, superiori a quelle raccomandate.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici ed immunomodulatori; codice ATC: L01CB01.
Dati sperimentali indicano che l’etoposide arresta il ciclo delle cellule in fase G2. Etoposide differisce dagli altri composti della podofillotossina in quanto non provoca accumulo in metafase, ma previene l’entrata delle cellule in profase oppure distrugge le cellule che si preparano alla mitosi.
L’etoposide inibisce, in vitro, l’incorporazione della tiamina nel DNA.
Il suo meccanismo d’azione principale sembra essere legato all’induzione di rotture del doppio filamento di DNA grazie all’interazione con l’enzima topoisomerasi II o per la formazione di radicali liberi.
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Quando somministrato endovena la farmacocinetica di etoposide può essere descritta come :un processo bifasico con una emivita media di distribuzione di circa 1,5 ore ed emivita media di eliminazione compresa nell’intervallo 4-11 ore. I valori di clearance totale corporea variano da 33 a 48 ml/min o da 16 a 36 ml/min/m² e, come l’emivita di eliminazione, sono indipendenti dalla dose in un range di 100-600 mg/m² . Nello stesso intervallo di dose i valori di AUC e di Cmax della concentrazione plasmatica di farmaco aumentano proporzionalmente alla dose.
Somministrato alla dose giornaliera di 100 mg/m² per 4-6 giorni, etoposide non si accumula nel plasma.
I volumi medi di distribuzione allo “steady state” sono compresi tra 18-29 litri o 7-17 l/m² . Etoposide attraversa in misura ridotta la barriera ematoencefalica.
Sebbene sia rintracciabile nella barriera ematoencefalica e nei tumori intracerebrali, le concentrazioni sono inferiori rispetto a quelle rintracciabili nei tumori extracerebrali e nel plasma. Le concentrazioni di etoposide sono più elevate nel polmone sano che nel polmone metastatizzato e sono simili nei tumori primari e nei tessuti sani del miometrio. In vitro un’alta percentuale di etoposide (97%) si lega alle proteine plasmatiche umane. E’ stata trovata una relazione inversa tra i livelli plasmatici di albumina e la clearance renale di etoposide.
In uno studio sugli effetti di altri agenti terapeutici sul legame in vitro del 14C-etoposide alle proteine sieriche nell’uomo, solo fenilbutazone, sodio salicilato ed aspirina, spostano l’etoposide legato alle proteine, alle concentrazioni normalmente raggiunte in vivo.
In pazienti malati di cancro e volontari sani il legame proteico dell’etoposide si correla direttamente con l’albumina sierica.
In pazienti malati di cancro la frazione non legata di etoposide è significativamente correlata alla bilirubina.
Sembra esistere una significativa correlazione inversa tra la concentrazione di albumina sierica e la frazione libera di etoposide (vedi 4.4).
Dopo somministrazione endovenosa di 14C -etoposide (100-124 mg/m² ) a 120 ore il recupero medio della radioattività è stato nelle urine del 56% della dose, 45% del quale è stato escreto come etoposide, mentre nelle feci è stato del 44% della dose.
Nei bambini il 55% circa della dose è escreta nelle urine, in forma immodificata, nelle 24 ore.
Il valore medio di clearance renale dell’etoposide è 7-10 ml/min/m² o circa il 35% della clearance totale corporea in un intervallo di dose compreso tra 80 e 600 mg/m² .
Sempre nei bambini è stata riscontrata una relazione inversamente proporzionale tra i livelli di albumina plasmatica e la clearance renale dell’etoposide.
Pertanto etoposide è eliminato attraverso meccanismi renali e non renali (metabolizzazione ed escrezione biliare).
Nei bambini l’effetto dell’alterata funzionalità renale sulla clearance plasmatica dell’etoposide non è noto.
L’escrezione biliare del farmaco immodificato e/o dei metaboliti è un importante meccanismo di eliminazione dell’etoposide, poiché la radioattività che si ritrova nelle feci è il 44% della dose somministrata per via endovenosa.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di etoposide i valori di Cmax e AUC hanno mostrato una marcata variabilità intra- ed interindividuale. Questo comporta una variabilità nella valutazione della biodisponibilità assoluta di etoposide capsule.
I valori di Cmax e di AUC di etoposide somministrato per via orale a dosi fino a 250 mg rientrano nel medesimo intervallo dei valori di Cmax e di AUC di una dose somministrata per via endovenosa pari a metà della dose orale.
Globalmente il valore medio di biodisponibilità di etoposide somministrato per via orale è pari a circa il 50% (range 25%-76%).
Un recente studio ha dimostrato che la biodisponibilità media di una dose orale da 100 mg di etoposide è pari al 76% ± 22% e quella di una dose orale da 400 mg è pari al 48% ± 18%.
Non c’è, per etoposide, evidenza di effetto primo passaggio.
Non esiste alcuna correlazione tra la biodisponibilità orale assoluta di etoposide capsule e la clearance non renale. Non sono state riscontrate differenze di metabolizzazione ed eliminazione dopo somministrazione di etoposide per via orale e per via endovenosa.
Negli adulti la clearance totale corporea dell’etoposide è correlata alla clearance della creatinina, ad una bassa concentrazione di albumina sierica ed alla clearance non renale.
In pazienti affetti da cancro e con alterata funzionalità epatica, la clearance totale corporea dell’etoposide non è ridotta.
I pazienti con funzione renale compromessa che hanno ricevuto etoposide hanno mostrato una ridotta clearance totale corporea, un innalzamento dell’AUC ed un più basso volume di distribuzione allo steady state (vedi punto 4.2).
La somministrazione contemporanea di cisplatino si associa ad una riduzione della clearance totale corporea di etoposide.
Nei bambini una ridotta clearance totale corporea del farmaco è associata ad elevati livelli di SGPT o ad una precedente terapia con cisplatino.
Carcinogenesi: non sono stati effettuati test di carcinogenicità con VEPESID su animali da laboratorio. Dato il suo meccanismo di azione, esso può essere considerato probabilmente cancerogeno nell’uomo.
L’evenienza di leucemia acuta che può manifestarsi con o senza fase pre-leucemica, è stata raramente riportata in pazienti trattati con VEPESID in associazione con altri agenti antineoplastici.
Acido citrico anidro, polietilenglicole 400, acqua depurata e glicerina.
Costituenti della capsula: glicerina, gelatina, titanio biossido, ossido di ferro rosso, sodio p-idrossibenzoato di etile, sodio propilidrossibenzoato, acqua depurata.
Nessuna nota.
3 anni.
Conservare il prodotto a temperatura non superiore a 25 °C.
VEPESID 50 mg: astuccio contenente 2 blister da 10 capsule da 50 mg
VEPESID 100 mg: astuccio contenente 1 blister da 10 capsule da 100 mg
Nessuna particolare.
Bristol -Myers Squibb S.r.l., Via del Murillo km 2,800 - Sermoneta (LT)
VEPESID 20 capsule da 50 mg di etoposide - A.I.C : 024639039
VEPESID 10 capsule da 100 mg di etoposide - A.I.C : 024639041
01/05/2005
01/05/2005