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VIDEX 200 MG CAPSULA RIGIDA GASTRORESISTENTE
Ciascuna capsula rigida gastroresistente contiene 200 mg di didanosina.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida gastroresistente.
Le capsule gastroresistenti sono bianche opache e recano impresso in verde “6672” su una metà e “BMS 200 mg” sull’altra metà.
Videx è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti infetti dal virus HIV-1.
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Uso orale.
Dato che l’assorbimento di didanosina è ridotto in presenza degli alimenti, Videx capsule gastroresistenti deve essere somministrato a stomaco vuoto (almeno 2 ore prima o 2 ore dopo un pasto) (vedere paragrafo 5.2).
Posologia
Videx capsule gastroresistenti può essere somministrato sia in mono- (QD) che in bi-somministrazione giornaliera (BID) (vedere paragrafo 5.1).
Adulti: la dose giornaliera consigliata dipende dal peso del paziente:
Per pazienti ≥ 60 kg: 400 mg al giorno
Per pazienti < 60 kg: 250 mg al giorno
La tabella seguente definisce lo schema di somministrazione per tutti i dosaggi delle capsule gastroresistenti:
| Peso del paziente | Dose giornaliera totale | Schema posologico |
| ≥60 kg | 400 mg | 1 capsula da 400 mg QD o 1 capsula da 200 mg BID |
| < 60 kg | 250 mg | 1 capsula da 250 mg QD o 1 capsula da 125 mg BID |
Bambini oltre i 6 anni: l’uso delle capsule gastroresistenti di Videx non è stato specificatamente studiato nei bambini. La dose giornaliera consigliata (basata sulla superficie corporea) è di 240 mg/m² (180 mg/m² in combinazione con zidovudina).
Bambini sotto i 6 anni: le capsule gastroresistenti non devono essere aperte in quanto c’è il potenziale rischio di aspirazione accidentale. Perciò, questo farmaco è controindicato nei pazienti di quest’età. Sono disponibili altre formulazioni di Videx più appropriate.
Aggiustamento del dosaggio
Alterata funzionalità renale: sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici:
| Clearance della Creatinina (ml/min) | Peso del paziente |
| ≥ 60 kg Dose totale giornaliera | < 60 kg Dose totale giornaliera |
| ≥ 60 | 400 mg | 250 mg |
| 30-59 | 200 mg | 150 mg* |
| 10-29 | 150 mg* | 100 mg* |
| < 10 | 100 mg* | 75 mg* |
* Le capsule gastroresistenti di Videx da 75 mg, 100 mg e 150 mg non sono disponibili. In questi casi si dovrà usare una formulazione alternativa di Videx. La dose dovrà essere preferibilmente somministrata dopo la dialisi (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è necessario somministrare una dose supplementare di Videx in seguito ad emodialisi.
Alterata funzionalità epatica: non sono raccomandati aggiustamenti posologici per pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Per ottimizzare l’assorbimento, le capsule gastroresistenti devono essere assunte intatte con almeno 100 ml di acqua. Bisogna spiegare ai pazienti di non aprire le capsule per facilitare la somministrazione, dal momento che ciò potrebbe ridurne l’assorbimento (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità alla didanosina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Bambini al di sotto dei 6 anni (rischio di aspirazione accidentale).
La pancreatite è una grave e nota complicazione nei pazienti con infezione da HIV. È inoltre stata associata alla terapia con didanosina e in alcuni casi è stata fatale. La terapia con didanosina deve essere attuata solo con estrema cautela in pazienti con storia di pancreatite. È stata riscontrata una correlazione tra il rischio di pancreatite ed il dosaggio giornaliero di didanosina.
Quando consentito dalle condizioni cliniche, la didanosina deve essere sospesa fino a quando la diagnosi di pancreatite viene esclusa con appropriate tecniche di laboratorio e di diagnostica per immagini. Analogamente, quando è richiesto un trattamento con altri medicinali noti causare tossicità pancreatica (ad es.: pentamidina), la somministrazione di didanosina, non appena possibile, deve essere sospesa. Se il trattamento concomitante è inevitabile, è necessario un controllo attento. Dovrà essere considerata l'interruzione del dosaggio qualora marker biochimici della pancreatite dovessero significativamente aumentare, anche in assenza di sintomi.
Aumenti significativi dei trigliceridi sono una causa nota di pancreatite e necessitano di una stretta sorveglianza.
Neuropatia periferica: i pazienti in trattamento con didanosina possono sviluppare neuropatia periferica tossica, generalmente caratterizzata da intorpidimento distale bilaterale simmetrico, formicolio e dolori ai piedi e, meno frequentemente, alle mani. Se compaiono sintomi di neuropatia periferica, i pazienti dovranno passare ad un regime terapeutico alternativo.
Alterazioni della retina o del nervo ottico: pazienti in trattamento con didanosina, soprattutto trattati con dosi superiori a quelle attualmente raccomandate, raramente hanno avuto lesioni della retina o del nervo ottico. Nei pazienti trattati con didanosina, può essere indicato, annualmente o in caso di alterazioni della vista, effettuare un esame oftalmologico, comprendente l'acuità visiva, la visione dei colori ed un esame del fondo dell'occhio con dilatazione pupillare.
Acidosi lattica:con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica di solito associati ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi digestivi lievi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell'appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L'acidosi lattica ha un'alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o molti mesi di trattamento. Nel caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva o rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto. Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica e steatosi (inclusi alcuni farmaci e alcol). I pazienti con concomitante epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina possono costituire speciale categoria a rischio. I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente (vedere anche paragrafo 4.6).
Epatopatie: insufficienza epatica di eziologia sconosciuta si è verificata raramente in pazienti in trattatamento con didanosina. I pazienti devono essere osservati per eventuali aumenti degli enzimi epatici ed il trattamento con didanosina deve essere sospeso nel caso gli enzimi siano > 5 volte i limiti superiori della norma. Si potrà riprendere il trattamento solo se i potenziali benefici superano chiaramente i rischi potenziali.
La sicurezza e l'efficacia di Videx non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base. Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali.
I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, hanno un'aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la pratica standard. In presenza di segni di peggioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da Immuno Riattivazione: in pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui e causare gravi condizioni cliniche o aggravamento dei sintomi. In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione. Gli esempi più importanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e, quando necessario, deve essere instaurato un trattamento.
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche tardive (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se le alterazioni neurologiche sono transitorie o permanenti. Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale. Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull'uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell'HIV.
Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con didanosina o con altri farmaci antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze da infezione HIV o relative alla terapia. Per questa ragione devono rimanere sotto stretta sorveglianza di medici con esperienza nel trattamento di malattie associate all’infezione da HIV.
Interazioni con altri medicinali
Tenofovir: la somministrazione contemporanea di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato determina un aumento del 40% - 60% dell'esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Sono stati osservati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.
È stato sperimentato un dosaggio ridotto di didanosina (250 mg) per evitare la sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma ciò è stato associato con osservazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e comparsa di resistenza in una fase precoce con le diverse combinazioni sperimentate.
Per questo, la co-somministrazione di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata, soprattutto nei pazienti con elevata carica virale e bassa conta di cellule CD4. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ad un dosaggio di 400 mg/die è stata associata ad un significativo abbassamento della conta delle cellule CD4, probabilmente dovuto ad una interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva).Se si giudica strettamente necessario utilizzare questa combinazione, i pazienti devono essere accuratamente monitorati rispetto all'efficacia della terapia e per eventi avversi correlati alla didanosina.
Allopurinolo: la somministrazione combinata di didanosina e allopurinolo determina un aumento dell'esposizione sistemica alla didanosina, che può causare tossicità associata alla didanosina. Quindi, la somministrazione combinata di allopurinolo e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un trattamento alternativo (vedere paragrafo 4.5).
Ganciclovir e valganciclovir: la somministrazione combinata di didanosina e ganciclovir o valganciclovir può determinare tossicità associata a didanosina. I pazienti devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.5).
Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con didanosina in associazione con idrossiurea e stavudina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave). Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Quindi, questa combinazione deve essere evitata.
La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata per l'aumentato rischio di eventi avversi, in particolare di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5).
Triplice terapia con nucleosidi: ci sono state segnalazioni di un'alta incidenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in una fase precoce quando didanosina è stata somministrata in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, con schema posologico in unica somministrazione giornaliera.
Pazienti in dieta iposodica: ciascuna capsula gastroresistente contiene 0,85 mg di sodio.
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Studi specifici di interazione sono stati condotti con zidovudina, stavudina, ranitidina, loperamide, metoclopramide, foscarnet, trimetoprim, sulfametossazolo, dapsone e rifabutina, senza evidenza di interazione.
La somministrazione di didanosina 2 ore prima o in concomitanza con il ganciclovir è stata associata ad un aumento medio del 111% dell’AUC allo steady state per la didanosina. Una riduzione più contenuta (21%) dell'AUC del ganciclovir allo steady state si è notata quando la didanosina è somministrata due ore prima del ganciclovir, ma non quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. Non è stata osservata alcuna variazione nella clearance renale dei due farmaci. Non è noto se queste variazioni siano associate ad alterazioni della sicurezza della didanosina o dell’efficacia del ganciclovir. Non c’è alcuna evidenza che la didanosina potenzi la mielosoppressione provocata dal ganciclovir o dalla zidovudina. Sebbene non sia stata stabilita l'entità dell'aumento nell'esposizione a didanosina quando co-somministrata con valganciclovir, bisogna prevedere un aumento di esposizione a didanosina quando questi agenti sono co-somministrati. Non sono stati stabiliti i dosaggi appropriati di didanosina quando usata in combinazione con ganciclovir o valganciclovir. I pazienti che assumono didanosina in combinazione con ganciclovir e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità associate alla didanosina.
La somministrazione combinata di didanosina con farmaci che sono noti causare neuropatia periferica o pancreatite può aumentare il rischio di queste tossicità. I pazienti che assumono questi farmaci dovranno essere tenuti sotto stretta osservazione.
Sulla base dei dati in vitro la ribavirina aumenta i livelli intracellulari di didanosina trifosfato. In pazienti trattati con didanosina e ribavirina con o senza stavudina, sono state riportate insufficienza epatica fatale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. La somministrazione combinata di ribavirina e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
A differenza di Videx compresse masticabili/dispersibili, Videx capsule gastroresistenti non contiene antiacidi e perciò non si attendono interazioni farmacologiche dovute all’alterazione del pH gastrico quando le capsule di Videx gastroresistente sono somministrate in concomitanza di medicinali il cui assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Studi di interazione specifica con ciprofloxacina, indinavir, ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo non hanno mostrato evidenze di interazioni significative dal punto di vista clinico.
Quando le capsule gastroresistenti di didanosina sono state somministrate 2 ore prima del tenofovir disoproxil fumarato o in concomitanza con esso, l'AUC della didanosina ha subito un aumento medio rispettivamente del 48% e del 60%. L'incremento medio nell'AUC della didanosina è stato del 44% quando le compresse tamponate sono state somministrate 1 ora prima del tenofovir. In entrambi i casi, i parametri farmacocinetici del tenofovir somministrato con un pasto leggero sono risultati immodificati. La somministrazione combinata di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Quando didanosina e allopurinolo sono stati somministrati in combinazione (14 volontari sani), l'AUC e la Cmax della didanosina sono significativamente aumentate, rispettivamente del 105 % e del 71 %. Quindi, la somministrazione combinata di allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi) e didanosina non è raccomandata. I pazienti trattati con didanosina che richiedono la somministrazione di allopurinolo, devono essere trasferiti ad un trattamento alternativo (vedere paragrafo 4.4). La xantino ossidasi è un enzima coinvolto nel metabolismo della didanosina. Altri inibitori della xantino ossidasi possono aumentare l'esposizione alla didanosina quando co-somministrati e quindi accrescere il potenziale per gli effetti indesiderati associati alla didanosina. I pazienti dovranno essere attentamente monitorati per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.8).
Quando le capsule gastro resistenti di didanosina sono state somministrate a pazienti con dipendenza da oppiacei trattati cronicamente con metadone, l'esposizione alla didanosina, in confronto ai controlli storici su pazienti non trattati con metadone, era diminuita. Questa diminuzione è stata più pronunciata con le compresse di didanosina.
Quindi, se la didanosina è usata in combinazione con metadone, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la risposta clinica adeguata.
L'assunzione di Videx con gli alimenti altera la farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza: non ci sono dati adeguati sull'uso della didanosina in donne in stato di gravidanza e non è noto se la didanosina, somministrata durante la gravidanza, possa causare danni fetali o compromettere la capacità riproduttiva. È stata riportata acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4), talvolta fatale, in donne in gravidanza che ricevevano didanosina e stavudina in combinazione, in presenza o meno di altro trattamento antiretrovirale. Pertanto, l'uso di didanosina durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se espressamente indicato e solo se i benefici potenziali sono maggiori del possibile rischio.
Studi di teratologia nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato embriotossicità, tossicità fetale ne' teratogenicità. Uno studio condotto sui ratti ha dimostrato che la didanosina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta.
Allattamento: non è noto se didanosina venga escreta nel latte umano. Alle donne che assumono didanosina si sconsiglia l'allattamento al seno per la potenziale insorgenza di reazioni avverse gravi nel lattante.
Nei ratti, a dosaggi di 1000 mg/kg/die, la didanosina si è dimostrata leggermente tossica per femmine e cuccioli a metà e fine allattamento (ridotta assunzione del cibo ed aumento del peso corporeo), ma lo sviluppo fisico e funzionale dei neonati non è risultato alterato. Un ulteriore studio nei ratti ha dimostrato che, a seguito di somministrazione orale, la didanosina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Adulti: la maggior parte degli eventi avversi gravi osservati riflette generalmente il noto andamento clinico dell'infezione da HIV.
Nei dati raccolti precocemente e relativi agli schemi in monoterapia, non si è osservato un differente profilo di sicurezza in confronto allo schema di triplice terapia i cui dati sono di seguito riportati.
Negli studi di confronto tra Videx QD e BID (compresse) non sono emerse differenze significative in relazione all’incidenza di pancreatite e neuropatia periferica.
Pancreatite, che può essere fatale in alcuni casi, è stata riportata in < 1% dei pazienti in trattamento con Videx capsule gastroresistenti; i pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o storia di pancreatite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare pancreatite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sintomi neurologici periferici (8%) sono stati associati con Videx (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti infetti dal virus HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni asintomatici o opportunistici residui (vedere paragrafo 4.4).
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
La frequenza delle reazioni avverse sotto elencate è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
In uno studio clinico in aperto (studio -148) su 482 pazienti trattati con Videx compresse più stavudina e nelfinavir, e in uno studio clinico (studio -152) che ha valutato Videx capsule gastroresistenti come parte di uno schema triplice in 255 adulti con infezione da virus HIV non trattati precedentemente, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (moderati-gravi) verificatisi con una frequenza ≥ 2% e che sono considerati possibilmente correlati ai farmaci in studio sulla base dell'attribuzione fatta dall'investigatore:
Patologie del sistema nervoso
Comune: sintomi neurologici periferici (inclusa neuropatia), cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea
Comune: nausea, vomito, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: affaticabilità
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Le alterazioni dei parametri di laboratorio (grado 3-4) riportate negli studi -148 (compresse) e -152 (capsule gastroresistenti) hanno compreso un aumento della lipasi rispettivamente nel 7% e nel 5%, un aumento della ALT rispettivamente nel 3% e nel 6%, un aumento della AST rispettivamente nel 3% e nel 5%, un aumento dell'acido urico, in ambedue gli studi, nel 2% ed un aumento della bilirubina rispettivamente nell'1% e in < 1%, dei pazienti.
Neutropenia (grado 3-4) è stata riportata nel 2% dei pazienti in ambedue gli studi 148 e 152, anemia in < 1% dei pazienti nello studio 148 e nell'1% dei pazienti nello studio 152, e trombocitopenia rispettivamente nell'1% e in < 1% dei pazienti.
Bambini: i dati di sicurezza per i bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati per gli adulti. Una maggiore ematotossicità è stata riportata durante terapia combinata con zidovudina rispetto alla monoterapia con didanosina. Sono stati riportati casi di alterazione della retina o del nervo ottico in un limitato numero di bambini generalmente trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4).
Dati successivi alla commercializzazione
In corso di trattamento con analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Successivamente all'autorizzazione di Videx sono stati identificati i seguenti eventi:
Infezioni ed infestazioni: scialoadenite
Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, leucopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: acidosi lattica, anoressia, diabete mellito, ipoglicemia, iperglicemia
Patologie dell'occhio: cheratocongiuntivite secca, depigmentazione retinica, neurite ottica
Patologie gastrointestinali: flatulenza, ingrossamento della ghiandola parotide, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari: steatosi epatica, epatite, insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo: mialgia (con aumento o meno di creatin fosfochinasi), rabdomiolisi inclusa l'insufficienza renale acuta ed emodialisi, artralgia, miopatia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, brividi con febbre, dolore
Esami diagnostici: amilasi sierica, alcalino fosfatasi e creatin fosfochinasi aumentate/anomale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia.
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Non si conosce un antidoto per sovradosaggio da didanosina. L'esperienza dei primi studi, durante i quali la didanosina è stata inizialmente somministrata a dosaggi dieci volte superiori a quelli consigliati, mostra che le complicazioni da sovradosaggio possono includere pancreatite, neuropatia periferica. iperuricemia e disfunzione epatica.
La didanosina non è dializzabile per dialisi peritoneale, mentre è stata evidenziata una parziale eliminazione per emodialisi. (La parziale eliminazione della didanosina durante una seduta emodialitica media di 3 o 4 ore è stata approssimativamente del 20-35% della quantità presente nell’organismo all’inizio della dialisi).
Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa: Codice ATC: J05AF02
Didanosina (2',3'-dideossiinosina) è un inibitore della replicazione in vitro dell'HIV in cellule umane e in linee cellulari in coltura. Dopo essere penetrata nella cellula, la didanosina viene convertita enzimaticamente in dideossiadenosintrifosfato (ddATP), il suo metabolita attivo. Nella replicazione dell’acido nucleico virale, l'incorporazione di questo 2',3'-dideossinucleoside impedisce l’accrescimento della catena ed inibisce pertanto la replicazione del virus.
Inoltre, il ddATP inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV mediante competizione con dATP per il legame sul sito attivo dell’enzima, impedendo la sintesi del DNA provirale.
Non è stata chiarita la relazione tra la suscettibilità in vitro dell'HIV alla didanosina e la risposta clinica alla terapia. Analogamente, la sensibilità in vitro risulta variare notevolmente e le metodiche per determinare le risposte virologiche non sono state validate.
Relativamente all’uso della formulazione in compresse, gli effetti della somministrazione BID di Videx, da solo o in combinazione con zidovudina, sono stati valutati in numerosi maggiori studi clinici randomizzati e controllati (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Questi studi hanno confermato la riduzione del rischio della progressione della malattia da HIV o del decesso a seguito di terapia con Videx compresse, da solo o in combinazione con zidovudina, confrontato con zidovudina in monoterapia in soggetti con infezione da HIV, inclusi adulti sintomatici e asintomatici con conta dei CD4 <500 cellule/mm³ e bambini con evidenza di immunodepressione. La principale dimostrazione dei benefici clinici della didanosina è stata ottenuta con lo studio ACTG 175 con la formulazione in compresse tamponate di Videx somministrate due volte al giorno (BID). Questo studio ha dimostrato che 8 settimane di trattamento con zidovudina, Videx compresse BID, o Videx compresse BID più zidovudina hanno portato alla diminuzione di HIV RNA plasmatico medio di 0,26, 0,65 e 0,93 copie per ml, rispettivamente, espresse in logaritmo in base 10.
Nello schema di terapia tripla, la combinazione di VIDEX (200 mg) BID più stavudina e indinavir è stata confrontata con zidovudina più lamivudina e indinavir in uno studio randomizzato in aperto (START II, n=205) durante 48 settimane di trattamento, i risultati sono stati in favore del braccio VIDEX. Tuttavia non si possono trarre conclusioni definitive sull'equivalenza tra i due schemi di trattamento.
Dato che la didanosina mostra un’emivita intracellulare particolarmente lunga (>24 ore) che permette un accumulo della molecola (ddATP) farmacologicamente attiva per periodi di tempo estesi, gli studi clinici hanno esplorato la possibilità di somministrare la quantità totale di VIDEX in un'unica somministrazione giornaliera.
Molti studi clinici sono stati condotti con Videx (compresse) somministrate una volta al giorno (QD), compresi i seguenti: in regime di triplice terapia, lo studio in aperto randomizzato -147 ha dimostrato che, nella maggior parte dei pazienti asintomatici (n=123), stabili nella loro iniziale terapia di combinazione contenente Videx BID, il passaggio ad una terapia di combinazione simile con Videx QD non ha i nfluenzato, nel breve termine (24 settimane), l’efficacia antiretrovirale già raggiunta. Lo studio in aperto randomizzato -148 (n=756) ha confrontato Videx QD più stavudina e nelfinavir con zidovudina più lamivudina e nelfinavir. Dopo 48 settimane di trattamento, i risultati erano in favore del braccio zidovudina (BID), lamivudina e nelfinavir confrontato con il braccio VIDEX QD, stavudina e nelfinavir in termini di proporzione di pazienti con carica virale non determinabile (la proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <400 copie/ml è stato del 53% per il braccio con Videx e del 62% per il confronto). Tuttavia, non si possono trarre, su questo studio, conclusioni definitive per motivi metodologici.
L’efficacia delle capsule gastroresistenti di Videx è stata valutata nel trattamento di adulti con infezione da HIV non trattata in precedenza come parte di una triplice terapia in due studi clinici (48 settimane) randomizzati, in aperto. Lo studio –152 (n=466) ha confrontato le capsule gastroresistenti di Videx (QD) più stavudina e nelfinavir con compresse di zidovudina più lamivudina e nelfinavir.
L’analisi definita dal protocollo ha dimostrato che la quantità di pazienti con livelli di HIV RNA <400 copie/ml alla 48asettimana era simile per il braccio Videx gastroresistente e per il confronto.
Tra i due bracci di trattamento sono state osservate diminuzioni simili nell’HIV RNA plasmatico espresso in Log10 rispetto al basale (differenza temporale media calcolata).
Nello studio –158 (n=138) l’attività antivirale e la tollerabilità di Videx capsule gastroresistenti è stata confrontata con le compresse, ciascuna data QD in combinazione con stavudina e nelfinavir. A 24 settimane di follow up ci sono state diminuzioni similari nel Log10 dell’HIV RNA plasmatico rispetto ai valori basali (differenza temporale media calcolata) nei bracci di trattamento. La percentuale di pazienti con carica virale non misurabile (limite di misurabilità <400 copie/ml) era della stessa grandezza nei due bracci con Videx.
A causa dell'elevata percentuale di drop-out (>50%) in questo studio, non si possono trarre conclusioni definitive sui dati a lungo termine. L’efficacia di Videx capsule gastroresistenti non è stata determinata nella malattia avanzata o in pazienti con prolungata esposizione a terapie antiretrovirali.
Le attuali evidenze indicano che l'incidenza di resistenza alla didanosina è un evento non frequente e la resistenza generata è di grado modesto. Gli isolati didanosino-resistenti sono stati selezionati in vivo e sono associati con modifiche specifiche del genotipo nella regione del codon della trascrittasi inversa (codons L74V, più frequente, K65R, M184V e T69S/G/D/N). Gli isolati clinici che hanno mostrato una diminuzione nella sensibilità alla didanosina hanno ospitato una o più mutazioni ad essa associate. I virus mutanti che contengono la sostituzione in L74V mostrano un declino della virulenza e questi mutanti virano rapidamente a tipologie selvagge in assenza di didanosina. La resistenza crociata tra didanosina e gli inibitori delle proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa è improbabile. Si osserva resistenza crociata tra didanosina e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa negli isolati che contengono mutazioni che inducono multiresistenza come quella in Q151M e T69S-XX (una sostituzione aminoacidica con l'inserimento di un aminoacido in posizione 2) e mutazioni multiple associate all'impiego di analoghi nucleosidici (NAMs).
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Adulti
Assorbimento: la didanosina viene rapidamente degradata a pH acido. Tuttavia, i granuli nelle capsule gastroresistenti di Videx rilasciano la didanosina nel piccolo intestino ad un pH più alto.
Rispetto alla condizione di digiuno, la somministrazione di Videx capsule gastroresistenti contemporaneamente ad un pasto ad alto contenuto di grassi riduce significativamente l’AUC (19%) e la CMAX(46%) della didanosina. L’assunzione di Videx capsule gastroresistenti durante un pasto leggero, 1 ora prima o 2 ore dopo di esso provoca una significativa diminuzione sia dell’AUC (27%, 24% e 10% rispettivamente) e della CMAX(22%, 15% e 15% rispettivamente) della didanosina in confronto a condizioni di digiuno.
In un altro studio, la somministrazione di Videx capsule gastroresistenti 1,5, 2 e 3 ore prima di un pasto leggero ha determinato valori equivalenti di Cmax e AUC in confronto a quelli ottenuti in condizioni di digiuno. Per minimizzare l'impatto del cibo sulla farmacocinetica della didanosina, Videx capsule gastroresistenti deve essere somministrato a stomaco vuoto almeno 2 ore prima o almeno 2 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 4.2).
Rispetto alla somministrazione di una capsula gastroresistente intatta di Videx a stomaco vuoto, l’apertura della capsula e la dispersione dei granuli gastroresistenti in yogurt e succo di mela ha prodotto una significativa riduzione dell’AUC (rispettivamente del 20% e del 18%) e della Cmax (rispettivamente del 30% e del 24%).
In volontari sani e in soggetti con infezione da HIV sono stati osservati valori equivalenti di AUC per le compresse e per le capsule di Videx. Il tasso di assorbimento di Videx capsule è inferiore se confrontato con quello delle compresse. Il valore della CMAX per le capsule gastroresistenti è il 60% del valore per le compresse. Il tempo per il raggiungimento della CMAX è di circa due ore per Videx capsule gastroresistenti e 0,67 ore per Videx compresse.
In 30 pazienti, ai quali sono stati somministrati 400 mg una volta al giorno di didanosina a digiuno, sotto forma di capsule gastroresistenti, l'AUC dopo dose singola è risultata di 2432 ± 919 ng·h/ml (38%) (media ± SD [%CV]) e la Cmax è risultata di 933 ± 434 ng/ml (47%).
Distribuzione: allo steady state il volume di distribuzione della didanosina è in media di 54 litri facendo ritenere che vi sia un certo assorbimento di didanosina da parte dei tessuti corporei.
Il livello di didanosina nel liquido cerebrospinale, un'ora dopo l'infusione, è in media del 21% rispetto a quello plasmatico rilevato in contemporanea.
Biotrasformazione: il metabolismo della didanosina nell'uomo non è stato valutato. Tuttavia, sulla base degli studi condotti sugli animali si ritiene che esso segua la stessa via responsabile della eliminazione delle purine endogene.
Eliminazione: l'emivita media di eliminazione della didanosina dopo somministrazione endovenosa è di circa 1,4 ore. La clearance renale rappresenta il 50% della clearance corporea totale (800 ml/min), ad indicazione che la secrezione tubulare attiva, in aggiunta alla filtrazione glomerulare, è responsabile della eliminazione renale della didanosina.
Dopo somministrazione orale circa il 20% della dose si ritrova nelle urine. Non c'è evidenza di accumulo di didanosina dopo somministrazione di dosi orali per 4 settimane.
Disfunzione epatica: dopo una dose singola orale o e.v., non sono state osservate modificazioni significative nella farmacocinetica della didanosina nei:
pazienti emofiliaci con elevazioni croniche e persistenti degli enzimi epatici (n = 5) che possono essere indicativi di alterazione della funzionalità epatica;
pazienti emofiliaci con livelli normali o aumenti meno gravi degli enzimi epatici (n = 8);
pazienti non emofiliaci con livelli enzimatici normali (n = 8).
La farmacocinetica della didanosina è stata studiata anche su 12 pazienti non infetti dal virus HIV con disfunzione epatica da moderata (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh Class B o C). I valori medi di AUC e Cmax a seguito di una somministrazione singola di 400 mg di didanosina sono stati approssimativamente del 13% e 19% maggiori, rispettivamente, in pazienti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti sani di confronto. I valori di AUC e Cmax in questi pazienti con disfunzione epatica erano simili a quelli osservati in soggetti sani durante altri studi clinici e sono compresi nella variabilità farmacocinetica della didanosina (vedere paragrafo 4.2).
Alterata funzionalità renale: nei soggetti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi, l’emivita della didanosina dopo somministrazione orale aumenta fino a 4,1 ore rispetto ad una media di 1,4 ore dei pazienti con normale funzionalità renale. Dopo somministrazione orale, la didanosina non è dosabile nel fluido di dialisi peritoneale; nell’emodializzato si riscontra una dose variabile dallo 0,6% al 7,4% durante il periodo di 3-4 ore in cui si effettua la dialisi. Pazienti con una clearance della creatinina <60 ml/min possono essere a maggior rischio di tossicità da didanosina a causa della diminuita clearance del farmaco. Pertanto in questi pazienti si consiglia una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Bambini
Non ci sono dati farmacocinetici specifici per i bambini trattati con Videx capsule gastroresistenti.
Studi di tossicità acuta condotti sul topo, ratto e cane hanno dimostrato che la dose minima letale era maggiore di 2000 mg/kg, approssimativamente equivalente a 300 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (compresse).
Tossicità a dosi ripetute: studi di tossicità orale a dosi ripetute hanno evidenziato tossicità muscolo-scheletrica dose-limitante nei roditori (ma non nei cani) a seguito di dosaggio prolungato (>90 giorni) con didanosina a dosi approssimativamente 1,2 - 12 volte la dose stimata per l’uomo. Inoltre, in studi con dosi ripetute, sono stati osservati leucopenia nei cani e nei ratti e disturbi gastrointestinali (feci morbide e diarrea) nei cani a dosi approssimativamente 5-14 volte la dose massima per l’uomo.
Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi, sono state osservate alterazioni non-neoplastiche inclusa miopatia muscolo-scheletrica, alterazioni epatiche ed un aggravamento della cardiomiopatia spontanea correlata con l’età.
Sono stati effettuati studi di cancerogenesi con somministrazione a vita in topi e ratti rispettivamente per 22 o 24 mesi. Non si sono osservate neoplasie correlate al farmaco in alcuno dei dei gruppi di topi trattati con didanosina durante o alla fine del periodo di trattamento. Nei ratti sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nell'incidenza di tumore della granulosa nelle femmine trattate ad alte dosi, di fibrosarcomi sottocutanei e sarcomi istiocitici nei maschi trattati ad alte dosi e di emangiomi nei maschi trattati a dosi medio-alte di didanosina. Non sono chiare né la relazione con il farmaco né la rilevanza clinica di questi risultati statistici.
Genotossicità : i risultati degli studi di genotossicità suggeriscono che la didanosina non è mutagena a dosaggi biologicamente e farmacologicamente rilevanti. Gli effetti genotossici della didanosina, in vitro , a concentrazioni significativamente alte, sono risultati simili a quelli verificatisi con nucleosidi naturali del DNA.
Riproduzione: nei ratti, la didanosina non ha recato danno alla capacità riproduttiva dei genitori maschio o femmina a seguito di trattamento effettuato prima e durante l'accoppiamento, la gestazione e l'allattamento con dosi giornaliere di didanosina fino a 1000 mg/kg/die. In uno studio di riproduzione perinatale e postnatale nei ratti, la didanosina non ha indotto effetti tossici.
Carmellosa sodica
Dietil ftalato
Dispersione 30% del copolimero dell’acido metacrilico (EUDRAGIT L30D-55)
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Talco.
Involucro della capsula:
Gelatina
Sodio laurilsolfato
Silice colloidale anidra
Titanio diossido (E171).
Stampa sull’involucro della capsula (inchiostro edibile):
Shellac
Glicole propilenico
Indigotina lacca di alluminio (E132)
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo (E172).
Non pertinente.
2 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.
Blister in polivinil cloruro/polietilene/ACLAR/Alluminio: 10 capsule rigide per ciascun blister, 3 blister (30 capsule) ogni astuccio.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l., Via del Murillo, km 2,800 - Sermoneta (LT)
AIC N° 028341170/M
Data della prima autorizzazione: 05/05/1992
Data di rinnovo: 19/07/2007
Aprile 2009