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VIRACEPT 250 mg compresse.
VIRACEPT 250 mg compresse contiene 292,25 mg di nelfinavir mesilato corrispondenti a 250 mg di nelfinavir (come base libera).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
VIRACEPT è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 3 anni infettati dal virus dell´immunodeficienza umana (HIV-1).
In pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, la scelta del nelfinavir deve basarsi sulla valutazione individuale della resistenza virale e sui trattamenti precedenti.
Vedere paragrafo 5.1.
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La terapia con
VIRACEPT deve essere iniziata da un medico specializzato
nella cura dell´infezione daHIV. VIRACEPT compresse
deve essere somministrato
per via orale e deve essere sempre
ingerito insiemeal cibo (vedere paragrafo 5-2). Pazienti di età superiore a 13 anni:
il dosaggio consigliato di VIRACEPT compresse è 1250 mg(cinque compresse
da 250 mg)
due volte al giorno oppure 750 mg (tre compresse da 250 mg)
tre volteal giorno per via orale.L´efficacia
del trattamento
due volte al giorno è stata
confrontata con quella del trattamento
tre volte al giorno principalmente
in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi (vedere paragrafo5.1,
Proprietà farmacodinamiche). Pazienti da 3 a 13 anni:
per i bambini,
la dose iniziale consigliata è di 50-55
mg/kg
due
volte al giornoo, in caso di
somministrazione
tre volte al giorno, 25-30
mg/kg
di peso corporeo.
Ai bambini
non in grado di ingerire
compresse,
è possibile somministrare
VIRACEPT
polvere orale (vedere il
Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo
a VIRACEPT polvere orale). La dose consigliata di VIRACEPT compresse
da somministrare due volte al giorno a
bambini di età compresa
tra 3 e 13 anni è la seguente:1
|
Peso corporeokg |
Numero
di compresse diVIRACEPT
250 mg
perdose* |
|
da 18 a < 22 |
4 |
|
≥
22 |
5 |
La dose consigliata di VIRACEPT compresse
da somministrare tre volte al giorno a bambini
di etàcompresa
tra 3 e 13 anni è la seguente:
|
Peso corporeokg |
Numero
di compresse diVIRACEPT
250 mg
perdose* |
|
da 18 a < 23 |
2 |
|
≥
23 |
3 |
*Per i pazienti con peso corporeo
inferiore a 18 kg vedere il Riassunto delle
caratteristiche delprodotto relativo a VIRACEPT polvere orale. Ridotta funzionalità
renale ed epatica:
non vi sono dati specifici relativi a pazienti con alterazione della funzionalità
renale; non è quindi possibile fornire indicazioni
specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate.
Il nelfinavir è principalmente metabolizzato
ed eliminato
dal fegato.
Non vi sono dati sufficienti relativi a pazienti con alterata funzionalità epatica e non è quindi possibile
fornireindicazioni specifiche per quanto
riguarda le dosi consigliate (vedere
paragrafo 5-2).
�ˆ necessaria cautela
nel somministrare VIRACEPT a pazienti con
funzionalità renale o epatica compromesse.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Co-somministrazione con medicinali con ridotta finestra terapeutica e che siano substrati del CYP3A4 (ad es.
terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide, triazolam, midazolam, derivati dell'ergotina; vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
Preparazioni a base di erbe contenenti l´erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate contemporaneamente a nelfinavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dell´efficacia clinica di nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti devono essere informati che VIRACEPT non cura l´infezione da HIV, che essi possono continuare a sviluppare infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV, e che VIRACEPT non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione della malattia da HIV tramite rapporti sessuali o contaminazioni ematiche.
Per l´utilizzo durante la gravidanza e l´allattamento, vedere paragrafo 4.6.
Sindrome da riattivazione immunitaria:
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall´inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
2 Epatopatie:
La sicurezza e l´efficacia di nelfinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi farmaci.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l´epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard.
In presenza di segni di deterioramento dell´epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l´interruzione del trattamento.
Osteonecrosi:
Sebbene l´eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l´impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l´immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Alterazione della funzionalità renale:
�ˆ necessaria cautela nel somministrare VIRACEPT a pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).
La sicurezza e l´efficacia del nelfinavir nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite.
�ˆ necessaria cautela quando VIRACEPT viene somministrato insieme a medicinali induttori o inibitori e/o substrati di CYP3A4; tali associazioni possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere anche paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 da un punto di vista metabolico, cosicchè l´uso concomitante di VIRACEPT con simvastatina o lovastatina non è consigliabile per l´aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi.
Si deve inoltre usare cautela se VIRACEPT viene somministrato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4.
In questa situazione si deve considerare una riduzione del dosaggio di atorvastatina.
Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l´uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo
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Particolare attenzione deve essere usata quando viene prescritto sildenafil in pazienti trattati con inibitori della proteasi, compreso nelfinavir.
La contemporanea somministrazione di un inibitore della proteasi e sildenafil porta ad un significativo incremento della concentrazione di sildenafil e può dar luogo ad un aumento degli eventi avversi associati a sildenafil, tra cui ipotensione, alterazioni del visus e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
Potenti induttori di CYP3A (ad es.
fenobarbitale e carbamazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir.
Il medico deve prendere in considerazione farmaci alternativi quando un paziente è in terapia con VIRACEPT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
VIRACEPT può portare ad una riduzione della AUC della fenitoina; perciò le concentrazioni di fenitoina devono essere controllate durante l´uso in associazione con VIRACEPT (vedere paragrafo 4.5).
3 La co-somministrazione di VIRACEPT può causare una riduzione dell´AUC del metadone; perciò durante l´uso in associazione con VIRACEPT può essere richiesto un successivo aggiustamento della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
L´associazione di contraccettivi orali a base di noretindrone e 17 -etinilestradiolo con VIRACEPT ha provocato una diminuzione dell´AUC del farmaco contraccettivo; pertanto devono essere presi in considerazione anche metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti che assumevano inibitori della proteasi hanno riportato la comparsa di diabete mellito, iperglicemia o aggravamento del diabete mellito esistente.
In alcuni di questi pazienti l´iperglicemia era grave e, talora, associata anche a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni mediche complicate che, in alcuni casi, necessitavano di terapia con farmaci che sono stati associati allo sviluppo di diabete o iperglicemia.
�ˆ stato riportato un incremento di episodi emorragici, inclusi ematomi cutanei e emartri spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi.
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una quota ulteriore di fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi non è stato sospeso o è stato ripreso se interrotto.
�ˆ stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito.
�ˆ quindi necessario rendere i pazienti emofilici consapevoli del possibile incremento di episodi emorragici.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
E´ stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs).
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l´età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L´esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d´interazione Nelfinavir è principalmente metabolizzato attraverso gli isoenzimi CYP3A e CYP2C19 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione con prodotti medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che hanno ridotte finestre terapeutiche (ad esempio terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide, triazolam, midazolam, derivati dell´ergotina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3 e di seguito).
�ˆ necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che inducono CYP3A o medicinali potenzialmente tossici, anch´essi metabolizzati dal CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e di seguito).
In base a dati ottenuti in vitro, è improbabile che il nelfinavir inibisca altre isoforme di citocromo P450 alle concentrazioni comprese nell´intervallo terapeutico.
Altri agenti antiretrovirali:
Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs):
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative tra il nelfinavir e gli analoghi dei nucleosidi (specificamente zidovudina più lamivudina, stavudina, e stavudina più didanosina).
Al momento non vi è evidenza di inadeguata efficacia della zidovudina nel SNC che possa essere associata alla modesta riduzione dei livelli plasmatici della zidovudina, se somministrata insieme a nelfinavir.
Poiché si consiglia di assumere la didanosina a stomaco vuoto, VIRACEPT va somministrato (con cibo) un´ora dopo o più di 2 ore prima della didanosina.
Altri inibitori della proteasi (PIs):
4 Ritonavir:
la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di 3 dosi di ritonavir da 500 mg due volte al giorno ha dato luogo ad un aumento del 152 % dell´AUC e ad un aumento del 156 % dell´emivita di eliminazione di nelfinavir.
La somministrazione di una dose singola da 500 mg di ritonavir dopo sei dosi di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno ha dato luogo a un aumento minimo (8 %) dell'AUC plasmatica di ritonavir.
L´aggiunta di basse dosi di ritonavir (100 mg oppure 200 mg due volte al giorno) a nelfinavir 1250 mg due volte al giorno ha prodotto un aumento del 20 % dell´AUC plasmatica di nelfinavir dopo la somministrazione mattutina e un aumento del 39 % dopo la dose serale, allo stato stazionario.
L´AUC del metabolita M8 di nelfinavir è aumentata del 74 % e dell´86 % dopo la dose mattutina e serale rispettivamente (vedere paragrafo 5.2 relativamente alla formazione e al successivo metabolismo di M8).
Non vi sono state significative differenze tra le basse dosi di ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno) in termini di effetti sulle AUC di nelfinavir e M8.
La rilevanza clinica di questi risultati non è stata stabilita.
Indinavir:
la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di indinavir 800 mg ogni 8 ore per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento dell´83 % dell´AUC plasmatica del nelfinavir e ad un aumento del 22 % dell´emivita di eliminazione del nelfinavir.
La somministrazione di una singola dose di 800 mg di indinavir dopo la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno per 7 giorni ha dato luogo ad un aumento del 51 % delle concentrazioni AUC plasmatiche di indinavir, con un aumento di cinque volte delle concentrazioni minime misurate ad 8 ore, ma nessun incremento delle concentrazioni massime.
La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita.
Saquinavir capsule di gelatina molle:
la somministrazione di una singola dose di 750 mg di nelfinavir dopo la somministrazione di saquinavir capsule di gelatina molle 1200 mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 30 % dell´AUC plasmatica del nelfinavir.
La somministrazione di una singola dose di 1200 mg di saquinavir capsule di gelatina molle dopo la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno per 4 giorni ha dato luogo ad un aumento del 392 % dell´AUC plasmatica del saquinavir.
Amprenavir:
la contemporanea somministrazione di amprenavir 800 mg tre volte al giorno e nelfinavir 750 mg tre volte al giorno ha portato ad un lieve aumento delle AUC plasmatiche di nelfinavir e amprenavir ed un aumento del 189 % della Cmin di amprenavir.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambe i medicinali quando nelfinavir e amprenavir vengono somministrati insieme.
Analoghi non nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NNRTIs):
Efavirenz:
la contemporanea somministrazione di efavirenz 600 mg una volta al giorno e nelfinavir 750 mg tre volte al giorno ha determinato un aumento dell´AUC di nelfinavir del 20 % senza variazione dell´AUC di efavirenz.
Non è necessario un aggiustamento della dose quando efavirenz è somministrato con VIRACEPT.
Delavirdina:
la contemporanea somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e delavirdina 400 mg tre volte al giorno ha portato ad un aumento del 107 % dell´AUC di nelfinavir e ad una diminuzione del 31 % dell´AUC di delavirdina.
Questa combinazione non è consigliata dato che non è stata stabilita la sua sicurezza.
Nevirapina:
l´attuale evidenza indica che è improbabile che si verifichi un´interazione clinicamente significativa quando nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e nevirapina 200 mg due volte al giorno sono somministrati contemporaneamente.
Non è necessario un aggiustamento della dose quando nevirapina è somministrata con VIRACEPT.
Induttori degli enzimi metabolici:
la rifampicina riduce l´AUC plasmatica del nelfinavir dell´82 % e il suo utilizzo concomitante con nelfinavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Altri potenti induttori di CYP3A (ad es.
fenobarbital, carbamazepina) possono anch´essi ridurre le concentrazioni plasmatiche del nelfinavir.
Se è necessaria una terapia con tali medicinali, i medici devono prendere in considerazione l´uso di farmaci alternativi quando il paziente assume VIRACEPT.
5 Rifabutina:
la somministrazione concomitante di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e rifabutina 300 mg una volta al giorno provoca una riduzione del 32 % dell´AUC plasmatica del nelfinavir ed un aumento del 207 % dell´AUC plasmatica della rifabutina (vedere anche paragrafo 4.4).
La somministrazione contemporanea di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno con metà della dose standard di rifabutina, 150 mg una volta al giorno, determina una riduzione del 23 % dell´AUC plasmatica di nelfinavir ed un aumento dell´83 % dell´AUC plasmatica di rifabutina.
Al contrario, la somministrazione contemporanea di VIRACEPT 1250 mg due volte al giorno con metà della dose standard di rifabutina, 150 mg una volta al giorno, non comporta alcuna modifica dell´AUC plasmatica di nelfinavir.
Quando nelfinavir 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno e rifabutina vengono somministrati insieme, è necessario ridurre la dose di rifabutina a 150 mg una volta al giorno.
Fenitoina:
la co-somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e fenitoina 300 mg una volta al giorno non ha determinato modificazioni della concentrazione di nelfinavir.
Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir determina una riduzione dei valori dell´AUC della fenitoina e della fenitoina libera rispettivamente del 29 % e del 28 %.
Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per nelfinavir.
Le concentrazioni di fenitoina devono esere monitorate durante la co-somministrazione con nelfinavir.
Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum):
i livelli plasmatici di nelfinavir possono ridursi per l´uso concomitante di preparazioni a base di erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo è dovuto all´induzione da parte dell´erba di S.
Giovanni degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto.
Preparazioni a base di erbe contenenti l´erba di S.
Giovanni non devono essere utilizzate contemporaneamente all´impiego di VIRACEPT.
Se il paziente assume già l´erba di S.
Giovanni deve interromperne l´assunzione, controllare la viremia e possibilmente i livelli plasmatici di nelfinavir.
I livelli di nelfinavir possono aumentare con la cessata assunzione dell´erba di S.
Giovanni e possono rendersi necessari aggiustamenti della dose di VIRACEPT.
L´effetto di induzione dell´erba di S.
Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l´interruzione dell´assunzione (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori degli enzimi metabolici:
la somministrazione concomitante di nelfinavir e di un forte inibitore di CYP3A, il chetoconazolo, ha dato luogo a un aumento del 35 % dell'AUC plasmatica del nelfinavir.
Questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante, pertanto non è necessario modificare il dosaggio quando il chetoconazolo viene somministrato insieme a VIRACEPT.
Sulla base dei profili metabolici non viene presunta alcuna interazione clinicamente rilevante del farmaco con altri inibitori specifici di CYP3A (ad es.
fluconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina) anche se non se ne esclude la possibilità.
La co-somministrazione di nelfinavir con inibitori di CYP2C19 (ad esempio fluconazolo, fluoxetina, paroxetina, omeprazolo, lansoprazolo, imipramina, amitriptilina e diazepam) può portare alla riduzione del processo di conversione di nelfinavir nel suo principale metabolita attivo M8 (tert-butil idrossi nelfinavir) con un aumento concomitante dei livelli plasmatici di nelfinavir (vedere paragrafo 5.2).
Limitati dati clinici ricavati da pazienti che assumevano uno o più di questi prodotti medicinali insieme a nelfinavir indicano che non ci si attende un effetto clinicamente significativo su sicurezza ed efficacia.
In ogni caso, tale effetto non può essere escluso.
Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA che sono altamente dipendenti dal metabolismo di CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al VIRACEPT.
La somministrazione contemporanea di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e simvastatina 20 mg una volta al giorno, ha aumentato l´AUC plasmatica di simvastatina del 506 %.
Dal momento che l´aumento delle concentrazioni degli inibitori della reduttasi HMG-CoA può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi medicinali con VIRACEPT.
Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A4.
La somministrazione contemporanea di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e atorvastatina 10 mg una volta al giorno, ha aumentato l´AUC di atorvastatina del 74 %.
Quando usata in concomitanza con VIRACEPT, si deve somministrare la dose minore possibile di atorvastatina.
Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non 6 dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con gli inibitori della proteasi.
Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l´uso di pravastatina o fluvastatina.
Metadone:
la contemporanea somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e metadone 80 +/- 21 mg una volta al giorno in soggetti HIV negativi in terapia di mantenimento con metadone ha ridotto l´AUC del metadone del 47 %.
In questo studio nessun soggetto ha manifestato sintomi di astinenza; tuttavia, a causa di modificazioni farmacocinetiche, è possibile che alcuni pazienti trattati con questa combinazione possano manifestare sintomi di astinenza e richiedere un aggiustamento della dose di metadone verso l´alto.
Altre potenziali interazioni (vedere anche paragrafo 4.3):
il nelfinavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina; il VIRACEPT, quindi, non deve essere somministrato insieme alla terfenadina a causa della potenziale induzione di aritmie cardiache gravi e/o potenzialmente letali.
Poiché interazioni di natura simile sono probabili con astemizolo e cisapride, il VIRACEPT non deve essere somministrato insieme a tali farmaci.
Sebbene non siano stati condotti studi specifici, i potenti sedativi metabolizzati dal CYP3A, come il triazolam o il midazolam, non devono essere somministrati insieme al VIRACEPT a causa della potenziale sedazione prolungata o di fenomeni di depressione del respiro risultanti dalla inibizione competitiva del metabolismo di questi prodotti medicinali quando vengono co-somministrati.
Allo stesso modo, la somministrazione concomitante di nelfinavir con amiodarone, chinidina, pimozide e derivati dell´ergotina è controindicata.
Per quanto riguarda altri composti che sono substrato del CYP3A (ad esempio i calcio antagonisti come bepridil, immunosoppressori quali tacrolimus e ciclosporina, e sildenafil) le concentrazioni plasmatiche possono risultare aumentate qualora tali sostanze vengano somministrate insieme al VIRACEPT; quindi, i pazienti vanno monitorati per rilevare gli eventuali effetti tossici associati a tali medicinali.
Contraccettivi orali:
la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e di una combinazione di contraccettivi orali che comprendeva 0,4 mg di noretindrone e 35 g di 17 α-etinil estradiolo per 7 giorni ha dato luogo ad una riduzione del 47 % dell´AUC plasmatica dell´etinilestradiolo e ad una riduzione del 18 % dell´AUC plasmatica del noretindrone.
�ˆ necessario prendere in considerazione l´impiego di metodi contraccettivi alternativi.
Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti su ratti a dosi in grado di fornire esposizione sistemica paragonabile a quella osservata con la dose clinica non hanno dimostrato alcun evento avverso correlato al trattamento.
Si ha limitata esperienza clinica su donne in gravidanza.
VIRACEPT va somministrato in gravidanza soltanto se il beneficio atteso giustifica il possibile rischio per il feto.
Le donne affette da HIV non devono assolutamente allattare per evitare la trasmissione dell´HIV.
Studi condotti su ratti in allattamento hanno mostrato che il nelfinavir viene escreto nel latte.
Non si hanno dati sull'escrezione del nelfinavir nel latte materno umano.
Le madri devono interrompere l´allattamento durante la terapia con VIRACEPT.
VIRACEPT non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Esperienza derivante da studi clinici con VIRACEPT 250 mg compresse La sicurezza di VIRACEPT 250 mg compresse è stata studiata nel corso di studi clinici controllati con più di 1300 pazienti.
7 La maggior parte dei pazienti in questi studi ha assunto o una dose di 750 mg tre volte al giorno da sola o in combinazione con analoghi nucleosidici oppure una dose di 1250 mg due volte al giorno in combinazione con analoghi nucleosidici.
La reazione avversa riportata più di frequente dai pazienti (n="5"14) sottoposti a terapia con VIRACEPT in due studi clinici di fase III, in doppio cieco, è stata la diarrea (70,6 %, n="3"50).
La diarrea è stata di intensità lieve o moderata nel 97,7 % di questi 350 pazienti.
Benchè una analisi formale dell´intervallo di tempo necessario per la comparsa di diarrea non sia stata eseguita, la comparsa di diarrea generalemente si verifica a poca distanza dall´inizio della terapia con VIRACEPT; l´insorgenza di diarrea è meno frequente in pazienti che sono stati in terapia con VIRACEPT per periodi di tempo più lunghi.
Inoltre, più di 4000 pazienti di età superiore o uguale a 13 anni in studi allargati hanno assunto VIRACEPT ad una dose di 750 mg tre volte al giorno.
La maggior parte degli eventi avversi è stata di intensità lieve.
Nel corso dei due studi clinici di fase III, in doppio cieco, le reazioni avverse di intensità da moderata a grave, documentate dai ricercatori come almeno possibilmente correlate al VIRACEPT o di correlazione sconosciuta in ≥ 2 % dei pazienti trattati con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno (n="2"00) in combinazione con analoghi nucleosidici (per 24 settimane), hanno incluso i seguenti effetti indesiderati:
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale:
diarrea (25,9 %), flatulenza (2,5 %), nausea (4,5 %).
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
eruzioni cutanee (3,0 %).
I dati di sicurezza fino a 48 settimane sono disponibili per 554 pazienti di uno studio che confronta VIRACEPT 1250 mg due volte al giorno (n="3"44) con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno (n="2"10), entrambi in combinazione con lamivudina e stavudina.
L´incidenza di reazioni avverse di intensità da moderata a grave, riferite dai ricercatori come almeno possibilmente correlate al VIRACEPT o di correlazione sconosciuta in ≥ 2 % dei pazienti trattati, è risultata simile nei due bracci dello studio (due volte al giorno e tre volte al giorno):
diarrea (21,2 % contro 18,2 %), nausea (2,9 % contro 3,3 %) ed eruzioni cutanee (1,7 % contro 1,4 %).
Le marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) riportate in ≥ 2 % dei pazienti trattati con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno (per 24 settimane) nel corso degli stessi studi hanno incluso l´aumento della creatinchinasi (3,9 %) e la diminuzione dei neutrofili (4,5 %).
In meno del 2 % dei pazienti che hanno assunto VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno si è verificato un aumento significativo delle transaminasi, talora accompagnato da segni e sintomi clinici di epatite acuta.
Alcuni di questi pazienti erano portatori cronici noti dei virus dell´epatite B e/o C.
Ad eccezione della diarrea, non si sono rilevate differenze significative negli eventi avversi riportati dai pazienti trattati con VIRACEPT rispetto ai bracci di controllo con zidovudina più lamivudina o stavudina da sola.
Nello studio che confronta VIRACEPT 1250 mg due volte al giorno con VIRACEPT 750 mg tre volte al giorno, entrambi in combinazione con lamivudina e stavudina, le incidenze di marcate anormalità cliniche di laboratorio (passaggio dal grado 0 al grado 3 o 4, o passaggio dal grado 1 al grado 4) riportate in ≥ 2 % dei pazienti sono state:
AST (2 % contro 1 %), ALT (3 % contro 0 %), neutropenia (2 % contro 1 %).
Esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate durante l´esperienza post-marketing:
Infezioni e infestazioni:
Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %):
epatite, alterazioni degli enzimi epatici e ittero quando nelfinavir viene utilizzato in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Alterazioni del sistema immunitario:
8 Non comune (≥ 0,1 % - ≤ 1 %):
reazioni di ipersensibilità comprendenti broncospasmo, febbre, prurito, edema facciale ed eruzioni cutanee (maculopapulose o bollose).
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %):
comparsa di diabete mellito o esacerbazione di diabete mellito esistente.
Alterazioni del sistema vascolare:
Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %):
aumento dell´emorragia spontanea nei pazienti con emofilia.
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale:
Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %):
distensione addominale.
Non comune (≥ 0,1 % - ≤ 1 %):
vomito, pancreatite/incremento delle amilasi.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non comune - raro (≥ 0,01 % - ≤ 1 %):
la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l´aumento del grasso addominale e viscerale, l´ipertrofia mammaria e l´accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
Molto raro (≤ 0,01 %), comprese segnalazioni isolate:
eritema multiforme.
Alterazione dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %):
con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici, sono stati riportati aumento della CPK, mialgia, miosite e rabdomiolisi.
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalitá metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell´inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere sezione 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
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L´esperienza nell´uomo relativa al sovradosaggio acuto con VIRACEPT è limitata.
Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con nelfinavir.
Se necessario, l´eliminazione del nelfinavir non assorbito va effettuata inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica.
La somministrazione di carbone attivo può anch´essa essere usata per aiutare l´eliminazione del nelfinavir non assorbito.
Poichè il nelfinavir è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi contribuisca in maniera significativa ad eliminarlo dal circolo ematico.
Dosi eccessive di nelfinavir potrebbero teoricamente essere associate ad un prolungamento dell´intervallo Q-T come rilevato da un esame elettrocardiografico (vedere anche paragrafo 5.3).
Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti trattati con dosi eccessive di farmaco.
Categoria farmacoterapeutica:
agente antivirale, codice ATC: J05A E04. 9Meccanismo
d´azione: la proteasi dell´HIV è un enzima
necessario per la segmentazione
proteolitica dei precursori poliproteici
virali nelle singole proteine
trovate nell´HIV infettivo.
La segmentazione
diqueste poliproteine virali è essenziale per la maturazione
del virus infettivo.
Il nelfinavir
si lega reversibilmente
al sito attivo della proteasi dell´HIV e impedisce
la segmentazione
delle poliproteine generando particelle
virali non mature e non infettive. Attività antivirale in vitro:
l´attività
antivirale in vitro del nelfinavir è stata dimostrata
sia nelle infezioni da HIV acute che croniche in linee
cellulari linfoblastoidi, linfociti
del sangue periferico e
monociti/macrofagi.
Il nelfinavir
è risultato attivo contro
una vasta gamma di ceppi di
laboratorio e di isolati clinici di HIV-1 e contro il ceppo ROD di HIV-2- La CE95
(concentrazione
efficace al
95 %) di nelfinavir oscillava da 7 a 111 nM (con una
media di 58 nM).
Il nelfinavir
ha mostrato
un effettoadditivo all´attività
sinergica contro l´HIV
in combinazione
con gli inibitori della transcriptasi inversa
zidovudina
(ZDV), lamivudina
(3TC), didanosina (ddI),
zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T)
senza un aumento
della citotossicità. Resistenza al farmaco:
isolati di HIV con una sensibilità
ridotta al nelfinavir sono stati
selezionati in vitro.
Isolati di HIV provenienti da pazienti selezionati
trattati con nelfinavir da solo o incombinazione
con inibitori della trascriptasi
inversa sono stati valutati
in termini
di cambiamenti fenotipici (n=19)
e genotipici
(n=195, di cui 157 valutabili) durante studi clinici per un periodo
da 2 a82 settimane.
In più del 10 % dei pazienti con isolati
virali valutabili sono state trovate una o più
mutazioni
nella proteasi virale alle posizioni
aminoacidiche
30, 35, 36, 46, 71, 77 e 88- Dei 19
pazienti per i quali erano state effettuate
le analisi fenotipiche
e genotipiche su isolati clinici, 9 pazienti
mostravano
una ridotta sensibilità (da 5 a 93
volte) al nelfinavir in vitro.
Gli isolati
provenienti da tuttii 9 pazienti possedevano una o più
mutazioni
nel gene per la proteasi virale.
Il
sito di
mutazione
più frequente sembrava
essere la posizione aminoacidica 30. L´incidenza
complessiva
della mutazione
D30N nella proteasi virale degli isolati
valutabili (n=157)provenienti da pazienti in terapia con
nelfinavir da solo o con nelfinavir in associazione conzidovudina
e lamivudina o stavudina è stata del 54,8 %.
L´incidenza complessiva
delle altre mutazioni
associate con resistenze primarie all´inibitore della proteasi è stata del 9,6 % per la sostituzione L90M, mentre le sostituzioni
in posizione 48, 82 e 84 non sono state osservate. Resistenza
crociata:
isolati di HIV provenienti
da 5 pazienti in terapia con
nelfinavir hannomanifestato
una riduzione di sensibilità al
nelfinavir in vitro da 5 a 93 volte, quando
messi in confronto con isolati presi
al basale, ma non hanno
mostrato
una riduzione di sensibilità a indinavir, ritonavir,
saquinavir o amprenavir
in vitro.
Al contrario, dopo
terapia con ritonavir,
6 su 7 isolati clinici conridotta sensibilità al ritonavir (da 8
a 113 volte) in vitro rispetto al basale hanno
mostrato
anche una ridotta sensibilità al nelfinavir in vitro
(da 5 a 40 volte).
Un isolato di HIV ottenuto da un paziente in terapia con saquinavir ha mostrato una ridotta
sensibilità al saquinavir (7 volte)
ma non ha esibito una concomitante
riduzione di sensibilità al
nelfinavir.
La resistenza crociata
tra nelfinavir e gli inibitoridella trascriptasi
inversa è poco probabile
a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti.
Gli isolati clinici (n="5") con ridotta sensibilità a zidovudina, lamivudina o nevirapina rimangono completamentesensibili al nelfinavir in vitro. Dati di farmacodinamica
clinica: è stato provato
che il trattamento
con nelfinavir
da solo o
in combinazione
con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti
sieropositivi HIV-1- La riduzione dell'HIV-RNA osservata con
nelfinavir in
monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore.
Gli effetti del nelfinavir (da solo
o combinato
con altri agenti antiretrovirali)
sui marker biologici dell´attività
della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati
in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affettida HIV-1- L´efficacia
del regime �€œdue volte al giorno�€� rispetto al
regime
�€œtre volte al giorno�€� è stata valutata
conle compresse di VIRACEPT 250
mg in pazienti naive agli inibitori della proteasi.
Uno studio
in aperto, randomizzato,
ha confrontato
l´efficacia nel ridurre l´HIV-RNA da parte di nelfinavir
1250 mg duevolte al giorno con quella
ottenuta con nelfinavir 750
mg tre volte al giorno in
pazienti naive al10trattamento
con inibitori della proteasi e trattati contemporaneamente
con stavudina (30-40 mg due volte al giorno)
e lamivudina (150
mg due
volte al giorno).
|
Percentuale di pazienti
con HIV-RNA
inferiore al limite di determinazione
(test sensibile
e ultrasensibile) alla
settimana 48 |
|
Test |
Analisi |
Viracept due volte al giorno (%) |
Viracept tre volte al giorno (%) |
95 % CI |
|
Sensibile |
Dati osservati |
135/164
(82 %) |
146/169
(86 %) |
(-12, +4) |
|
LOCF |
145/200
(73
%) |
161/206
(78
%) |
(-14, +3) |
|
ITT (NC = F) |
135/200
(68
%) |
146/206
(71
%) |
(-12, +6) |
|
Ultrasensibile |
Dati osservati |
114/164
(70 %) |
125/169
(74 %) |
(-14, +5) |
|
LOCF |
121/200
(61
%) |
136/206
(66
%) |
(-15, +4) |
|
ITT (NC = F) |
114/200
(57
%) |
125/206
(61
%) |
(-13, +6) |
LOCF = Last observation carried forwardITT = Intention to TreatNC = F: pazienti che non hanno completato il
trattamento = fallimenti Il trattamento due volte al giorno ha
prodotto livelli massimi
di concentrazione plasmatica
di nelfinavir significativamente più elevati, da un punto di vista statistico, rispetto al
trattamento
tre volte al giorno.
Sono state
osservate differenze minime, statisticamente
non significative, in altri parametri
farmacocinetici, ma nessuna
favorisce un trattamento
rispetto all´altro.
Sebbene lo studio 542 nonabbia
mostrato differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda l´efficacia
in una popolazione di pazienti principalmente
naive al trattamento con
antiretrovirali, la valenza di questi risultati in pazienti precedentemente
trattati con antiretrovirali non è
nota. In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati
zidovudina e lamivudina più
nelfinavir (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la conta mediadelle cellule CD4 al basale è stata di 288
cellule/mm3
e
l´HIV-RNA
plasmatico
medio al basale è statodi 5,21 log10
copie/ml
(160.394 copie/ml).
La riduzione media dell'HIV-RNA plasmatico
usando untest PCR
(< 400 copie/ml) a 24 settimane è stata di 2,33
log10
nei pazienti
che hanno assunto la terapiadi associazione
con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno, in
confronto a 1,34 log10
nei pazienti
chehanno assunto
zidovudina e lamivudina
da sole.
A 24 settimane,
la percentuale dei pazienti i cui livelliplasmatici
di HIV-RNA erano diminuiti al di
sotto del limite
di sensibilità del test (< 400 copie/ml)
era81 % per il gruppo
trattato con nelfinavir 750
mg tre volte al giorno più zidovudina
e lamivudina e 8 %per il gruppo trattato con zidovudina e
lamivudina.
La conta media delle cellule CD4 a 24 settimaneera aumentata di 150 cellule/mm3
per
il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina
e lamivudina e 95 cellule/mm3
per
il gruppo trattato con
zidovudina e lamivudina.
A 48settimane,
circa il 75 % dei pazienti trattati con nelfinavir
750 mg tre volte al giorno più
zidovudina e lamivudina
si è mantenuto sotto il livello
di sensibilità del test (< 400
copie/ml); l´aumento mediodella conta delle cellule CD4 è stato
di 198 cellule/mm3
a
48 settimane in questo gruppo. Per quanto riguarda
la sicurezza e la tollerabilità, non
sono state osservate sostanziali
differenze tra il gruppo trattato due volte al giorno e quello trattato
tre volte al giorno: in ciascun
braccio gli eventi avversi sono insorti
nella stessa percentuale di pazienti,
indipendentemente
dalla loro intensità o dalla loro
correlazione al farmaco
in fase di studio. I livelli plasmatici di alcuni inibitori
della proteasi dell´HIV-1,
metabolizzati
prevalentemente ad opera del CYP3A4, possono essere incrementati dalla
co-somministrazione di piccole dosi
di ritonavir,
che agisce inibendo questo processo
metabolico.
I criteri di trattamento con diversi
inibitori della proteasi,che presentano questo tipo di interazione,
prevedono la co-somministrazione
di piccole dosi di ritonavir (�€œpotenziamento�€�) allo scopo di innalzare i livelli
plasmatici
e ottimizzare
l´efficaciadell´azione antivirale.
I livelli plasmatici
di nelfinavir,
metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19 e solo in parte dal CYP3A4, non sono
incrementati
in maniera significativa dalla co-somministrazione
di ritonavir e quindi la co-somministrazione
di nelfinavir
con piccole dosi di ritonavir
non sembra
essere benefica.
Due studi hanno paragonato la sicurezza e
l´efficacia del nelfinavir (non potenziato) coninibitori delle proteasi potenziati con
ritonavir, ciascuno in combinazione
con altri agenti antiretrovirali. 11M98-863
è uno studio
randomizzato,
in doppio cieco, condotto in 653 pazienti naive agliantiretrovirali con lo scopo
di confrontare lopinavir/ritonavir
(400/100
mg due volte al giorno
n="3"26) con nelfinavir (750
mg tre volte al giorno n="3"27),
ciascuno in associazione con lamivudina
(150 mg due volte al
giorno) e stavudina
(40 mg due
volte al giorno).
I
livelli basali mediani dell´HIV-1
RNAerano 4,98 log10
copie/ml
e 5,01 log10
copie/ml
nei gruppi nelfinavir
e lopinavir/ritonavirrispettivamente.
La conta basale mediana
dei linfociti CD4+ era 232 cellule/mm3
in entrambi i gruppi.Alla settimana
48, il 63 % dei pazienti del gruppo
nelfinavir e il 75 % di quelli del
gruppo lopinavir/ritonavir avevano
valori di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre il 52 % dei pazienti del gruppo nelfinavir
e il 67 % di quelli del gruppo
lopinavir/ritonavir presentavano
valori di HIV-1RNA inferiori
a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato
mancante = inefficacia).
L´incremento medio
della conta di CD4+ rispetto al valore basale alla settimana
48 era pari a 195 cellule/mm3
e
207 cellule/mm3
rispettivamente
per il gruppo nelfinavir e il gruppo
lopinavir/ritonavir.
Nel corso di 48
settimane
di terapia, da un punto di vista statistico una percentuale significativamente maggiore di
pazienti nelbraccio lopinavir/ritonavir presentava valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml
rispetto al braccionelfinavir. APV30002 è uno studio
randomizzato,
in aperto, condotto
in 649 pazienti naive al trattamento con antiretrovirali e con malattia
da HIV in fase avanzata, con lo scopo di confrontare
fosamprenavir/ritonavir
(1400
mg/200 mg una volta al giorno n="3"22)
con nelfinavir (1250 mg due volte al giorno n="3"27),
ciascuno in associazione con lamivudina
(150 mg due volte al giorno) eabacavir (300
mg due volte al giorno).
Il livello basale mediano di HIV-1 RNA era
4,8 log10
copie/mlin entrambi
i gruppi di trattamento.
La conta basale mediana dei linfociti
CD4+ era 177 e166
x 106
cellule/l
rispettivamente nel gruppo
nelfinavir e nel gruppo fosamprenavir/ritonavir.
Alla settimana
48, la non-inferiorità
è stata dimostrata
con il 68 % dei pazienti
del gruppo nelfinavir e il69 % di quelli del gruppo fosamprenavir/ritonavir
che presentava concentrazioni plasmatiche di HIV-1RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre nel 53 % dei pazienti
trattati con nelfinavir e nel 55 %
di quelli trattati con fosamprenavir/ritonavir
tale valore era inferiore
a 50 copie/ml
(intent-to-treat, datomancante = inefficacia).
L´incremento
mediano della conta dei CD4+ nel
corso delle 48 settimane,
rispetto al basale, era di 207 cellule/mm3
per
il gruppo nelfinavir e 203 cellule/mm3
per
quello fosamprenavir/ritonavir.
Il fallimento
virologico è risultato maggiore nel
gruppo nelfinavir (17 %)rispetto al gruppo
fosamprenavir/ritonavir
(7 %).
La resistenza agli NRTI,
emergente dal trattamento, è risultata significativamente meno frequente con
fosamprenavir/ritonavir
rispetto a nelfinavir (13 %contro 57 %;
p<0,001).
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Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da HIV.
Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.
Assorbimento:
a seguito dell´assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750 mg (due o tre compresse da 250 mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2.4 ore.
Dopo dosaggi multipli con 750 mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono state in media di 3.4 µg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1.3 µg/ml.
Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.
Uno studio farmacocinetico in pazienti HIV positivi ha confrontato dosi multiple pari a 1250 mg due volte al giorno con dosi multiple pari a 750 mg tre volte al giorno per 28 giorni.
I pazienti trattati con VIRACEPT due volte al giorno (n=10) hanno raggiunto una Cmax di nelfinavir pari a 4,0 0,8 µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 2,2 1,3 µg/ml e 0,7 0,4 µg/ml.
I pazienti trattati con VIRACEPT tre volte al giorno (n=11) hanno raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di nelfinavir pari a 3,0 1,6 µg/ml e concentrazioni di valle al 12 mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 1,4 0,6 µg/ml e 1,0 0,5 µg/ml.
La differenza tra le concentrazioni di valle al mattino e al pomeriggio o sera dei due regimi è stata inoltre osservata in volontari sani che sono stati valutati ad intervalli precisi di 8 o 12 ore.
I profili farmacocinetici del nelfinavir risultano simili quando il farmaco viene somministrato due volte al giorno e tre volte al giorno.
Nei pazienti, l´AUC0-24 del nelfinavir con la somministrazione 1250 mg due volte al giorno era di 52,8 15,7 µg⋅h/ml (n=10) e con la somministrazione 750 mg tre volte al giorno era di 43,6 17,8 µg⋅h/ml (n=11).
Durante tutta la durata della somministrazione per entrambi i regimi terapeutici, le concentrazioni di valle del farmaco risultano almeno venti volte maggiori del valore medio dell´IC95.
Non è stata stabilita la rilevanza clinica della correlazione dei risultati in vitro con la potenza del farmaco e la risposta terapeutica.
Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.
La biodisponibilità assoluta di VIRACEPT non è stata determinata.
Effetto del cibo sull´assorbimento gastrointestinale:
le concentrazioni plasmatiche massime e l´area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2.3 volte superiori con l´assunzione di cibo rispetto all´assunzione del farmaco a digiuno.
L´aumento delle concentrazioni plasmatiche con l´assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati.
Gli effetti della composizione del pasto sulle concentrazioni di nelfinavir sono stati valutati in uno studio con utilizzo della formulazione da 250 mg in compresse rivestite con film.
L´AUC e la Cmax di nelfinavir allo stato stazionario sono state rispettivamente del 15 % e del 20 % più alte quando le dosi erano assunte dopo un pasto di 800 kcal/50 % di grassi rispetto a quelle viste dopo un pasto leggero (350 kcal/33 % di grassi), suggerendo che la composizione del pasto ha un minor effetto sull´esposizione al nelfinavir preso in dosaggi multipli rispetto a quanto poteva essere previsto sulla base dei risultati degli studi con dosaggio singolo.
Distribuzione:
sia negli animali che nell´uomo, i volumi di distribuzione stimati (2.7 l/kg) hanno superato la quantità totale d´acqua corporea, suggerendo un´ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti.
Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50 mg/kg di 14C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE95 in vitro per l´attività antivirale.
Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (≥ 98 %).
Metabolismo:
nelfinavir immodificato si ritrovava nell´82.86 % della radioattività plasmatica totale dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750 mg di 14C-nelfinavir.
In vitro, molteplici isoforme di citocromo P-450, inclusi CYP3A, CYP2C19/C9 e CYP2D6, sono responsabili del metabolismo del nelfinavir.
Un metabolita ossidativo principale e parecchi metaboliti ossidativi secondari sono stati trovati nel plasma.
Il metabolita ossidativo principale, M8 (tert-butil idrossi nelfinavir), ha un´attività antivirale in vitro uguale a quella del farmaco di origine e la sua formazione è catalizzata dal citocromo polimorfico CYP2C19.
L´ulteriore degradazione di M8 sembra essere catalizzata da CYP3A4.
In soggetti con attività normale del CYP2C19, i livelli plasmatici di questo metabolita sono circa il 25 % della concentrazione plasmatica totale correlata al nelfinavir.
Ci si aspetta che in pazienti con bassa attività del CYP2C19 o in pazienti che assumono in concomitanza forti inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5), i livelli plasmatici di nelfinavir siano elevati mentre i livelli di tert-butil idrossi nelfinavir siano trascurabili o non misurabili.
Limitati dati clinici suggeriscono che i pazienti con concentrazioni plasmatiche del metabolita molto basse o non misurabili e concentrazioni di nelfinavir elevate non mostrano una risposta virologica ridotta o un profilo di sicurezza differente quando confrontati con l´intera popolazione dello studio.
Eliminazione:
le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24.33 l/h) e di dosi multiple (26.61 l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta.
13 L´emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore.
La maggior parte (87 %) di una dose orale di 750 mg contenente 14C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale complessiva è data dal nelfinavir (22 %) e da numerosi metaboliti ossidativi (78 %).
Solo l´1.2 % della dose si ritrova nell´urina, dove il nelfinavir non metabolizzato rappresenta la componente maggiore.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:
Farmacocinetica nei bambini e negli anziani:
nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2.3 volte più alta che negli adulti, con forte variabilità interindividuale.
La somministrazione di VIRACEPT polvere orale o compresse con il cibo, ad una dose di circa 25.30 mg/kg tre volte al giorno, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750 mg tre volte al giorno.
In uno studio prospettico aperto è stata studiata la farmacocinetica dei due regimi di trattamento con VIRACEPT (due volte al giorno e tre volte al giorno) in 18 bambini, con età compresa tra 2 e 14 anni, infettati dall´HIV.
I bambini con peso inferiore a 25 kg hanno ricevuto 30-37 mg/kg di nelfinavir tre volte al giorno o 45.55 mg/kg di nelfinavir due volte al giorno.
I bambini al di sopra dei 25 kg hanno ricevuto 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno.
La Cmin, la Cmax e l´AUC0-24 sono risultate significativamente più alte con la somministrazione due volte al giorno rispetto a quella tre volte al giorno.
In aggiunta, nella somministrazione due volte al giorno, 14 pazienti su 18 (78 %) e 11 su 18 (61 %) hanno raggiunto valori di Cmin pari a 1.3 µg/ml e valori di Cmax pari a 3.4 µg/ml, mentre nella somministrazione tre volte al giorno solo 4 pazienti su 18 (22 %) e 7 su 18 (39 %) hanno raggiunto questi valori.
Non si hanno dati disponibili sugli anziani.
Farmacocinetica in pazienti con alterata funzionalità epatica:
la farmacocinetica di nelfinavir dopo somministrazione di una singola dose di 750 mg è stata studiata in pazienti con alterata funzionalità epatica e in volontari sani.
Nei pazienti con alterata funzionalità epatica (da classe A a classe C secondo Child-Turcotte) è stato osservato un aumento del 49 %-69 % dell´AUC di nelfinavir rispetto a quanto osservato nel gruppo dei volontari sani.
Sulla base dei risultati di questo studio non è possibile dare delle raccomandazioni specifiche riguardanti le dosi di nelfinavir da utilizzare.
Nel corso di studi in vitro, canali di potassio (hERG) derivati da cloni di cellule cardiache umane sono stati inibiti da alte concentrazioni di nelfinavir e del suo metabolita attivo M8.
I canali di potassio hERG sono stati inibiti al 20 % in presenza di concentrazioni di nelfinavir e di M8 che sono, rispettivamente, circa quattro-cinque volte e settanta volte superiori rispetto ai valori medi dei livelli terapeutici di farmaco libero nell´uomo.
All´opposto, con dosaggi simili non è stato osservato nessun effetto che suggerisca prolungamento dell´intervallo Q-T dell´ECG nei cani o negli isolati di tessuto cardiaco.
La rilevanza clinica di questi dati in vitro rimane sconosciuta.
Comunque, basandosi su dati di altri prodotti noti per provocare un prolungamento dell´intervallo Q-T, un blocco dell´attività dei canali di potassio hERG superiore al 20 % potrebbe essere clinicamente rilevante.
Perciò, il potenziale effetto di prolungamento del Q-T deve essere tenuto in considerazione in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).
Tossicità acuta e cronica:
studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500 mg/kg/die), sul ratto (fino a 1.000 mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800 mg/kg/die).
Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo.
Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.
Mutagenicità:
studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.
14 Carcinogenesi:
nei topi e nei ratti sono stati condotti studi di carcinogenesi orale della durata di due anni con nelfinavir mesilato.
Nei topi, dopo somministrazione di dosi fino a 1000 mg/kg/die non si è avuta alcuna evidenza di effetto oncogenico.
Nei ratti, dopo somministrazione di 1000 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza, rispetto ai controlli, di adenomi e carcinomi del follicolocita tiroideo.
L´esposizione sistemica è risultata 3.4 volte maggiore di quella ottenuta con le dosi terapeutiche raccomandate per l´uomo.
Dopo somministrazione di 300 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza di adenomi del follicolocita tiroideo.
Il trattamento cronico con nelfinavir ha dimostrato nei ratti di produrre effetti compatibili con una induzione enzimatica, responsabile dello sviluppo della neoplasia tiroidea nei ratti ma non nell´uomo.
La rilevanza di questi dati indica come sia improbabile che nelfinavir possa essere carcinogenetico nell´uomo.
Ogni compressa contiene calcio silicato, crospovidone, magnesio stearato, indigotina (E132) come polvere.
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nel contenitore originale.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Le compresse di VIRACEPT vengono fornite in flaconi di plastica HDPE con chiusure a prova di bambino in HDPE, dotate di rivestimento in polietilene.
Nessuna istruzione particolare.
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito
EU/1/97/054/003 15
22 gennaio 1998 / 3 febbraio 2003
Gennaio 2007 1