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VINCRISTINA PHARMACIA
Ogni flacone contiene : 1 mg 2 mg 5 mg
vincristina solfato mg 1 2 5
Per gli Eccipienti vedere sez. 6.1
Soluzione sterile iniettabile esclusivamente per via endovenosa.
In associazione ad altri agenti chemioterapici la vincristina è indicata per il trattamento della leucemia acuta e dei linfomi maligni, tra i quali il morbo di Hodgkin, il linfosarcoma e il reticolosarcoma.
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La somministrazione deve essere effettuata esclusivamente per via endovenosa , in genere, ad intervalli settimanali e da personale esperto nella somministrazione di vincristina.
La somministrazione intratecale della vincristina solitamente provoca la morte del paziente (vedere sez. 4.4)
VINCRISTINA Pharmacia viene somministrata seguendo differenti schemi posologici ed in combinazione con vari altri farmaci. Poiché il range fra i livelli terapeutici e quelli tossici è ristretto e la risposta è variabile, il dosaggio deve sempre essere attentamente adattato alle esigenze individuali del paziente.
Estrema cautela deve essere applicata nel calcolare e somministrare la dose di vincristina poiche’ un sovradosaggio puo’ avere effetti gravi o fatali.
Nel bambino: la dose normale di vincristina è di 1,5 - 2,0 mg/m² di superficie corporea.
Nei bambini di peso corporeo inferiore a 10 kg, la dose è di 0,05 mg/kg/settimana.
Nell'adulto: la dose normale di vincristina è di 0,4 - 1,4 mg/m² di superficie corporea.
Casi in cui è necessario modificare lo schema posologico: Pazienti con : ostruzione biliare; neuropatie pre-esistenti; disfuzioni epatiche.
Nei pazienti con valori di bilirubina diretta superiore a 3 mg/100 ml, la dose di vincristina deve essere immediatamente ridotta del 50%.
Prima dell'iniezione, controllare la posizione dell'ago. Se si evidenziasse gonfiore o si verificasse lo stravaso del farmaco, sospendere l'iniezione/infusione e somministrare la dose rimanente in un'altra zona e adottare adeguate terapie locali (infiltrazione con jaluronidasi o applicazione di impacchi caldo) per ridurre sia il danno ai tessuti che il rischio di cellulite.
Quando impiegata in combinazione con la L-asparaginasi, la vincristina deve essere somministrata 12-24 ore prima dell'enzima, al fine di ridurre la tossicità.
La vincristina non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea o intratecale.
Istruzioni per la preparazione e l'uso:
Come per tutti gli altri agenti antineoplastici, VINCRISTINA Pharmacia deve essere maneggiata da personale addestrato, in un'area appositamente designata (preferibilmente in una cappa a flusso laminare adeguata per trattare composti citotossici). Il personale dovrà indossare maschera e guanti di protezione e in caso di contatto accidentale della soluzione con pelle o mucose, l'area interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua e sapone.
Si raccomanda che farmaci citotossici, quali la vincristina, non vengano maneggiati da personale femminile in stato di gravidanza.
Si raccomanda l'uso di siringhe Luer-Lock. È preferibile utilizzare aghi a foro largo per minimizzare la pressione e la possibile formazione di gas.
Anche le siringhe preparate estemporaneamente dal personale, contenenti Vincristina, dovrebbero riportare la dicitura “SOLO PER USO ENDOVENOSO”.
Gli oggetti utilizzati per la preparazione di soluzioni di VINCRISTINA Pharmacia o adibiti alla raccolta di rifiuti corporei, devono essere eliminati in sacchetti di politene con doppia chiusura ed inceneriti a 1100°C.
Procedura da seguire in caso di versamento della soluzione
In caso di versamento della soluzione, è necessario limitare l'accesso nell'area interessata. Il personale dovrà indossare due paia di guanti (gomma latex), una maschera respiratoria, un camice di protezione ed occhiali di sicurezza. Limitare lo spargimento della soluzione rovesciata utilizzando materiale assorbente, ad esempio carta, segatura o ghiaia assorbente (per animali). È possibile utilizzare anche una soluzione di sodio idrato al 5%. Il materiale assorbente utilizzato ed eventuali altri scarti devono essere raccolti, messi in contenitori di plastica, sigillati ed etichettati in maniera appropriata. I rifiuti citotossici devono essere considerati pericolosi o tossici e muniti di etichetta riportante in modo chiaro la seguente dicitura : "RIFIUTI CITOTOSSICI DA INCENERIRE A 1100°C". I rifiuti devono essere inceneriti a 1100°C per almeno 1 secondo. Ripulire l'area dove si è verificato il versamento con abbondante acqua.
VINCRISTINA Pharmacia è controindicata nei pazienti con nota ipersensibilità agli alcaloidi della Vinca e/o al mannitolo;
Pazienti affetti dalla forma demielinizzante della sindrome di Charcot-Marie-Tooth, non devono essere trattati con la vincristina;
La vincristina non deve essere somministrata a pazienti che ricevono radioterapia che includa l'area epatica;
Gravidanza e allattamento;
Infezioni batteriche in atto.
Somministrazione: deve essere effettuata esclusivamente per via endovenosa
La vincristina non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea o intratecale.
La somministrazione intratecale della vincristina solitamente provoca la morte del paziente>.
Trattamento di emergenza per accidentale somministrazione intratecale.
In questi casi, l'immediata rimozione del liquido cefalorachidiano ed il lavaggio con soluzione di Ringer Lattato o con altre soluzioni non sono state sufficienti a prevenire la paralisi ascendente ed il decesso del paziente.
In un singolo caso, verificatosi in un paziente adulto, si è potuta arrestare la progressione della paralisi ed ottenere un qualche ripristino della funzione motoria, eseguendo immediatamente dopo l'accidentale somministrazione intratecale il seguente trattamento:
Rimozione della maggior quantità possibile del liquido cefalorachidiano.
Lavaggio dello spazio subaracnoideo con 150 ml/h di soluzione Ringer Lattato per infusione continua tramite catetere collocato nel ventricolo cerebrale laterale. Il liquido è stato rimosso per via lombare. Il lavaggio è stato continuato in attesa di poter disporre di plasma fresco congelato.
Infusione di 75 ml/h di una soluzione Ringer Lattato contenente 25 ml di plasma fresco per 1 L, tramite catetere posizionato nel ventricolo cerebrale laterale e rimozione per via lombare; la velocità di infusione viene aggiustata in modo da mantenere il livello delle proteine nel liquido cefalorachidiano sui 150 mg/dl.
Somministrazione di 10 g di acido glutammico per via endovenosa per 24 ore seguita da 500 mg tre volte al giorno per os per 1 mese. Il ruolo dell'acido glutammico in questo trattamento è incerto e puo’ non essere essenziale.
La vincristina è molto irritante e può causare gravi reazioni a seguito di stravaso del farmaco. Se ciò si verificasse, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e la parte rimanente del farmaco deve essere iniettata in un'altra vena. Una infiltrazione locale con jaluronidasi e l'applicazione di impacchi caldi nella zona del versamento possono favorire il riassorbimento del farmaco e minimizzare il danno ai tessuti.
Benché a seguito di terapia con la vincristina la leucopenia sia poco probabile, sia il paziente che il medico devono attentamente controllare che non insorgano segni di complicazioni infettive. In caso si verifichino tali complicazioni, è necessario riconsiderare la situazione prima di somministrare ulteriori dosi di vincristina.
Carcinogenicità, Mutagenicità ed Effetti sulla fertilità : prove di laboratorio condotte "in vivo" ed "in vitro", non hanno dimostrato in modo definitivo il potere mutageno della vincristina.
Nell'uomo non sono stati condotti studi per verificare gli effetti sulla fertilità, a seguito dell'impiego di vincristina come singolo farmaco per il trattamento di patologie maligne.
Evidenze cliniche indicano che in pazienti di entrambi i sessi in età postpuberale sottoposti a trattamenti polichemioterapici, comprendenti la vincristina, si possono manifestare azoospermia e amenorrea. In alcuni pazienti, ma non in tutti, tali eventi regrediscono molti mesi dopo il completamento della terapia chemioterapica. Quando lo stesso trattamento è effettuato in pazienti in età prepuberale, è molto meno probabile che l'azoospermia e l'amenorrea siano di tipo permanente.
I pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico con la vincristina in associazione con farmaci antitumorali noti per essere carcinogenici, hanno sviluppato tumori secondari maligni. Non è stato stabilito quale sia il ruolo svolto dalla vincristina nel determinare lo sviluppo di tali neoplasie.
In uno studio di durata limitata, condotto somministrando la vincristina per via intraperitoneale a ratti e topi, non ci fu evidenza di carcinogenicità.
Precauzioni d’impiego:
VINCRISTINA deve essere somministrata esclusivamente sotto il costante controllo di un medico esperto in terapie con agenti citotossici e solamente nel caso in cui i potenziali benefici del farmaco siano superiori ai possibili rischi. Devono essere disponibili attrezzature adeguate per il trattamento di eventuali complicazioni.
Nefrotossicità: A seguito di somministrazione di vincristina, sono stati riportati casi di nefropatie acute da acido urico. La vincristina non oltrepassa in maniera adeguata la barriera ematoencefalica; quindi, nei casi in cui il sistema nervoso centrale è interessato dal processo leucemico, può essere necessario ricorrere ad altri agenti chemioterapici o schemi di terapia alternativi.
Neurotossicità: Questo effetto collaterale della vincristina può essere aumentato dall'uso concomitante di altri agenti neurotossici, dalla terapia radiante del midollo spinale, da malattie neurologiche o nei pazienti anziani.
Disturbi epatici: In caso di alterata funzionalità epatica o di ittero, il dosaggio dovrà essere modificato, poiché la vincristina viene metabolizzata a livello epatico ed escreta nella bile.
Disturbi respiratori: Sindrome da sofferenza respiratoria è stata riportata a seguito della somministrazione degli alcaloidi della Vinca, in combinazione con la mitomicina-C. L'insorgenza della dispnea può avvenire da pochi minuti a parecchie ore dopo la somministrazione dell'alcaloide della Vinca e può manifestarsi sino a due settimane dopo l'ultima dose di mitomicina-C. Si può manifestare dispnea progressiva che richiede una terapia a lungo termine. Il trattamento con la vincristina deve essere sospeso.
Particolare attenzione deve essere rivolta ai pazienti con anamnesi di patologia ischemica cardiaca. (vedere sez. 4.8 “Effetti indesiderati”).
Evitare la contaminazione accidentale degli occhi, dato che la vincristina è altamente irritante e può causare ulcerazioni corneali.
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L'allopurinolo può aumentare l'incidenza di depressione del midollo osseo, provocata da agenti citotossici. La neurotossicità della vincristina si può sommare a quella di altri farmaci attivi a livello del sistema nervoso periferico.
Poichè i meccanismi delle normali difese dell'organismo possono essere soppresse dal trattamento con la vincristina, l'uso concomitante di vaccini a virus vivo può potenziare la replicazione del virus, può aumentare le reazioni avverse del vaccino e/o può diminuire la risposta anticorpale del paziente al vaccino stesso. Anche la risposta anticorpale del paziente nel sopprimere il vaccino può essere ridotta. L'immunizzazione di tali pazienti deve essere effettuata con estrema precauzione, solo dopo un'accurata valutazione del quadro ematologico e con il consenso del medico che effettua la terapia con la vincristina. L'intervallo di tempo che intercorre tra la sospensione del farmaco che determina l'immunosopressione e il ripristino della capacità da parte del paziente a rispondere al vaccino, dipende da parecchi fattori e si può stimare che esso vari da 3 mesi a 1 anno.
È stato riportato che la contemporanea somministrazione orale od endovenosa di fenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica che includevano la vincristina riducono i livelli plasmatici dell'anticonvulsivante ed aumentano l'attività epilettica. L'aggiustamento del dosaggio deve essere basato sul monitoraggio dei livelli plasmatici. Il contributo della vincristina a questa interazione non è certo. L'interazione può essere determinata da un ridotto assorbimento di fenitoina e da un aumento nel tasso del suo metabolismo ed eliminazione.
Nei soggetti trattati in combinazione con la mitomicina-C si sono manifestati casi di dispnea e di broncospasmo grave. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti ad alcune ore dopo la somministrazione della Vincristina e fino a due settimane dopo quella della mitomicina-C (vedere par. 4.4).
Cautela deve essere esercitata nei pazienti che assumono in concomitanza farmaci in grado di inibire il citocromo P-450 in modo particolare nell’isoforma CYP 3A o nei pazienti con disfunzione epatica.
Si raccomanda che le soluzioni di vincristina solfato siano mantenute ad un pH compreso fra 3,5 e 5,5. Pertanto, la Vincristina non deve essere miscelata con nessun altro liquido eccetto che la soluzione fisiologica o glucosata.
Uso in gravidanza: se somministrata a donne in stato di gravidanza, la vincristina può determinare danno fetale. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e la somministrazione della vincristina deve essere effettuata solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia.
Se la terapia con la vincristina viene effettuata durante la gravidanza, o la paziente rimane gravida durante la terapia, la paziente deve essere avvertita dei potenziali rischi per il feto.
Uso durante l'allattamento: Non essendo stato accertato se la vincristina venga escreta attraverso il latte materno, durante la terapia l'allattamento deve essere interrotto dalle pazienti.
Non sono noti effetti sfavorevoli sulla capacita’ di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, tuttavia i pazienti in trattamento con chemioterapici devono essere avvisati di evitare la guida di veicoli o usare macchinari durante il trattamento.
Le reazioni avverse che si manifestano nel corso della somministrazione della Vincristina , sono in genere reversibili e direttamente proporzionali alla dose.
Tra le manifestazioni più comuni vi è l'alopecia; tra quelle più fastidiose vi sono i disturbi neuromuscolari. Somministrando la Vincristina in dosi uniche settimanali, le reazioni avverse (leucopenia, dolori neuritici, stitichezza) sono di breve durata (meno di sette giorni) e diminuiscono o scompaiono riducendo la dose. Invece esse tendono ad aumentare somministrando la stessa dose in modo frazionato.
Gli altri sintomi (alopecia, perdita della sensibilità, parestesie, difficoltà alla deambulazione, andatura steppante, atassia, perdita dei riflessi tendinei profondi ed atrofie muscolari) possono persistere più a lungo ed eventualmente durare per tutta la terapia, però tendono a scomparire circa sei settimane dopo la sospensione della terapia, ma la disfunzione sensorio-motoria generalizzata può aggravarsi continuando il trattamento.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati:
Effetti neuromuscolari: Gli effetti indesiderati a carico del sistema neuro-muscolare si sviluppano frequentemente seguendo una sequenza caratteristica. Inizialmente si manifestano soltanto ipoestesie e parestesie. Con la prosecuzione del trattamento possono apparire dolori neuritici ed ancora più tardi difficoltà motorie e perdita dei riflessi tendinei profondi, paralisi flaccida dei piedi, atassia e manifestazioni a carico dei nervi cranici, tra cui paresi isolate e/o in particolare paralisi della muscolatura, che possono verificarsi in qualsiasi distretto anche in assenza di un'insufficienza motoria. La muscolatura extraoculare e laringea sono i distretti più
frequentemente interessati. Sono stati riportati inoltre dolori mascellari, faringei, della ghiandola parotide, ossei, lombari, degli arti e muscolari, anche gravi. Non esistono farmaci od altre sostanze che possono di per sé prevenire od ovviare alla sintomatologia neuromuscolare indotta dalla Vincristina. Negli adulti sono state notate convulsioni frequentemente associate ad ipertensione e nei bambini convulsioni seguite da coma.
Il trattamento con gli alcaloidi della Vinca ha raramente evidenziato danni vestibolari e auditivi a livello dell’ottavo nervo cranico.
Sono state descritte cecita’ corticale transitoria ed atrofia ottica con cecità.
Ematologici: La grave depressione del midollo osseo non costituisce generalmente un fattore che limita la dose. Comunque, sono state osservate anemia, leucopenia e trombocitopenia.
Manifestazioni gastrointestinali. Stitichezza, crampi addominali, perdita di peso, nausea, vomito, anoressia, ulcerazioni buccali, diarrea, ileo paralitico, necrosi intestinale con o senza perforazione; la stitichezza può manifestarsi con ritenzione fecale nel tratto superiore del colon e, all’esame obiettivo il retto può risultare vuoto. La sindrome può simulare, nei casi estremi, l'occlusione intestinale. Una radiografia dell'addome in bianco può essere di particolare aiuto nel porre la giusta diagnosi. Tutti i casi possono essere risolti con l'ausilio di enteroclismi e lassativi. Al fine di ovviare alla stipsi, si raccomanda che tutti i pazienti trattati con Vincristina seguano un regime dietetico.
Polmonari: Dispnea acuta e broncospasmo grave sono stati riportati a seguito della somministrazione degli alcaloidi della Vinca. Queste reazioni si sono verificate più frequentemente quando l'alcaloide della Vinca veniva somministrato in combinazione con Mitomicina-C. L'inizio può aver luogo entro pochi minuti o diverse ore dalla somministrazione dell'alcaloide della Vinca, e fino a due settimane dopo la dose di Mitomicina C. Può verificarsi una dispnea progressiva che richiede terapia a lungo termine. La Vincristina non deve più essere somministrata.
Manifestazioni endocrine: La sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico ipofisario è stata osservata raramente in alcuni pazienti sottoposti a trattamento con Vincristina . Il miglioramento della iponatremia e della perdita renale di sodio si ottengono con la restrizione dell’apporto di liquidi.
Effetti urogenitali: in alcuni pazienti in trattamento con la vincristina, soprattutto in quelli affetti da linfoma non-Hodgkin o leucemia, si può manifestare iperuricemia. In alcuni casi può insorgere nefropatia da acido urico. Si sono verificati episodi di poliuria, disuria e ritenzione urinaria per atonia vescicale.
Effetti cardiovascolari: sono state osservate ipertensione e ipotensione.
In pazienti precedentemente sottoposti a irradiazione mediastinica, coronaropatia ed infarto del miocardio sono stati associati a trattamenti polichemioterapici comprendenti la vincristina. Non è stato stabilito il nesso di causalità.
Sono stati segnalati rari casi di patologia ischemica cardiaca (infarto del miocardio, angina pectoris e/o modificazioni transitorie del tracciato ECG) (vedere sez. 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”)
Ipersensibilità: rari casi di reazioni di tipo allergico quali anafilassi, rash ed edema correlati al trattamento con la vincristina, sono stati osservati in pazienti sottoposti a trattamenti polichemioterapici comprendenti la vincristina.
Cutanei: Alopecia e rash.
Altri: Febbre, cefalea e reazioni nel sito d’inezione
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Gli effetti indesiderati sono correlati alla dose di Vincristina .
A seguito di dosi di Vincristina 10 volte superiori a quelle raccomandate per la terapia, sono stati segnalati decessi di bambini di età inferiore ai 13 anni. Sintomi gravi possono verificarsi per dosaggi di 3-4 mg/m 2 .
Negli adulti si possono prevedere sintomi gravi dopo una singola dose di 3 o più mg/m 2 (vedi "Effetti indesiderati").
Trattamento:
Per la terapia di supporto si consiglia di:
prevenire gli effetti collaterali da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico riducendo l'assunzione di liquidi o somministrando un diuretico che agisce sull'ansa di Henle o sul tubulo distale;
somministrare anticonvulsivanti;
prevenire l'ileo paralitico con enteroclisma o lassativi o decompressione del tratto gastroenterico, quando necessario;
monitorare il sistema cardiovascolare;
controllare giornalmente l'emocromo per stabilire la necessità di trasfusioni.
Segnalazioni sporadiche suggeriscono l'utilità dell'acido folinico. La posologia consisterebbe nella somministrazione di 100 mg di acido folinico per endovena ogni 3 ore per 24 ore e quindi ogni 6 ore per almeno 48 ore. Teoricamente, basandosi su dati di farmacocinetica, è prevedibile che i livelli tissutali della Vincristina rimangano significativamente elevati per almeno 72 ore. Il trattamento con l'acido folinico non elimina la necessità delle misure di supporto prima menzionate.
Non sono disponibili dati clinici pubblicati sulle conseguenze dell'ingestione orale di Vincristina .
Qualora questa dovesse verificarsi, lo stomaco dovrebbe essere svuotato ed in seguito dovrebbe essere somministrato, per via orale, carbone attivo ed un lassativo.
In considerazione del fatto che solo piccole quantità di farmaco sono riscontrabili nel liquido di dialisi, l'emodialisi non sembra utile nei casi di sovradosaggio.
L'esatto meccanismo d'azione della vincristina solfato non è ancora stato definito.
La vincristina sembra interferire sulla mitosi cellulare, legando o cristallizzando le proteine microtubolari critiche del fuso mitotico, causando così un arresto della divisione delle cellule allo stadio della metafase. La vincristina ha un'azione fase-specifica del ciclo cellulare.
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Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa la vincristina si distribuisce rapidamente nei tessuti corporei, si lega ampiamente alle proteine (75%) e si concentra nelle piastrine. La vincristina non penetra in maniera significativa nel SNC.
Metabolismo ed escrezione: la vincristina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. La principale via di escrezione è attraverso la bile e le feci. Circa l'80% della dose somministrata viene escreta nelle feci, mentre il 10-12% è riscontrato nelle urine.
Nel topo la DL50 della vincristina è di 4,7 mg/Kg per via intraperitoneale e di 3 mg/kg per via endovenosa. Nel ratto, a seguito di somministrazione intraperitoneale, la DL50 è di 1,2 mg/Kg.
Studi sulla riproduzione condotti sul topo e sul criceto con somministrazione singola di vincristina per via intraperitoneale rispettivamente al 9° e all'8° giorno di gravidanza, hanno evidenziato un aumento nell'incidenza di feti riassorbiti e di malformazioni nei cuccioli.
Mannitolo, sodio idrossido, acido solforico, acqua per preparazioni iniettabili.
Non devono essere miscelati altri farmaci nella stessa infusione di Vincristina.
Soluzioni di vincristina solfato e furosemide determinano una precipitazione immediata. Non sono state riportate altre incompatibilità.
Si raccomanda che le soluzioni di vincristina solfato siano mantenute ad un pH compreso fra 3,5 e 5,5. Pertanto, la Vincristina non deve essere miscelata con nessun altro liquido eccetto che la soluzione fisiologica o glucosata.
Due anni.
VINCRISTINA Pharmacia non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Perciò i flaconi devono essere utilizzati una sola volta e eventuali residui di prodotto devono essere eliminati dopo l'uso.
Il prodotto è stabile per 2 anni quando conservato in frigorifero (fra +2°C e +8°C) in confezionamento integro.
Non congelare. Proteggere dalla luce.
Flacone CS in polipropilene, tappo in gomma butilica, ghiera in alluminio con capsula in plastica tipo "flip-off".
VINCRISTINA Pharmacia 1 mg, flacone da 1 ml
VINCRISTINA Pharmacia 2 mg, flacone da 2 ml
VINCRISTINA Pharmacia 5 mg, flacone da 5 ml
Si raccomanda di non aggiungere liquidi al contenuto del flacone prima di aspirarne il quantitativo esatto da somministrare; quindi si consiglia di aspirare con una siringa perfettamente asciutta la dose calcolata accuratamente senza aggiungere liquidi nel tentativo di recuperare eventuali residui del farmaco.
L'iniezione di Vincristina deve essere effettuata in un minuto.
Il farmaco può essere somministrato direttamente in vena o nel deflussore di una fleboclisi funzionante; in tal caso, bisogna fare molta attenzione al contenuto della soluzione (Vedi Interazioni).
Pharmacia Italia S.p.A. - Milano
VINCRISTINA Pharmacia 1 mg, 1 ml, Cod. 033329018/M
VINCRISTINA Pharmacia 2 mg, 2 ml, Cod. 033329020/M
VINCRISTINA Pharmacia 5 mg, 5 ml, Cod. 033329032/M
Luglio 1997 / Aprile 2000
07/03/2006