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VIREAD 245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM.
Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil (sotto forma di fumarato), equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir.
Eccipiente(i):
Ogni compressa contiene 153,33 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse a forma di mandorla, rivestite con film azzurro, impresse da un lato con le diciture “GILEAD” e “4331” e dall’altro lato con la cifra “300”.
Infezione da HIV‑1: Viread è indicato, in associazione con altre specialità medicinali antiretrovirali, in pazienti infetti da HIV‑1 di età superiore ai 18 anni.
La dimostrazione dei benefici di Viread nell’infezione da HIV‑1 è fondata sui risultati di uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti con un’alta carica virale (> 100.000 copie/ml) e studi in cui Viread è stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/ml).
La scelta di utilizzare Viread per trattare pazienti infetti da HIV con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse.
Infezione da epatite B: Viread è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B in adulti con malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o di fibrosi.
Queste indicazioni si basano sui risultati istologici, virologici, biochimici e sierologici ottenuti principalmente in adulti non pretrattati con nucleosidi con epatite cronica B HBeAg positiva e HBeAg negativa con funzionalità epatica compensata.
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La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV e/o nel trattamento dell’epatite cronica B.
In casi eccezionali nei pazienti che hanno particolari difficoltà nell’inghiottire, Viread può essere somministrato dopo aver disciolto la compressa in almeno 100 ml di acqua, succo di arancia o succo d’uva.
Adulti: La dose raccomandata per il trattamento dell’infezione da HIV o per il trattamento dell’epatite cronica B è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo.
Epatite cronica B: La durata ottimale del trattamento non è nota. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi:
- Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6‑12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti‑HBe) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive.
- Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l’appropriatezza per il paziente della terapia selezionata.
Pazienti pediatrici: L’uso di Viread non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Anziani: Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale: Tenofovir è eliminato per escrezione renale e l’esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali. I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti con problemi renali tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Adattamenti dell’intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.
Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min): Pochi dati da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con lieve compromissione renale.
Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min): La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola in soggetti non infetti da HIV o da HBV con diversi livelli di compromissione renale, incluse patologie renali all’ultimo stadio che richiedono emodialisi, ma non è stata confermata da studi clinici. Perciò, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale dovrebbero essere strettamente monitorate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi: Aggiustamenti adeguati delle dosi non possono essere effettuati per la mancanza di compresse a dosaggi alternativi, pertanto l’uso in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni come segue:
Grave compromissione renale: 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) possono essere somministrati ogni 72‑96 ore (una dose 2 volte alla settimana).
Pazienti in emodialisi: 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) possono essere somministrati ogni 7 giorni dopo il completamento della seduta di emodialisi*.
Questi adattamenti di dose non sono stati confermati in studi clinici. Le simulazioni suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le somministrazioni non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Pertanto la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere strettamente monitorate (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
*Generalmente, una dose settimanale, ammettendo 3 sedute di emodialisi per settimana di circa 4 ore di durata oppure dopo 12 ore cumulative di emodialisi.
Non possono essere date raccomandazioni per pazienti non in emodialisi con clearance di creatinina < 10 ml/min.
Compromissione della funzionalità epatica: Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Se la terapia con Viread viene interrotta in pazienti con epatite cronica B con o senza co‑infezione da HIV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
In generale: Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni o in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con tenofovir disoproxil fumarato deve essere effettuato con cautela (vedere sotto).
Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato (vedere sotto il paragrafo Co‑infezione da HIV‑1 ed epatite B).
I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio della trasmissione di HIV o HBV a terzi tramite contatto sessuale o la contaminazione con il sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.
Viread contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp‑lattasi, o con malassorbimento di glucosio‑galattosio non devono assumere questo medicinale.
Co‑somministrazione con altri medicinali:
Viread non deve essere assunto con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (Truvada o Atripla).
Viread non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.
La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata. La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40‑60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co‑somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV‑1.
Terapia con tre nucleosidi/nucleotidi: Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al giorno, si sono osservate un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze.
Funzione renale: Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza renale con tenofovir è stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (CrCl < 80 ml/min).
Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, mentre la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata ogni quattro settimane durante il primo anno e in seguito ogni tre mesi. Nei pazienti a rischio di compromissione renale inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali durante l’assunzione di adefovir dipivoxil, occorre tenere in considerazione un controllo più frequente della funzionalità renale.
Pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi: I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) l’impiego di tenofovir non è raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l’intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzionalità renale strettamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min in ciascun paziente che assume tenofovir disoproxil fumarato, la funzione renale deve essere riesaminata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilità di interrompere la terapia con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min o una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L’uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina‑2). Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, è opportuno controllare settimanalmente la funzione renale.
La valutazione clinica di tenofovir disoproxil fumarato non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto delle proteine human organic anion transporter 1 e 3 (hOAT) o MRP 4 (ad es. cidofovir, un farmaco di conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali delle proteine possono essere la causa della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4 potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia espressamente richiesto, è sconsigliato l’uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti per la stessa via renale, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).
Effetti a livello osseo: In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pre‑trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio‑markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non aumenta il rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Malattia epatica: La sicurezza di tenofovir nei pazienti con malattia epatica scompensata è in corso di studio. Attualmente la sicurezza in questa popolazione di pazienti non è stata valutata completamente.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia in pazienti con trapianto di fegato.
Esacerbazioni dell’epatite:
Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell’epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l’inizio della terapia antivirale, le ALT sieriche possono aumentare in alcuni pazienti così come i livelli di HBV DNA possono diminuire (vedere paragrafo 4.8). Tra i pazienti trattati con tenofovir, esacerbazioni in corso di trattamento si verificano tipicamente dopo 4‑8 settimane di terapia. Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell’epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia.
Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B. Esacerbazioni post‑trattamento sono usualmente associate all’innalzamento di HBV DNA, e la maggior parte sembrano essere auto‑limitanti. Comunque, sono state riportate esacerbazioni gravi, compresi casi fatali. La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post‑trattamento può condurre a scompenso epatico.
Riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali nei pazienti con malattia epatica scompensata.
Co‑infezione da epatite C o D: Non sono disponibili dati sull’efficacia di tenofovir nei pazienti co‑infetti con epatite da virus C o D.
Co‑infezione da HIV‑1 ed epatite B: Nei pazienti co‑infetti HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenze all’HIV, tenofovir disoproxil fumarato deve essere solo utilizzato come parte di un appropriato regime antiretrovirale di combinazione. Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale combinata mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzione epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve considerare di interrompere o sospendere il trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che l’aumento delle ALT può essere parte della clearance dell’HBV durante la terapia con tenofovir (vedere sopra Esacerbazioni dell’epatite).
Acidosi lattica: L’insorgenza di acidosi lattica, solitamente associata con steatosi epatica, è stata osservata nell’uso di analoghi nucleosidici. I dati preclinici e clinici suggeriscono che il rischio di insorgenza di acidosi lattica, un effetto di classe degli agenti analoghi nucleosidici, è limitato per tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, poiché tenofovir è strutturalmente correlato agli analoghi nucleosidici, questo rischio non può essere escluso. I sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (quali nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respiro frequente e/o profondo) o sintomi neurologici (compresa debolezza di tipo motorio). L’acidosi lattica presenta un’elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale. L’acidosi lattica generalmente si manifesta dopo pochi o parecchi mesi di trattamento.
In caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi lattica/metabolica, epatomegalia progressiva, o livelli di transaminasi rapidamente aumentati, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto.
Bisogna avere cautela somministrando analoghi nucleosidici a qualsiasi paziente (in particolare donne obese) che presenti epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio di malattia epatica e steatosi (compresi alcuni prodotti medicinali e alcool). I pazienti co‑infetti con il virus dell’epatite C e trattati con a‑interferone e ribavirina rappresentano un ulteriore fattore di rischio.
I pazienti ad alto rischio devono essere seguiti con attenzione.
Lipodistrofia (lipoatrofia/lipomatosi): Nei pazienti infetti da HIV la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Essendo tenofovir correlato strutturalmente agli analoghi nucleosidici, non si può escludere il rischio di lipodistrofia. Tuttavia, i dati clinici, rilevati alla 144a settimana di trattamento in pazienti infetti da HIV non pre‑trattati con antiretrovirali, indicano che il rischio di lipodistrofia è stato inferiore con tenofovir disoproxil fumarato comparato a stavudina quando somministrati con lamivudina ed efavirenz.
Disfunzione mitocondriale: È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcuni disordini neurologici (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se i disordini neurologici sono transitori o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e nel caso di segni o sintomi rilevanti un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale di interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450.
Terapie concomitanti non raccomandate:
Viread non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (Truvada o Atripla).
Viread non deve essere somministrato in concomitanza ad adefovir dipivoxil.
Didanosina: La co‑somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Medicinali escreti per via renale: Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co‑somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co‑somministrati.
L’uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina‑2 (vedere paragrafo 4.4).
Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzionalità renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil fumarato.
Altre interazioni:
Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e gli inibitori delle proteasi e gli antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi sono riportate nella Tabella 1 sotto riportata (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”).
Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali
| Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) | Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin | Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg |
| ANTI‑INFETTIVI |
| Antiretrovirali |
| Inibitori delle proteasi |
| Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) | Atazanavir: | Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
| AUC: ↓ 25% |
| Cmax: ↓ 28% |
| Cmin: ↓ 26% |
| Tenofovir: |
| AUC: ↑ 37% |
| Cmax: ↑ 34% |
| Cmin: ↑ 29% |
| Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) | Lopinavir/ritonavir: | Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
| Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir. |
| Tenofovir: |
| AUC: ↑ 32% |
| Cmax: ↔ |
| Cmin: ↑ 51% |
| Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) | Darunavir: | Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). |
| Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir. |
| Tenofovir: |
| AUC: ↑ 22% |
| Cmin: ↑ 37% |
| NRTI |
| Didanosina | La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40‑60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina.Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co‑somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV. | Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (vedere paragrafo 4.4). |
| Adefovir dipivoxil | AUC: ↔ | Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). |
| Cmax: ↔ |
| Entecavir | AUC: ↔ | Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co‑somministrato con entecavir. |
| Cmax: ↔ |
Studi condotti con altri medicinali: Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co‑somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (boosterato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza
Per tenofovir disoproxil fumarato sono disponibili dati clinici limitati relativi a gravidanze esposte.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil fumarato su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post‑natale (vedere paragrafo 5.3).
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.
Dato che i rischi potenziali per i feti umani in fase di sviluppo non sono noti, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato a donne in età fertile deve essere abbinata all’uso di un contraccettivo efficace.
Allattamento
Negli studi effettuati su animali, si è visto che il tenofovir è escreto nel latte. Non è noto se il tenofovir venga escreto nel latte umano. Si raccomanda pertanto che le donne trattate con tenofovir disoproxil fumarato non allattino al seno i propri figli.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV e da HBV non allattino i propri figli, per evitare la trasmissione del virus HIV e HBV.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l’insorgenza di capogiri è stata osservata durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato.
HIV‑1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici si basa sull’esperienza di due studi in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri farmaci antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti non pretrattati sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.
Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto ad effetti indesiderati in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati.
Gli effetti indesiderati che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencati di seguito, divisi per classi sistemiche organiche e frequenza assoluta. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10) o comune (≥ 1/100, < 1/10). Vedere anche sotto “Esperienza post‑marketing”.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: ipofosfatemia
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: capogiri
Patologie gastrointestinali:
Molto comuni: diarrea, vomito, nausea
Comune: flatulenza
Approssimativamente l’1% circa dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
In uno studio controllato condotto per 144 settimane in pazienti non pre‑trattati con antiretrovirali che ha comparato tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz, i pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato hanno presentato un’incidenza significativamente più bassa di lipodistrofia in comparazione con i pazienti che sono stati trattati con stavudina. Il braccio trattato con tenofovir disoproxil fumarato ha anche dimostrato un aumento significativo medio inferiore nei trigliceridi e colesterolo totale a digiuno verso il braccio di comparazione.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Epatite B: La valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa principalmente sull’esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco (GS‑US‑174‑0102 e GS‑US‑174‑0103) in 641 pazienti con epatite cronica B e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane.
Le reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) correlazione al trattamento sono di seguito elencate suddivise per classi sistemiche organiche e frequenza. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100, < 1/10). Vedere anche “Esperienza post‑marketing” sotto riportata.
Patologie del sistema nervoso:
Comune: mal di testa
Patologie gastrointestinali:
Comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea, distensione addominale, flatulenza
Patologie epatobiliari:
Comune: aumento delle ALT
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune: affaticamento
Trattamento oltre le 48 settimane: Il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil fumarato per 144 settimane, negli studi GS‑US‑174‑0102 e GS‑US‑174‑0103, non ha rilevato nuove reazioni avverse e alcun cambiamento del profilo di tollerabilità (natura e gravità degli eventi avversi).
Esacerbazioni durante il trattamento: Negli studi con pazienti non pretrattati con nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore normale e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato verso 1,9% dei pazienti trattati con adefovir dipivoxil. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato, l’aumento delle ALT in trattamento ha avuto una durata media di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log10 copie/ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento.
Esperienza post‑marketing: In aggiunta alle segnalazioni di reazioni avverse da studi clinici, durante la sorveglianza post‑marketing di tenofovir disoproxil fumarato, sono state identificate anche le seguenti possibili reazioni avverse. Le frequenze vengono definite come rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto rare (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Poiché tali eventi sono stati riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non può esserne stimata la frequenza.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Raro: acidosi lattica
Frequenza non nota: ipocaliemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto raro: dispnea
Patologie gastrointestinali:
Raro: pancreatite
Patologie epatobiliari:
Raro: aumento delle transaminasi
Molto raro: epatite
Frequenza non nota: stetosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Raro: rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Frequenza non nota: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), debolezza muscolare, miopatia.
Patologie renali e urinarie:
Rari: Insufficienza renale acuta, deficit renale, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), aumento della creatinina
Molto raro: necrosi tubulare acuta
Frequenza non nota: nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta) e diabete insipido nefrogenico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto raro: astenia
Le seguenti reazioni avverse, sopra elencate per classi sistemiche organiche, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), ipocaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale questi eventi non si considerano correlabili alla terapia con tenofovir disoproxil fumarato.
Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).
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In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.
Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 ml/min. L’eliminazione di tenofovir per emodialisi peritoneale non è stata studiata.
Categoria farmacoterapeutica: Nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF07
Meccanismo d’azione: Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV‑1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari alfa, beta e gamma. Tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro, a concentrazioni fino a 300 micromol/l.
Dati relativi all’HIV:
Attività in vitro degli antivirali HIV: La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del 50% (EC50) del wild‑type di laboratorio HIV‑1IIIB è 1‑6 micromol/l nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 micromol/l contro gli isolati del sottotipo B di HIV‑1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV‑1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro HIV‑2, con EC50 di 4,9 micromol/l in cellule MT‑4.
Resistenza: Sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere Risultati clinici) ceppi di HIV‑1 aventi suscettibilità al tenofovir inferiore e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4).
Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l’attività anti‑HIV di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) contro ceppi di HIV‑1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).
Risultati clinici: La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infetti da HIV‑1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata di 48 settimane.
Nello studio GS‑99‑907, a 550 pazienti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) per 24 settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm³, la media dell’HIV‑1 RNA del plasma basale era 3,4 log10 copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di < 5.000 copie/ml) e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 5,4 anni. L’analisi genotipica basale di isolati HIV raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti dimostrava mutazioni dell’HIV‑1 in senso di resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% dimostrava mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcrittasi inversa.
Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV‑1 RNA del plasma log10 (DAVG24) era di ‑0,03 log10 copie/ml e ‑0,61 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) (p < 0,0001). Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24a settimana (DAVG24) per la conta di CD4 (+13 cellule/mm³ per il tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) rispetto a ‑11 cellule/mm³ per il placebo, valore p = 0,0008). La risposta antivirale a tenofovir disoproxil fumarato è stata durevole per 48 settimane (DAVG48 è stata –0,57 log10 copie/ml, la proporzione di pazienti con HIV‑1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/ml era rispettivamente 41% e 18%). Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 48 settimane.
La fase dello studio GS‑99‑903 della durata di 144 settimane, in doppio cieco, controllato, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina e efavirenz in pazienti infetti da HIV‑1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta media basale di cellule CD4 era 279 cellule/mm³, 1’HIV‑1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ml, 19% dei pazienti avevano una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati per HIV‑1 RNA e conta CD4 basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale > 100.000 copie/ml e 39% aveva una conta di cellule CD4 < 200 cellule/ml.
Dall’analisi “intent to treat” (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV‑1 RNA al di sotto di 400 copie/ml e 50 copie/ml a 48 settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) a confronto con 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina. Alla 144a settimana la percentuale di pazienti con HIV‑1 RNA al di sotto delle 400 copie/ml e 50 copie/ml è stata rispettivamente 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina.
La variazione media dal basale per HIV‑1 RNA e la conta di CD4 alla 48a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (‑3,09 e ‑3,09 log10 copie/ml; +169 e 167 cellule/mm³ rispettivamente nel gruppo tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) e nel gruppo stavudina). A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (‑3,07 e ‑3,03 log10 copie/ml; +263 e +283 cellule/mm³ rispettivamente nei gruppi tenofovir disoproxil (come fumarato) e stavudina. Una risposta consistente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata vista indipendentemente dai valori dell’HIV‑1 RNA e della conta di CD4 al basale.
La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo del controllo attivo (2,7% verso 0,7%). In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o ha preceduto o è stata coincidente con lo sviluppo di K65R. Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato); in 7 di questi si è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell’ultimo alla 96a settimana. Non è stato osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane. Sia dall’analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.
Dati relativi all’HBV:
Attività antivirale HBV in vitro: L’attività antivirale in vitro di tenofovir verso l’HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per tenofovir erano nell’intervallo tra 0,14 a 1,5 micromol/l, con valori di CC50 (50% della concentrazione citotossica)> 100 micromol/l.
Resistenza: Non sono state identificate mutazioni HBV associabili a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato (vedere Risultati clinici). In test cellulari i ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associate a resistenza a lamivudina e telbivudina hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V associati a resistenza ad entecavir hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Ceppi HBV con espressione di mutazioni rtA181V e rtN236T associate a resistenza ad adefovir dipivoxil hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 2,9 a 10 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. I virus che contengono la mutazione rtA181T rimangono sensibili a tenofovir con valori di EC50 1,5 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.
Risultati clinici: La dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil fumarato si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche principalmente nel trattamento di adulti non pretrattati con epatite cronica B HBeAg positiva e HBeAg negativa con malattia epatica compensata.
Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata alla 48ª settimana (studi GS‑US‑174-0102 e GS‑US‑174‑0103): I risultati a 48 settimane da due studi randomizzati di fase III in doppio cieco di confronto tra tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil in pazienti con malattia epatica compensata sono presentati nella Tabella 2 sottostante. Lo studio GS‑US‑174‑0103 è stato condotto in 266 pazienti HBeAg positivi (randomizzati e trattati) mentre lo studio GS‑US‑174‑0102 è stato condotto in 375 pazienti (randomizzati e trattati) negativi per HBeAg e positivi per HBeAb.
In entrambi questi studi tenofovir disoproxil fumarato è risultato essere significativamente superiore ad adefovir dipivoxil relativamente all’obiettivo primario di efficacia di risposta completa (definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ml e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato anche associato a percentuali di pazienti significativamente più elevate con HBV DNA < 400 copie/ml, se confrontate con il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg. Entrambi i trattamenti hanno prodotto risultati simili per quanto riguarda la risposta istologica (definita come miglioramento all’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi) alla 48a settimana (vedere la Tabella 2 sottostante).
Nello studio GS‑US‑174‑0103 una percentuale significativamente più alta di pazienti in terapia con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil ha raggiunto la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg alla 48a settimana (vedere la Tabella 2 sottostante).
Tabella 2: Parametri di efficacia a 48 settimane in pazienti compensati HBeAg positivi e HBeAg negativi
| Parametro | Studio 174‑0102 (HBeAg negativi) | Studio 174‑0103(HBeAg positivi) |
| Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) | Adefovir dipivoxil 10 mg | Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) | Adefovir dipivoxil 10 mg |
| n = 250 | n = 125 | n = 176 | n = 90 |
| Risposta completa (%)a | 71* | 49 | 67* | 12 |
| Istologia | 72 | 69 | 74 | 68 |
| Risposta istologica (%)b |
| Riduzione media di HBV DNA rispetto al basale c | ‑4,7* | ‑4,0 | ‑6,4* | ‑3,7 |
| (log10 copie/ml) |
| HBV DNA (%) | 93* | 63 | 76* | 13 |
| < 400 copie/ml |
| (< 69 UI/ml) |
| ALT (%) | 76 | 77 | 68* | 54 |
| ALT normalizzated |
| Sierologia (%) | N/A | N/A | 22/21 | 18/18 |
| Perdita HBeAg/ sieroconversione |
| Perdita HBsAg/ sieroconversione | 0/0 | 0/0 | 3*/1 | 0/0 |
* valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05, a Risposta completa definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ml e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell, b Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell, c Il cambiamento medio dal basale di HBV DNA riflette meramente la differenza tra l’HBV DNA al basale e il limite di identificazione (Limit of Detection, LOD) del test, d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali (ULN) al basale. N/A = non applicabile.
Tenofovir disoproxil fumarato è stato associato ad una percentuale significativamente più elevata di pazienti con HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml], il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas Taqman), quando paragonato ad adefovir dipivoxil (nello studio GS‑US‑174‑0102; 91%, 56% e nello studio GS‑US‑174‑0103; 69%, 9%) rispettivamente.
Quando gli studi GS‑US‑174‑0102 e GS‑US‑174‑0103 sono stati combinati la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato è risultata comparabile nei pazienti pretrattati con nucleosidi (n = 51), nei pazienti non pretrattati con nucleosidi (n = 375) e nei pazienti con ALT nella norma (n = 21) e non nella norma (n = 405) al basale. Quarantanove dei 51 pazienti pretrattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Il settantatre percento dei pazienti pretrattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti non pretrattati hanno raggiunto la risposta completa al trattamento; il 90% dei pazienti pretrattati con nucleosidi e l’88% dei pazienti non pretrattati ha raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ml. Tutti i pazienti con livelli di ALT normali al basale e l’88% dei pazienti con ALT non nella norma al basale hanno raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ml.
Esperienza oltre le 48 settimane negli studi GS‑US‑174‑0102 e GS-US‑174‑0103: Negli studi GS‑US‑174‑0102 e GS‑US‑174‑0103, dopo aver ricevuto il trattamento in doppio-cieco per 48 settimane (sia tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sia adefovir dipivoxil 10 mg), i pazienti sono passati, senza interruzione del trattamento, alla terapia in aperto con tenofovir disoproxil fumarato. Nello studio GS‑US‑174‑0102, il 90% e l’88% dei pazienti e nello studio GS‑US‑174‑0103, l’82% e il 92% dei pazienti che sono stati randomizzati a tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil, rispettivamente, hanno completato il trattamento a 96 settimane. Hanno proseguito il trattamento fino alla 144ª settimana, 328 su 375 pazienti (87%) nello studio GS-US-174-0102 e 214 su 266 pazienti (80%) nello studio GS-US-174-0103. Sia alla 96ª settimana che alla 144ª settimana, la soppressione virologica, le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute con il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil fumarato (vedere la tabella 3 sottostante).
Tabella 3: Parametri di efficacia a 96 e 144 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg positivi e HBeAg negativi
| Parametroa | Studio 174‑0102 (HBeAg negativi) | Studio174‑0103 (HBeAg positivi) |
| Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) | Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) | Tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) | Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) |
| n = 250 | n = 125 | n = 176 | n = 90 |
| 96 settimaneb | 144 settimanee | 96 settimanec | 144settimanef | 96 settimaneb | 144 settimanee | 96 settimanec | 144 settimanef |
| HBV DNA (%) | 90 | 87 | 89 | 88 | 76 | 72 | 74 | 71 |
| < 400 copie/ml (< 69 UI/ml) |
| ALT (%) | 72 | 73 | 68 | 70 | 60 | 55 | 65 | 61 |
| ALT normalizzated |
| Sierologia (%) | N/A | N/A | N/A | N/A | 26/23 | 29/23 | 24/20 | 33/26 |
| Perdita HBeAg/ sieroconversione |
| Perdita HBsAg/ sieroconversione | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 5/4 | 8/6g | 6/5 | 8/7g |
ª Basato sull’algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) - I pazienti che hanno interrotto la terapia prima della 144ª settimana a causa di un definito obbiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla 144ª settimana, vengono inclusi nel denominatore.b 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in doppio-cieco seguito da 48 settimane in aperto. c 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio-cieco seguito da 48 settimane di tenofovir disoproxil fumarato in aperto. d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali al basale. e 48 settimane con tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto. f 48 settimane con adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto con tenofovir disoproxil fumarato. g I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier (KM-ITT), N/A = non applicabile.
Esperienza nei pazienti con co-infezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina: In uno studio randomizzato, controllato in doppio cieco a 48 settimane di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) in pazienti co‑infetti con HIV‑1 ed epatite cronica B con precedente trattamento con lamivudina (studio ACTG 5127), i livelli medi plasmatici di HBV DNA al basale nei pazienti randomizzati nel braccio tenofovir sono stati 9,45 log10 copie/ml (n = 27). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato associato ad un cambiamento medio di HBV DNA sierico rispetto al basale, nei pazienti per i quali erano disponibili dati a 48 settimane, di ‑5,74 log10 copie/ml (n = 18). Inoltre, a 48 settimane il 61% dei pazienti risultava avere livelli di ALT normali.
Esperienza nei pazienti con replicazione virale persistente: L’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) più 200 mg di emtricitabina è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco (studio GS‑US‑174‑0106) in pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi con viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 copie/ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane. Al basale, il 57% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil fumarato verso il 60% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Complessivamente a 24 settimane, il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato ha determinato nel 66% (35/53) dei pazienti valori di HBV DNA < 400 copie/ml (< 69 UI/ml), verso il 69% (36/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (p = 0,672). Inoltre, il 55% (29/53) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato avevano livelli di HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml]; il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas TaqMan) rispetto al 60% (31/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (p = 0,504). La comparazione tra i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane è stata difficile da interpretare in quanto gli sperimentatori avevano l’opzione di intensificare il trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil in aperto. Sono in corso studi a lungo termine per valutare il rapporto beneficio/ rischio della bi-terapia con emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato in pazienti HBV monoinfetti.
Resistenza clinica: Quattrocentoventisei pazienti HBeAg negativi (GS‑US‑174‑0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS‑US‑174‑0103, n = 176) sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti inizialmente randomizzati al braccio tenofovir disoproxil fumarato (escludendo i pazienti in trattamento con adefovir dipivoxil in doppio cieco e successivamente trasferiti a tenofovir-disoproxil in aperto) con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 settimane (n = 39), a 96 settimane (n = 24) e a 144 settimane (n = 6) in monterapie a con tenofovir disoproxil fumarato, hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.
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Tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.
Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione di dosi multiple di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori di tenofovir Cmax, AUC0‑∞ e Cmin rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng∙h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall’assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità orale, con un incremento dell’AUC di tenofovir di circa il 40% e una Cmax approssimativamente del 14%. A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti dopo l’assunzione del pasto, la Cmax mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir.
Distribuzione
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 mcg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 micromol/l, tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali metabolizzati tramite CYP450.
Eliminazione
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70‑80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita terminale del tenofovir è di circa 12‑18 ore.
Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir che afferisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed affluisce nelle urine tramite le proteine 4 (MRP 4) resistenti a più farmaci.
Linearità e non linearità
Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.
Età e sesso
I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente al sesso.
Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni) o su anziani (di età superiore ai 65 anni).
Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.
Insufficienza renale
I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di deterioramento renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; media con CrCl = 50‑79 ml/min; moderata con CrCl = 30‑49 ml/min e grave con CrCl = 10‑29 ml/min). In confronto a pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng∙h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3.064 (30%) ng∙h/ml, 6.009 (42%) ng∙h/ml e 15.985 (45%) ng∙h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave insufficienza renale. Le raccomandazioni relative al dosaggio in pazienti con deterioramento renale, con aumentati intervalli di somministrazione, portano come risultato atteso a più alti livelli picchi di concentrazioni plasmatiche e più bassi livelli di Cmin rispetto a quanto si osserva con normale funzione renale. Le implicazioni cliniche di tutto ciò sono sconosciute.
Nei pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio (end‑stage renal disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min) che richiede emodialisi, le concentrazioni di tenofovir durante la dialisi sono sostanzialmente aumentate per 48 ore raggiungendo una Cmax media di 1.032 ng/ml e una media AUC0-48h di 42.857 ng∙h/ml.
Si raccomanda che l’intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) sia modificato in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in pazienti che già presentano ESRD che necessita di dialisi. (vedere paragrafo 4.2).
Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti non emodializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.
Compromissione epatica
È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child‑Pugh‑Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica suggerendo che non è necessaria nessun aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0‑∞ di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng∙h/ml nei soggetti normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng∙h/ml nei soggetti con moderata compromissione epatica e di 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng∙h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica.
Farmacocinetica intracellulare
Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.
Gli studi preclinici effettuati su ratti, cani e scimmie hanno rivelato effetti su organi bersaglio del tratto gastrointestinale, su reni, sulle ossa e una diminuzione nella concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa. Tuttavia non si possono trarre conclusioni sui meccanismi che sottendono a queste tossicità.
Sono stati effettuati studi sulla riproduzione in ratti e conigli. Non sono stati rilevati effetti sui parametri di accoppiamento o fertilità o sui parametri di gestazione o fetali. Non ci sono state macroscopiche alterazioni dei tessuti fetali molli o scheletrici. Negli studi di tossicità peri e post‑natali, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che tenofovir disoproxil fumarato è risultato negativo nell’induzione di mutazioni nel test del micronucleo nel topo in vivo, ma è risultato positivo nel test in vitro sui linfociti di topo L5178Y, in presenza o in assenza di attivazione metabolica S9. In due studi su tre, tenofovir disoproxil fumarato si è rivelato positivo nel test di Ames (ceppo TA 1535): una volta con S9 mix (incremento compreso tra 6,2 e 6,8 volte) ed un’altra senza S9 mix. Tenofovir disoproxil fumarato ha anche dimostrato debole positività al test sulla sintesi in vivo/in vitro non programmata di DNA in epatociti primari di ratto.
Tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei ratti. Uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei topi ha rilevato una bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente relati all’elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato raggiunta nel tratto intestinale alla dose giornaliera di 600 mg/kg. Sebbene non sia del tutto noto il meccanismo di formazione del tumore, è improbabile che questi risultati siano di rilevanza per l’uomo.
Nucleo:
Cellulosa microcristallina (E460)
Amido pregelatinizzato (privo di glutine)
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato (E572)
Rivestimento:
Lattosio monoidrato
Ipromellosa (E464)
Biossido di titanio (E171)
Glicerolo triacetato (E1518)
Lacca alluminio indaco carminio (E132)
Non pertinente.
4 anni
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Viread è fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di sicurezza a prova di bambino, contenenti 30 compresse rivestite con film, con gel di silice come essiccante.
Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e 3 flaconi da 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
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Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Regno Unito
EU/1/01/200/001, A.I.C.: 035565011
EU/1/01/200/002
Data di prima autorizzazione: 5 febbraio 2002
Data dell’ultimo rinnovo: 7 febbraio 2007
04/2010