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VIDAZA 25 MG/ML POLVERE PER SOSPENSIONE INIETTABILE
Ogni flaconcino contiene 100 mg di azacitidina. Dopo la ricostituzione, ciascun ml di sospensione contiene 25 mg di azacitidina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per sospensione iniettabile.
Polvere bianca liofilizzata.
Vidaza è indicato per il trattamento di pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche con:
sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio intermedio 2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS),
leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) con il 10-29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo,
leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
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Il trattamento con Vidaza deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici contro nausea e vomito.
Posologia
La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento di tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici di laboratorio al basale, è di 75 mg/m²di superficie corporea, iniettata per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).
Si raccomanda un trattamento minimo di 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continui a trarne vantaggio o fino alla progressione della malattia.
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta/tossicità ematologica e della tossicità renale (vedere paragrafo 4.4); può rendersi necessario rimandare l’inizio del ciclo successivo o ridurre la dose come descritto di seguito.
Adattamento posologico dovuto a tossicità ematologica
La tossicità ematologica è definita dalla conta (emocromo) più bassa riscontrata in un determinato ciclo (nadir) se le piastrine scendono al di sotto di 50,0 x 109/l e/o la conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende al di sotto di 1 x 109/l.
Il recupero è definito come un aumento (rispetto alla conta al nadir) della/e linea/e cellulare/i interessata/e dalla tossicità ematologica pari almeno alla metà della differenza tra conta al nadir e conta al basale più la conta al nadir (vale a dire emocromo al recupero ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir]).
Pazienti che presentano al basale valori di emocromo non ridotti (vale a dire leucociti > 3,0 x 109/l, ANC > 1,5 x 109/l e piastrine > 75,0 x 109/l) prima del primo trattamento
Qualora si riscontri tossicità ematologica in seguito al trattamento con Vidaza, il successivo ciclo terapeutico con Vidaza deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun adattamento posologico. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente. Dopo l’adattamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.
| Conte al nadir | % della dose al ciclo successivo, se non si è ottenuto un recupero* entro 14 giorni |
| ANC (x 109/l) | Piastrine (x 109/l) |
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50% |
| > 1,0 | > 50,0 | 100% |
*Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir])
Pazienti che presentano al basale valori di emocromo ridotti (vale a dire leucociti < 3,0 x 109/l o ANC < 1,5 x 109/l o piastrine < 75,0 x 109/l) prima del primo trattamento
Dopo il trattamento con Vidaza, se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è inferiore al 50%, oppure superiore al 50% ma con un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere condotto alcun adattamento posologico.
Se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è superiore al 50%, senza alcun miglioramento nella differenziazione della linea cellulare, il successivo ciclo terapeutico con Vidaza deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun adattamento posologico. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la cellularità midollare deve essere determinata. Se la cellularità midollare è > 50% non deve essere effettuato alcun adattamento posologico. Se la cellularità midollare è ≤ 50%, il trattamento deve essere posticipato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:
| Cellularità midollare | % della dose al ciclo successivo se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni |
| | Recupero* ≤ 21 giorni | Recupero* > 21 giorni |
| 15-50% | 100% | 50% |
| < 15% | 100% | 33% |
*Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir])
Dopo l’adattamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.
Popolazioni particolari
Compromissione renale: non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità renale ridotta. I pazienti con grave compromissione d’organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale (ad es. creatinina sierica al basale o azoto ureico nel sangue [BUN] ≥ 2 volte superiore al limite superiore normale [ULN] o bicarbonato sierico inferiore a 20 mmol/l) prima dell’inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici e renali di laboratorio. Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico fino a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. In caso di aumenti inspiegabili dellacreatinina sierica o dei valori BUN ≥ 2 volte ai valori al basale e all’ULN, il ciclo successivo deve essere posticipato fino a che i valori non siano tornati alla norma o ai valori al basale e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica: non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con grave compromissione epatica d’organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica prima dell’inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici di laboratorio. Vidaza è controindicato nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anziani:non si raccomanda alcun adattamento posologico specifico negli anziani. Dal momento che i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile il monitoraggio della funzionalità renale.
Bambini e adolescenti: l’uso di Vidaza non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Indagini di laboratorio
Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica e la creatinina sierica. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento.
Modo di somministrazione
La soluzione ricostituita di Vidaza deve essere iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome. Le sedi di iniezione devono essere alternate a rotazione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite.
Le istruzioni dettagliate per la ricostituzione e la somministrazione di Vidaza sono riportate nel paragrafo 6.6.
Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Tossicità ematologica
Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli (vedere paragrafo 4.8). Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base alle conte al nadir e alla risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti e i medici devono anche prestare attenzione ai segni e ai sintomi di emorragia.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con elevata massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti come rari coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento con azacitidina, in particolare nei pazienti con albumina sierica al basale < 30 g/l. L’azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Nei pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite rare anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica fino all’insufficienza renale e al decesso. Inoltre, 5 soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide hanno sviluppato acidosi tubulare renale, definita come calo del bicarbonato sierico a valori < 20 mmol/l in associazione con urine alcaline e ipopotassiemia (potassio sierico < 3 mmol/l). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o aumenti della creatinina sierica o del BUN, la dose deve essere ridotta o la somministrazione ritardata (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con compromissione renale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio della tossicità, in quanto l’azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escreti principalmente tramite i reni (vedere paragrafo 4.2).
Patologia cardiaca e polmonare
I pazienti con anamnesi di grave insufficienza cardiaca congestizia, patologia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare sono stati esclusi dallo studio clinico pivotal; pertanto, in questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di Vidaza non sono state accertate.
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In base ai dati in vitro, il metabolismo dell’azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucoronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi (SULT) e glutatione transferasi (GST); le interazioni in vivo correlate a questi enzimi metabolizzanti sono pertanto considerate improbabili.
Sono improbabili effetti clinicamente significativi dell’azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sia in senso inibitorio che induttivo (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione dell’azacitidina con altri medicinali.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’azacitidina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su topi hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi su animali e del suo meccanismo di azione, l’azacitidina non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità. Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto ai possibili rischi per il feto.
Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Allattamento
Non è noto se l’azacitidina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con azacitidina.
Fertilità
Non sono disponibili dati nella specie umana sugli effetti dell’azacitidina sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi dell’azacitidina sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono essere istruiti in merito alla necessità di non procreare durante il trattamento e di fare uso di contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere invitati a richiedere informazioni sulla conservazione dello sperma.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento, come ad esempio affaticamento. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.
Reazioni avverse considerate eventualmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Vidaza si sono verificate nel 97% dei pazienti.
Le reazioni avverse osservate più comunemente con il trattamento con azacitidina sono state reazioni ematologiche (71,4%) comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), eventi gastrointestinali (60,6%) comprendenti nausea e vomito (generalmente di grado 1-2) o reazioni in corrispondenza della sede di somministrazione (77,1%; generalmente di grado 1-2).
Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) riscontrate nello studio pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) e riferite anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921) hanno incluso neutropenia febbrile (8,0%) e anemia (2,3%). Altre reazioni avverse gravi riferite meno comunemente (< 2%) hanno incluso sepsi neutropenica, polmonite, trombocitopenia ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale).
La tabella seguente contiene le reazioni avverse per le quali è stata ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento con azacitidina. Le frequenze indicate sono basate sulle osservazioni ottenute nello studio clinico pivotal o nei due studi clinici di supporto.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per organi e sistemi | Molto comune | Comune | Non comune |
| Infezioni ed infestazioni | polmonite, rinofaringite | sepsi neutropenica, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, sinusite, faringite, rinite, herpes simplex | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia | insufficienza midollare, pancitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | reazioni di ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | anoressia | ipopotassiemia | |
| Disturbi psichiatrici | | stato confusionale, ansia, insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | capogiro, cefalea | emorragia endocranica, letargia | |
| Patologie dell’occhio | | emorragia oculare, emorragia congiuntivale | |
| Patologie vascolari | | ipertensione, ipotensione, ematoma | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea | dispnea da sforzo, dolore faringolaringeo | |
| Patologie gastrointestinali | diarrea, vomito, costipazione, nausea, dolore addominale | emorragia gastrointestinale, emorragia emorroidaria, stomatite, emorragia gengivale, dispepsia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | petecchie, prurito, eruzione cutanea, ecchimosi | porpora, alopecia, eritema, eruzione cutanea maculare | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | artralgia | mialgia, dolore muscoloscheletrico | |
| Patologie renali e urinarie | | ematuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | affaticamento, piressia, dolore toracico, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, reazione (non specificata) nella sede di iniezione | sede di iniezione: lividi, ematoma, indurimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, alterazione del colore, nodulo ed emorragia. Malessere | |
| Esami diagnostici | | riduzione del peso corporeo | |
Reazioni avverse ematologiche
Le reazioni avverse riportate più comunemente in associazione al trattamento con azacitidina sono state di tipo ematologico, comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia, generalmente di grado 3 o 4. Il rischio che si verifichino tali eventi è maggiore nei primi 2 cicli, dopo i quali si manifestano con frequenza minore ed i pazienti recuperano la funzionalità ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita con il monitoraggio di routine dell’emocromo completo, con la posticipazione della somministrazione di azacitidina nel ciclo successivo, e con la profilassi antibiotica e/o il supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in presenza di neutropenia e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia, secondo necessità.
Infezioni
La mielosoppressione può indurre neutropenia e un aumento del rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni avverse gravi, come sepsi neutropenica (0,8%) e polmonite (2,5%). Le infezioni possono essere gestite utilizzando antinfettivi più un trattamento di supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in caso di neutropenia.
Emorragie
In pazienti trattati con azacitidina si possono manifestare emorragie. Sono state riportate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale (0,8%) ed emorragia endocranica (0,5%). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia, in particolare coloro che presentano trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento.
Ipersensibilità
Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni gravi di ipersensibilità (0,25%). In caso di reazione simil-anafilattica, il trattamento con azacitidina deve essere interrotto immediatamente e una terapia sintomatica appropriata deve essere avviata.
Reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo
La maggior parte delle reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo si è verificata in corrispondenza della sede di iniezione. Nello studio pivotal, nessuna di tali reazioni avverse ha reso necessaria la sospensione temporanea o permanente del trattamento con azacitidina, né una riduzione della dose di azacitidina. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante i primi 2 cicli, mentre nei cicli successivi si è osservata una tendenza alla diminuzione. Le reazioni avverse sottocutanee, quali eruzione cutanea /infiammazione/prurito in corrispondenza della sede di iniezione, eruzione cutanea, eritema e lesioni cutanee possono rendere necessario un trattamento concomitante con medicinali quali antistaminici, corticosteroidi e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Reazioni avverse gastrointestinali
Le reazioni avverse gastrointestinali associate al trattamento con azacitidina riferite più comunemente sono state costipazione, diarrea, nausea e vomito. Tali reazioni avverse sono state gestite con un trattamento sintomatico con antiemetici in caso di nausea e vomito, antidiarroici in caso di diarrea e lassativi e/o emollienti in caso di costipazione.
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Nell’ambito degli studi clinici è stato riferito un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m², pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell’emocromo e deve ricevere una terapia di supporto, secondo necessità. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con azacitidina.
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, analoghi della pirimidina; codice ATC: L01BC07
Meccanismo d’azione
Si ritiene che l’azacitidina eserciti i suoi effetti antineoplastici tramite meccanismi multipli, che comprendono la citotossicità nei confronti delle cellule emopoietiche anomale del midollo osseo e l’ipometilazione del DNA. Gli effetti citotossici dell’azacitidina possono essere dovuti a meccanismi multipli, che comprendono l’inibizione del DNA, dell’RNA e della sintesi proteica, l’incorporazione nell’RNA e nel DNA e l’attivazione delle vie di danneggiamento del DNA. Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili all’azacitidina. L’incorporazione dell’azacitidina nel DNA porta all’inattivazione della DNA metiltransferasi, che a sua volta causa l’ipometilazione del DNA. L’ipometilazione del DNA di geni colpiti da metilazione aberrante, coinvolti nella regolazione del normale ciclo cellulare, nella differenziazione e nei meccanismi di morte cellulare, possono risultare nella riespressione genica e nel ripristino di funzioni cancro-inibenti delle cellule del cancro. L’importanza relativa dell’ipometilazione del DNA nei confronti della citotossicità o di altre attività dell’azacitidina per gli esiti clinici non è stata stabilita.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Vidaza sono state studiate in uno studio comparativo internazionale, multicentrico, controllato, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di fase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) in pazienti con: SMD a rischio intermedio 2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMC) secondo il sistema di classificazione Francese Americana Britannica (FAB). I pazienti AREB-T (21-30% di blasti) sono ora considerati pazienti con LMA secondo l’attuale classificazione OMS. Il trattamento con azacitidina più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (n = 179) è stato confrontato con i regimi convenzionali (conventional care regimens, CCR).Come CCR sono stati usati BSC da sola (n = 105), citarabina a basse dosi più BSC (n = 49) o chemioterapia standard di induzione più BSC (n = 25). I pazienti sono stati assegnati dal proprio medico a 1 dei 3 CCR prima della randomizzazione. Se non randomizzati a ricevere Vidaza, i pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico preassegnato. Tra i criteri di inclusione, i pazienti dovevano presentare un performance status di 0-2 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). I pazienti con SMD secondaria sono stati esclusi dallo studio. L’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza globale. Vidaza è stato somministrato per via sottocutanea a dosi di 75 mg/m²/die per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 9 cicli (range = 1-39) e una media di 10,2 cicli. Nella popolazione intent to treat (ITT), l’età mediana è stata di 69 anni (range compreso tra 38 e 88 anni).
Nell’analisi ITT di 358 pazienti (179 azacitidina e 179 CCR), il trattamento con Vidaza è stato associato a una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi contro i 15,02 mesi nei pazienti trattati con CCR, una differenza di 9,4 mesi, con un valore p log-rank stratificato di 0,0001. Il rapporto di rischio relativo all’effetto di tale trattamento è stato di 0,58 (IC 95%: 0,43-0,77). Le frequenze di sopravvivenza a due anni sono state del 50,8% nei pazienti trattati con azacitidina contro il 26,2% nei pazienti trattati con CCR (p < 0,0001).
I benefici di Vidaza in termini di sopravvivenza sono stati coerenti, indipendentemente dall’opzione di trattamento CCR (BSC da sola, citarabina a basse dosi più BSC o chemioterapia standard di induzione più BSC) utilizzato nel braccio di controllo.
Nell’analisi dei sottogruppi citogenetici IPSS, in tutti i gruppi (citogenetica buona, intermedia, scarsa, compresa la monosomia 7) sono stati osservati dati simili in termini di sopravvivenza globale mediana.
Nelle analisi dei sottogruppi di età è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale mediana in tutti i gruppi (< 65 anni, ≥ 65 anni e ≥ 75 anni).
Il trattamento con Vidaza è stato associato a un tempo mediano al decesso o alla trasformazione in LMA mediano di 13,0 mesi contro 7,6 mesi nei pazienti trattati con CCR, con un miglioramento di 5,4 mesi e un valore p log-rank stratificato di 0,0025.
Il trattamento con Vidaza è stato anche associato a una riduzione delle citopenie e dei sintomi ad esse correlati. Il trattamento con Vidaza ha ridotto il fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi (GR) e piastrine. Dei pazienti del gruppo dell’azacitidina, dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 45,0% si è reso indipendente dalle trasfusioni di eritrociti nel periodo di trattamento, rispetto all’11,4% dei pazienti dei gruppi CCR combinati (differenza statisticamente significativa (p < 0,0001) del 33,6% (IC 95%: 22,4-44,6)). Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale e diventati indipendenti, la durata mediana dell’indipendenza da trasfusioni di eritrociti è stata di 13 mesi nel gruppo dell’azacitidina.
La risposta è stata valutata dal medico sperimentatore o dall’Independent Review Committee (IRC). La risposta globale (remissione completa [RC] + remissione parziale [RP]) determinata dallo sperimentatore è stata del 29% nel gruppo dell’azacitidina e del 12% nel gruppo CCR combinato (p = 0,0001). La risposta globale (RC + RP) determinata dall’IRC nello studio AZA PH GL 2003 CL 001 è stata del 7% (12/179) nel gruppo dell’azacitidina rispetto all’1% (2/179) nel gruppo CCR combinato (p = 0,0113). Le differenze di valutazione della risposta da parte dell’IRC e degli sperimentatori sono state dovute ai criteri del Gruppo di Lavoro Internazionale (International Working Group, IWG), che prevedono un miglioramento dell’emocromo nel sangue periferico e il mantenimento di tale miglioramento per un minimo di 56 giorni. Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa/parziale dopo il trattamento con azacitidina. Un miglioramento ematologico (maggiore o minore), determinato dall’IRC, è stato ottenuto nel 49% dei pazienti trattati con azacitidina rispetto al 29% dei pazienti trattati con CCR combinato (p < 0,0001).
Nei pazienti con una o più anomalie citogenetiche al basale, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica maggiore è stata simile nel gruppo dell’azacitidina e nei gruppi CCR combinati. La risposta citogenetica minore è stata significativamente (p = 0,0015) superiore nel gruppo dell’azacitidina (34%) rispetto al gruppo CCR combinato (10%).
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Le proprietà farmacocinetiche dell’azacitidina sono state studiate dopo singole dosi da 75 mg/m² somministrate per via sottocutanea ed endovenosa.
Assorbimento
L’azacitidina è stata riassorbita rapidamente dopo somministrazione sottocutanea, con picchi di concentrazione plasmatica di azacitidina di 750 ± 403 ng/ml, 0,5 h dopo la somministrazione (prima raccolta del campione). La biodisponibilità assoluta dell’azacitidina somministrata per via sottocutanea rispetto alla somministrazione per via endovenosa è stata dell’89% circa, in base all’area sotto la curva (AUC).
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione è stato di 76 ± 26 l e la clearance sistemica è stata di 147 ± 47 l/h.
Metabolismo
In base ai dati in vitro, il metabolismo dell’azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucoronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi (SULT) e glutatione transferasi (GST).
L’azacitidina viene metabolizzata tramite idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni S9 di fegato umano, la formazione dei metaboliti è risultata indipendente dall’NADPH, indicando che un eventuale metabolismo sarebbe catalizzato da enzimi del citosol. Uno studio in vitro condotto con l’azacitidina su colture di epatociti umani indica che a concentrazioni comprese tra 1,0 mcM e 100 mcM (vale a dire a concentrazioni fino a circa 30 volte superiori alle concentrazioni ottenibili nella pratica clinica), l’azacitidina non induce gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5. In studi condotti per valutare l’inibizione di una serie di isoenzimi P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) incubati con 100 mcM di azacitidina, non è stato possibile determinare i valori IC50; pertanto, l’inibizione enzimatica da parte dell’azacitidina a concentrazioni plasmatiche ottenibili nella pratica clinica è improbabile.
Escrezione
L’azacitidina scompare rapidamente dal plasma, con un’emivita (t½) di eliminazione media di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione per via sottocutanea. L’escrezione urinaria è la principale via di eliminazione dell’azacitidina e/o dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di 14C-azacitidina, il 50-85% della radioattività somministrata è stato reperito nelle urine, mentre < 1% è stato reperito nelle feci.
Popolazioni particolari
Gli effetti della compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.2), del sesso, dell’età o dell’appartenenza etnica sulle proprietà farmacocinetiche dell’azacitidina non sono stati studiati formalmente.
Farmacogenomica
L’effetto dei polimorfismi noti della citidina deaminasi sul metabolismo dell’azacitidina non è stato studiato formalmente.
L’azacitidina induce sia mutazioni geniche che aberrazioni cromosomiche in cellule batteriche e di mammiferi in vitro. La potenziale carcinogenicità dell’azacitidina è stata valutata in topi e ratti. L’azacitidina ha indotto tumori del sistema emopoietico in topi femmina dopo somministrazione per via intraperitoneale 3 volte alla settimana per 52 settimane. Un aumento dell’incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della ghiandola mammaria e della cute è stato osservato in topi trattati con azacitidina somministrata per via intraperitoneale per 50 settimane. Uno studio di tumorigenicità in ratti ha rivelato un aumento dell’incidenza di tumori del testicolo.
Gli studi di embriotossicità precoce nei topi hanno mostrato una frequenza del 44% di morti intrauterine embrionali (aumentato riassorbimento) dopo una singola iniezione intraperitoneale di azacitidina durante l’organogenesi. Nei topi trattati con azacitidina in concomitanza o prima della chiusura del palato duro sono state riscontrate anomalie di sviluppo cerebrale. Nei ratti, l’azacitidina non ha causato effetti avversi se somministrata prima dell’impianto, ma è risultata chiaramente embriotossica se somministrata durante l’organogenesi. Le anomalie fetali causate durante l’organogenesi hanno incluso anomalie del SNC (esencefalia/encefalocele), anomalie a carico degli arti (micromelia, piede torto, sindattilia, oligodattilia) e altre (micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie costali).
La somministrazione di azacitidina a topi maschi prima dell’accoppiamento con topi femmina non trattati ha causato una riduzione della fertilità e perdita della prole durante il successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi, riduzione della conta spermatica, riduzione della frequenza delle gravidanze, aumento del numero di embrioni anormali e aumento delle perdite di embrioni nelle femmine accoppiate (vedere paragrafo 4.4).
Mannitolo (E421)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcino chiuso contenente polvere:
4 anni
Dopo ricostituzione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso del medicinale ricostituito è stata dimostrata a 25°C per 45 minuti e a temperature comprese tra 2°C e 8°C per 8 ore.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; la durata di conservazione non deve superare le 8 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino in vetro da 30 ml, incolore, di tipo I, sigillato con tappo in gomma di butile e ghiera in alluminio con capsula in plastica polipropilenica.
Confezione: 1 flaconcino da 100 mg di azacitidina.
Raccomandazioni per la manipolazione sicura
Vidaza è un medicinale citotossico e pertanto, come avviene con altri composti potenzialmente tossici, occorre usare cautela durante la manipolazione e la preparazione delle sospensioni di azacitidina. Devono essere utilizzate procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali.
In caso di contatto dell’azacitidina ricostituita con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.
Procedura di ricostituzione
1. Preparare quanto segue:
flaconcino(i) di azacitidina; flaconcino(i) di acqua per preparazioni iniettabili; guanti chirurgici non sterili;
batuffoli con alcool; siringa(siringhe) da iniezione da 5 ml con ago(aghi).
2. Aspirare nella siringa 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili, assicurandosi di eliminare eventuali bolle d’aria rimaste nella siringa.
3. L’ago della siringa contenente i 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili deve essere inserito nel tappo in gomma del flaconcino di azacitidina e successivamente iniettare l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino.
4. Dopo rimozione della siringa e dell’ago, agitare vigorosamente il flaconcino, fino alla formazione di una sospensione opaca uniforme. Dopo ricostituzione, ogni ml della sospensione conterrà 25 mg di azacitidina (100 mg/4 ml). Il prodotto ricostituito è una sospensione omogenea, opaca, priva di agglomerati. La sospensione deve essere eliminata se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati.
5. Pulire il tappo in gomma e inserire una nuova siringa con ago già montato. Capovolgere il flaconcino, accertandosi che la punta dell’ago si trovi sotto il livello del liquido. Tirare quindi lo stantuffo per prelevare la quantità di medicinale necessaria per la dose corretta, assicurandosi di eliminare eventuali bolle d’aria rimaste nella siringa. Successivamente, estrarre la siringa con l’ago dal flaconcino e smaltire l’ago.
6. A questo punto, fissare saldamente sulla siringa un nuovo ago per uso sottocutaneo (si raccomanda l’utilizzo di aghi da 25 gauge). La sospensione non deve essere spinta nell’ago prima dell’iniezione, in modo da ridurre l’incidenza di reazioni locali in corrispondenza della sede di iniezione.
7. Se necessario (dose superiore a 100 mg), ripetere le fasi descritte per la preparazione della sospensione. Per dosi superiori a 100 mg (4 ml), dividere equamente la dose in 2 siringhe (ad es. dose da 150 mg = 6 ml, 2 siringhe con 3 ml ciascuna).
8. Il contenuto della siringa dosatrice deve essere risospeso immediatamente prima della somministrazione. La temperatura della sospensione al momento dell’iniezione deve essere approssimativamente di 20ºC-25ºC. Per risospendere, far rotolare vigorosamente la siringa tra i palmi delle mani, fino a ottenere una sospensione opaca uniforme. La sospensione deve essere eliminata se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati.
La sospensione di Vidaza deve essere preparata immediatamente prima dell’uso e la sospensione ricostituita deve essere somministrata entro 45 minuti. Se il tempo trascorso supera i 45 minuti, la sospensione ricostituita deve essere smaltita in modo appropriato e una nuova dose deve essere preparata. In alternativa, se il medicinale deve essere ricostituito in anticipo rispetto alla somministrazione, deve essere riposto in frigorifero (2°C-8°C) subito dopo la ricostituzione e tenuto in frigorifero per un massimo di 8 ore. Se il tempo trascorso in frigorifero supera le 8 ore, la sospensione deve essere smaltita in modo appropriato e una nuova dose deve essere preparata. Prima della somministrazione, attendere fino a 30 minuti affinché la siringa riempita con la sospensione ricostituita raggiunga la temperatura di circa 20ºC-25ºC. Se il tempo trascorso supera i 30 minuti, la sospensione deve essere scartata e smaltita in modo appropriato e una nuova dose deve essere preparata.
Calcolo della dose individuale
La dose totale secondo la superficie corporea (SC) può essere calcolata come segue:
Dose totale (mg) = Dose (mg/m²)x SC (m²)
La tabella seguente costituisce solo un esempio di come calcolare le dosi individuali di azacitidina in base a un valore medio di SC di 1,8 m².
| Dose mg/m² (% della dose iniziale raccomandata) | Dose totale basata su di un valore SC di 1,8 m² | Numero di flaconcini necessari | Volume totale di sospensione ricostituita necessario |
| 75 mg/m²(100%) | 135 mg | 2 flaconcini | 5,4 ml |
| 37,5 mg/m²(50%) | 67,5 mg | 1 flaconcino | 2,7 ml |
| 25 mg/m²(33%) | 45 mg | 1 flaconcino | 1,8 ml |
Modo di somministrazione
La soluzione ricostituita di Vidaza deve essere iniettata per via sottocutanea (inserire l’ago con un angolo di 45-90°) nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome, utilizzando un ago da 25 gauge.
Le dosi superiori a 4 ml devono essere iniettate in due sedi differenti.
Alternare a rotazione le sedi di iniezione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Celgene Europe Ltd
Riverside House
Riverside Walk
Windsor
SL4 1NA
Regno Unito
EU/1/08/488/001 Numero di identificazione nazionale: 038996017/E
17/12/2008
01/07/2010