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VESIKER 5 MG
Una compressa rivestita con film contiene 5 mg di solifenacina succinato, equivalente a 3,8 mg di solifenacina.
Eccipienti: lattosio monidrato (107,5 mg)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Vesiker 5 mg è una compressa rotonda di colore giallo chiaro.
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva
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Posologia
Adulti, compresi gli anziani
La dose raccomandata è di 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono ancora state stabilite. Pertanto, Vesiker non deve essere somministrato ai bambini.
Popolazioni speciali
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min.) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno ( vedere Sezione 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Per i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere Sezione 5.2).
Potenti inibitori del citocromo P450 3A4
La dose massima di Vesiker deve essere limitata a 5 mg quando il paziente è trattato in contemporanea con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro potente inibitore del CYP3A4 come ritonavir, nelfinavir, itraconazole ( vedere Sezione 4.5).
Modo di somministrazione
Vesiker deve essere assunto per via orale. Le compresse vanno deglutite intere con dei liquidi, in concomitanza o meno con l’assunzione di cibo.
Solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastro-intestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
• Pazienti con ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti
• Pazienti in emodialisi (vedere Sezione 5.2)
• Pazienti con alterazione epatica grave ( vedere Sezione 5.2)
• Pazienti con grave alterazione della funzionalità renale o con insufficienza epatica moderata in trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP3A4, per esempio il ketoconazolo ( vedere Sezione 4.5).
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con Vesiker. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.
Vesiker va usato con cautela nei pazienti con:
• ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa con il rischio di ritenzione urinaria.
• disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
• rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
• grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min; vedere Sezioni 4.2 e 5.2); per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
• alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere Sezioni 4.2 e 5.2), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
• assunzione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo ( vedere Sezioni 4.2 e 4.5).
• ernia iatale/reflusso gastro-esofageo e/o nel soggetto che assume correntemente farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
• Neuropatia su base autonomica.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono ancora state stabilite.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio, con deficienza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Il massimo effetto terapeutico di Vesiker può essere valutato non prima di 4 settimane di trattamento.
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Interazioni farmacologiche
Il trattamento concomitante con altri farmaci con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderabili più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con Vesiker, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di concomitante somministrazione di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei farmaci stimolatori della motilità dell’apparato gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La concomitante somministrazione di ketoconazolo (200 mg/die), un potente inibitore di CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di solifenacina pari a tre volte. Pertanto la dose massima di Vesiker deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegato insieme a ketaconazolo o a dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4 (come ad esempio ritonavir,nelfinavir,itraconazolo) (vedere Sezione 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un potente inibitore del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale o con moderata insufficienza epatica.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica di solifenacina e dei suoi metaboliti così come l’effetto di substrati ad alta affinità per CYP3A4 sull’esposizione a solifenacina, non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad esempio verapamil, diltiazen) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Contraccettivi orali
L’assunzione di Vesiker non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinil-estradiolo/levonorgestrel).
Warfarin
L’assunzione di Vesiker non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R-warfarin o S-warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
Digossina
L’assunzione di Vesiker non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere Sezione 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. È necessaria cautela nella prescrizione di Vesiker a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione della crescita dei topi neonati, dose dipendente (vedere Sezione 5.3). Pertanto l’uso di Vesiker deve essere evitato durante l’allattamento.
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, raramente, sonnolenza e affaticamento (vedere la Sezione 4.8 degli effetti indesiderati) , possono risultare effetti negativi sulla capacità di guida e sull’uso di macchine.
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, Vesiker può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose dipendente.
La reazione avversa segnalata più frequentemente in seguito al trattamento con Vesiker è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve, rendendo necessaria la sospensione del trattamento solo in rari casi. La compliance del farmaco si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con Vesiker ha completato il periodo di trattamento dello studio, previsto di 12 settimane.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MEdDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.000 <1/1.000 | Molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili |
| Infezioni e infestazioni | | | Infezione delle vie urinarie, cistite | | |
| Disturbi psichiatrici | | | | | Allucinazioni* |
| Patologie del sistema nervoso | | | Sonnolenza, disgeusia | | Vertigini*, cefalea* |
| Patologia dell’occhio | | Vista sfocata | Secchezza oculare | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Secchezza nasale | | |
| Patologie gastrointestinali | Secchezza delle fauci | Costipazione, nausea, dispepsia, dolori addominali | Reflusso gastroesofageo, secchezza della gola | Ostruzione del colon, occlusione da feci | Vomito* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Secchezza cutanea | | Prurito*, rash*, orticaria* |
| Patologie renali e urinarie | | | Difficoltà della minzione | Ritenzione urinaria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | Stanchezza, edema periferico | | |
(*) osservati dopo commercializzazione
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Sintomi
Il sovradosaggio di solifenacina succinato può potenzialmente causare gravi effetti colinergici. La più alta dose di solifenacina succinato somministrata accidentalmente ad un paziente è stata di 280 mg nell’arco di 5 ore ed ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato, il paziente va trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere così trattati:
• Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
• Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
• Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
• Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
• Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
• Midriasi: trattare con pilocarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio palese di un prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipopotassiemia, bradicardia e contemporanea somministrazione di farmaci riconosciuti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
Categoria farmacoterapeutica: Antispastici urinari, codice ATC: G04B D08.
Meccanismo d’azione:
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato una bassa o assente affinità per vari altri recettori e canali ionici testati
Effetti farmacodinamici:
Il trattamento con Vesiker alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di Vesiker, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo negli end point primari e secondari. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizzava nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine, ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| | Placebo | Vesiker 5 mg o.d. | Vesiker 10 mg o.d. | Tolterodina 2 mg b.i.d. |
| Numero di minzioni/24 h |
| Media basale | 11.9 | 12.1 | 11.9 | 12.1 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1.4 | 2.3 | 2.7 | 1.9 |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (12%) | (19%) | (23%) | (16%) |
| n | 1138 | 552 | 1158 | 250 |
| Valore p* | | <0.001 | <0.001 | 0.004 |
| Numero di episodi di tenesmo vescicale/24 h |
| Media basale | 6.3 | 5.9 | 6.2 | 5.4 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 2.0 | 2.9 | 3.4 | 2.1 |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (32%) | (49%) | (55%) | (39%) |
| n | 1124 | 548 | 1151 | 250 |
| Valore p* | | <0.001 | <0.001 | 0.031 |
| Numero di episodi d'incontinenza/24 h |
| Media basale | 2.9 | 2.6 | 2.9 | 2.3 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1.1 | 1.5 | 1.8 | 1.1 |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (38%) | (58%) | (62%) | (48%) |
| n | 781 | 314 | 778 | 157 |
| Valore p* | | <0.001 | <0.001 | 0.009 |
| Numero di episodi di nicturia/24 h |
| Media basale | 1.8 | 2.0 | 1.8 | 1.9 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 0.4 | 0.6 | 0.6 | 0.5 |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (22%) | (30%) | (33%) | (26%) |
| n | 1005 | 494 | 1035 | 232 |
| Valore p* | | 0.025 | <0.001 | 0.199 |
| Volume evacuato/minzione |
| Media basale | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml |
| Aumento medio rispetto ai valori basali | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (5%) | (21%) | (26%) | (16%) |
| n | 1135 | 552 | 1156 | 250 |
| Valore p* | | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| Numero di assorbenti/24 h |
| Media basale | 3.0 | 2.8 | 2.7 | 2.7 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 0.8 | 1.3 | 1.3 | 1.0 |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (27%) | (46%) | (48%) | (37%) |
| n | 238 | 236 | 242 | 250 |
| Valore p* | | <0.001 | <0.001 | 0.010 |
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati Vesiker 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche Vesiker 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascun studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento..
* Significatività statistica:Valore di “p” in confronto con placebo.
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Caratteristiche generali
Assorbimento
Successivamente all’assunzione delle compresse di Vesiker, i picchi plasmatici (Cmax) di solifenacina vengono raggiunti dopo 3-8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (ovvero per circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Metabolismo
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Vi sono tuttavia vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Successivamente alla somministrazione per via orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi di solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).
Escrezione
Successivamente a una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina (marcata 14C), è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).
Proporzionalità della dose
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo del dosaggio terapeutico.
Caratteristiche nei pazienti
Età
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, successivamente alla somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), non presentava differenze significative tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.
La farmacocinetica della solifenacina nei bambini non è stata ancora definita.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
Razza
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Alterazione della funzionalità renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale non differiscono in modo significativo dalla AUC e dalla Cmax rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min.) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax pari a circa il 30%, della AUC pari a oltre il 100% e del t½ pari a oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Alterazione della funzionalità epatica
Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica(valori di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, mentre la AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con grave insufficienza epatica non è stata ancora studiata.
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità, potenzialità cancerogena. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato in maniera dose-dipendente una riduzione di sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica.
Nucleo della compressa:
Amido di mais
Lattosio monoidrato
Idrossipropilmetilcellulosa
Magnesio stearato
Rivestimento:
Macrogol 8000
Talco
Idrossipropilmetilcellulosa
Titanio biossido (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Non pertinente.
3 anni.
Vesiker
Il farmaco non richiede nessuna particolare condizione di conservazione.
Contenitore:
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/Alluminio.
Dimensioni delle confezioni:
3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 o 100 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non sono richiesti requisiti speciali.
Astellas Pharma SpA
Via delle Industrie 1
20061 Carugate (Milano)
3 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564019/M
5 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564021/M
10 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564033/M
20 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564173/M
30 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564045/M
50 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564058/M
60 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564060/M
90 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564072/M
100 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564084/M
13 giugno 2005
23 marzo 2009