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VOLIBRIS 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM.
Ogni compressa contiene 10 mg di ambrisentan.
Eccipienti
Ogni compressa contiene lattosio monoidrato (circa 90 mg), Lecitina (Soia) (E322) (circa 0,25 mg) e Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129) (circa 0,45 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
La compressa rivestita con film è di colore rosa scuro, è ovale e convessa, ed è marcata con "GS" su un lato e "KE3" sull'altro.
Volibris è indicato per il trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (PAH) classificata in base alla classificazione funzionale dell'OMS in classe II e III, per migliorare la capacità di esercizio (vedere paragrafo 5.1). La sua efficacia è stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH) e nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo.
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La terapia deve essere iniziata da medici esperti nel trattamento della Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH).
Volibris deve essere assunto per via orale alla dose di 5 mg al giorno. Si raccomanda che la compressa venga deglutita intera; essa può essere assunta con o senza cibo.
Un'ulteriore efficacia è stata osservata con Volibris 10 mg in pazienti con sintomi di classe III, tuttavia è stato osservato anche un incremento dell'edema periferico. I pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo possono aver bisogno di 10 mg di Volibris per una efficacia ottimale. Prima di prendere in considerazione un aumento della dose a 10 mg di Volibris in questi pazienti è necessario accertarsi che la dose di 5 mg sia ben tollerata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Dati limitati suggeriscono che una interruzione improvvisa di Volibris non è associata ad un peggioramento di rimbalzo della PAH.
In caso di co-somministrazione con ciclosporina A, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno ed il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Bambini ed adolescenti
L'uso di Volibris non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.
Anziani
Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono necessari aggiustamenti del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). C'è una limitata esperienza con Volibris in soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); in questo sottogruppo di pazienti è necessario essere cauti nell'iniziare la terapia e porre particolare attenzione nel caso in cui si debba aumentare a 10 mg la dose di Volibris.
Pazienti con insufficienza epatica
Volibris non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi). Poichè le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l'ossidazione con successiva eliminazione biliare, ci si può attendere che l'insufficienza epatica porti ad un'incrementata esposizione (Cmax e AUC) ad ambrisentan. Pertanto Volibris non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore dei valori normali (>3xULN); vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
• Ipersensibilità al principio attivo, alla soia, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
• Donne in età fertile che non facciano uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi) (vedere paragrafo 4.2).
Valori basali delle aminotransferasi epatiche (aminotransferasi aspartato (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT)) >3xULN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Volibris non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti per determinare il rapporto rischio/beneficio in pazienti in classe funzionale I della classificazione WHO per la PAH.
L’efficacia di Volibris in monoterapia non è stata determinata nei pazienti in classe IV della classificazione OMS per la PAH. Qualora le condizioni cliniche peggiorino si deve prendere in considerazione la terapia raccomandata per gli stadi gravi della malattia (ad es. epoprostenolo).
Funzionalità del fegato
Alla PAH sono associate anche anomalie nella funzionalità epatica. Con l'utilizzo degli antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA) si è osservato un innalzamento degli enzimi epatici potenzialmente legato alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, prima di iniziare una terapia con Volibris devono essere valutati i valori delle aminotransferasi (ALT ed AST). Il trattamento con Volibris non deve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST >3xULN (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda di effettuare il monitoraggio su base mensile delle ALT e delle AST. Si deve interrompere la terapia con Volibris nel caso in cui i pazienti sviluppino un innalzamento sostenuto, inspiegato, clinicamente significativo delle ALT e/o delle AST, oppure quando l'innalzamento di ALT e/o AST sia accompagnato da segni o sintomi di danno epatico (ad esempio ittero).
Nei pazienti privi di sintomi clinici di danno epatico o di ittero, dopo la risoluzione delle anomalie epatiche si può prendere in considerazione la ripresa della terapia con Volibris. Si raccomanda di chiedere consiglio ad un epatologo.
Concentrazione di emoglobina
Una riduzione nelle concentrazioni di emoglobina ed ematocrito è stata messa in relazione con l'utilizzo degli ERA, incluso Volibris (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste riduzioni è stata riscontrata durante le prime 4 settimane di trattamento e generalmente in seguito i livelli di emoglobina si sono stabilizzati.
L'inizio della terapia con Volibris non è raccomandato nei pazienti con un'anemia clinicamente significativa. Si raccomanda di misurare i livelli di emoglobina e/o ematocrito durante il trattamento con Volibris, per esempio dopo 1 mese, dopo 3 mesi ed in seguito periodicamente in accordo con la pratica clinica. Nel caso in cui, dopo aver escluso altre cause, si osservi una diminuzione clinicamente significativa nei valori di emoglobina o ematocrito, si deve prendere in considerazione o la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Ritenzione di liquidi
Con l'utilizzo degli ERA, incluso ambrisentan, è stato osservato edema periferico. La maggior parte dei casi di edema periferico negli studi clinici condotti con ambrisentan sono stati di gravità da lieve a moderata, nonostante esso sembri comparire con maggiore frequenza e gravità nei pazienti di età ≥65 anni. L'edema periferico è stato riportato più frequentemente con l'utilizzo della dose da 10 mg di ambrisentan (vedi paragrafo 4.8).
Sono stati riportati casi post-marketing di ritenzione di liquidi verificatisi entro alcune settimane dall'inizio della terapia con ambrisentan e, in alcuni casi, si è reso necessario intervenire con un diuretico o con l'ospedalizzazione per il trattamento della ritenzione di liquidi o della insufficienza cardiaca scompensata. Se i pazienti hanno un preesistente sovraccarico di liquidi, esso deve essere gestito in maniera clinicamente appropriata prima di iniziare la terapia con ambrisentan.
Nel caso in cui durante la terapia con ambrisentan si sviluppi una significativa ritenzione di liquidi, associata o meno ad aumento di peso, devono essere condotti ulteriori accertamenti per determinarne la causa, che sia essa associabile ad ambrisentan o a sottostante insufficienza cardiaca, con la possibile necessità di un trattamento specifico o interruzione della terapia con ambrisentan.
Donne in età fertile
La terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in età fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace. Deve essere consultato un ginecologo in caso di dubbi sul tipo di contraccettivo da consigliare alla singola paziente. Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare mensilmente il test di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.6).
Malattia polmonare veno-occlusiva
Sono stati riportati casi di edema polmonare con agenti vasodilatatori, come antagonisti dei recettori dell'endotelina, qualora siano utilizzati in pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. Di conseguenza, qualora il paziente in trattamento con ambrisentan sviluppi edema polmonare acuto, si deve prendere in considerazione la possibilità di una malattia polmonare veno-occlusiva.
Uso concomitante di altri medicinali
Rifampicina: i pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Eccipienti
Le compresse di Volibris contengono lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Le compresse di Volibris contengono l'agente colorante Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129), che può causare reazioni allergiche.
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Ambrisentan non inibisce nè induce le fasi I o II della metabolizzazione enzimatica dei farmaci alle concentrazioni clinicamente relevanti negli studi non clinici sia in vitro che in vivo; suggerendo un basso potenziale di ambrisentan nell'alterare il profilo dei farmaci che vengono metabolizzati attraverso queste vie.
Il potenziale di ambrisentan nell'indurre l'attività del CYP3A4 è stata valutata in volontari sani con risultati che suggeriscono una mancanza di effetto induttivo di ambrisentan sull'isoenzima CYP3A4.
La co-somministrazione di ambrisentan con un inibitore della fosfodiesterasi, o sildenafil o tadalafil (entrambi substrati del CYP3A4) nei volontari sani non ha causato variazioni significative della farmacocinetica dell'inibitore della fosfodiesterasi o di ambrisentan (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) allo steady state non provoca un incremento clinicamente significativo dell'esposizione ad ambrisentan (vedere paragrafo 5.2).
In uno studio condotto su volontari sani ambrisentan allo steady-state non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica nè sull'attività anti-coagulante di warfarin (vedere paragrafo 5.2). Neppure warfarin ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ambrisentan. Inoltre, nei pazienti, ambrisentan non ha complessivamente avuto effetti sulla dose settimanale, sul Tempo di Protrombina (PT) e sull'International Normalized Ratio (INR) di un anticoagulante tipo warfarin.
Allo steady-state la co-somministrazione di ambrisentan e ciclosporina A risulta in un raddoppio dell'esposizione ad ambrisentan nei volontari sani. Ciò potrebbe essere imputabile all'inibizione dei trasportatori e degli enzimi metabolici coinvolti nella farmacocinetica di ambrisentan da parte della ciclosporina A. Quindi la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg al giorno quando esso venga somministrato contemporaneamente a ciclosporina A (vedere paragrafo 4.2). Dosi multiple di ambrisentan non hanno effetto sull'esposizione alla ciclosporina A, nè si raccomanda alcun aggiustamento della dose di ciclosporina A.
Nei volontari sani la co-somministrazione di rifampicina (un inibitore del OATP, un forte induttore del CYP3A e del 2C19, e induttore della P-gp e della uridina-glucuronosiltransferasi [UGTs]) era associata ad un transitorio incremento (di circa 2 volte) nell'esposizione ad ambrisentan a seguito delle prime dosi somministrate. Tuttavia, entro l'ottavo giorno, la somministrazione di rifampicina allo steady state non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione ad ambrisentan. I pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
In uno studio clinico condotto su volontari sani, ambrisentan alla dose di 10 mg una volta al giorno, allo steady state, non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di una singola dose di etinilestradiolo e noretindrone, componenti di un contraccettivo orale di associazione (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di questo studio di farmacocinetica, non ci si attende che ambrisentan influenzi in modo significativo l'esposizione a contraccettivi a base di estrogeni o progestinici.
L'efficacia e la sicurezza di Volibris quando viene somministrato contemporaneamente ad altri trattamenti per la PAH (ad esempio prostanoidi ed inibitori della fosfodiesterasi di tipo V) non sono state studiate in modo specifico in studi clinici controllati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, si raccomanda di usare cautela in caso di co-somministrazione.
Effetto di ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici
In vitro, ambrisentan non ha effetto inibitorio sul trasporto della digossina mediato dalla P-glicoproteina (Pgp) ed è un substrato debole per il trasporto mediato dalla Pgp. Ulteriori studi in vitro nei ratti e sugli epatociti umani hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce il co-trasportatore sodio-taurocolato (NTCP), nè la pompa che esporta gli anioni organici (OATP), nè la pompa che esporta i sali biliari (BSEP) nè l'isoforma 2 della proteina di resistenza multifarmaco (MRP2). Gli studi in vitro negli epatociti di ratto hanno dimostrato anche che ambrisentan non ha effetti inducenti su Pgp, BSEP o MRP2.
Nei volontari sani la somministrazione di ambrisentan allo steady state non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina, che è un substrato della Pgp (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza
Volibris è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ambrisentan è teratogeno. Non c'è esperienza sull'uomo.
La terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in età fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace. Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza.
Le donne che devono assumere Volibris devono essere avvertite del rischio di danni al feto e in caso di gravidanza devono iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
Allattamento al seno
Non è noto se ambrisentan sia escreto nel latte materno. L'escrezione di ambrisentan nel latte non è stata studiata nell'animale. Pertanto l'allattamento al seno è controindicato nelle pazienti che assumono Volibris (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità maschile
Lo sviluppo di atrofia dei tubuli dei testicoli negli animali di sesso maschile è stata messa in correlazione alla somministrazione cronica degli ERA, incluso ambrisentan (vedere paragrafo 5.3). Non è noto l'effetto sulla fertilità nell'uomo. La somministrazione cronica di ambrisentan non è stata associata ad un cambiamento nel testosterone plasmatico negli studi clinici.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Esperienza da studi clinici
La sicurezza di Volibris è stata valutata negli studi clinici in più di 483 pazienti affetti da PAH (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse (ADR) identificate dai dati di studi clinici controllati con placebo a 12 settimane sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Con osservazioni a più lungo termine in studi non controllati (osservazione per un periodo medio di 79 settimane), il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli studi a breve termine. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (<1/10.000). Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza riflette la più alta dose di Volibris. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusi la durata variabile dello studio, le condizioni pre-esistenti e le caratteristiche di base dei pazienti. Le categorie della frequenza delle reazioni avverse assegnate in base alla esperienza degli studi clinici possono non riflettere la frequenza delle reazioni avverse che si verificano durante la normale pratica clinica. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Patologie cardiache |
| Palpitazioni | Comune |
| |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Anemia (emoglobina ridotta, ematocrito ridotto) | Comune |
| |
| Patologie del sistema nervoso |
| Cefalea (compresa cefalea sinusale, emicrania)1 | Molto comune |
| |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Congestione delle vie respiratorie superiori (ad es. nasale ² , dei seni) sinusite, nasofaringite, rinite | Comune |
| |
| Patologie gastrointestinali |
| Dolore addominale | Comune |
| Stipsi | Comune |
| |
| Patologie vascolari |
| Rossore | Comune |
| |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione |
| Edema periferico, ritenzione di liquidi ³ | Molto comune |
| Dolore/fastidio al torace | Comune |
| |
| Alterazioni del sistema immunitario |
| Reazione di ipersensibilità (ad es. angioedema, eruzione cutanea, prurito) | Non comune |
1 La frequenza della cefalea è maggiore con Volibris 10 mg.
² L'incidenza della congestione nasale durante la terapia con Volibris era correlata alla dose.
³ L'edema periferico è stato riportato più frequentemente con Volibris 10 mg. Negli studi clinici l'edema periferico è stato riportato più comunemente e tendeva ad essere più grave nei pazienti di età ≥65 anni (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie di laboratorio
Diminuzione della emoglobina (vedere paragrafo 4.4).
La frequenza della diminuzione dei valori di emoglobina (anemia) è stata maggiore con Volibris 10 mg. Trasversalmente agli studi clinici di Fase III controllati con placebo a 12 settimane, le concentrazioni medie di emoglobina diminuivano nei pazienti del gruppo Volibris ed erano osservate già dopo 4 settimane (diminuzione di 0,83 g/dl); le variazioni medie dal basale sembravano stabilizzarsi nelle 8 settimane seguenti. In un totale di 17 pazienti (6,5%) trattati con Volibris è stata osservata una diminuzione nei valori di emoglobina ≥15% rispetto al valore basale e che cadeva al di sotto del limite inferiore del normale).
Dati post-marketing
Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici, i seguenti effetti indesiderati sono stati identificati durante la fase di utilizzo di Volibris nel periodo post-approvazione. Le frequenze sono definite come: ‘non nota’ (che non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| Patologie del sistema nervoso |
| Capogiro | Non nota |
| |
| Patologie cardiache |
| Insufficienza cardiaca 4 | Non nota |
| |
| Alterazioni del sistema vascolare |
| Sincope, ipotensione | Non nota |
| |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Dispnea 5 | Non nota |
| |
| Patologie gastrointestinali |
| Nausea, vomito, diarrea | Non nota |
4 La maggioranza dei casi di insufficienza cardiaca era associata a ritenzione di liquidi.
5 Sono stati riportati casi di peggioramento della dispnea di eziologia incerta subito dopo l'inizio della terapia con Volibris.
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Non c'è esperienza in pazienti con PAH dell'uso di Volibris a dosi giornaliere maggiori di 10 mg. Nei volontari sani, dosi singole di 50 e 100 mg (da 5 a 10 volte la massima dose raccomandata) sono state associate a cefalea, rossore, capogiri, nausea e congestione nasale.
A causa del meccanismo d'azione, un sovradosaggio di Volibris può potenzialmente provocare ipotensione (vedere paragrafo 5.3). In caso di ipotensione marcata, può essere richiesto supporto cardiovascolare attivo. Nessun antidoto specifico è disponibile.
Categoria farmacoterapeutica: altri anti-ipertensivi, codice ATC: C02KX02
Meccanismo di azione
Ambrisentan è un ERA per somministrazione orale, che appartiene alla classe dell'acido propanoico, selettivo per il recettore dell'endotelina A (ETA). L'endotelina ha un ruolo significativo nella patofisiologia della PAH.
Ambrisentan è un potente (Ki 0.016 nM) e altamente selettivo ETA antagonista (all'incirca 4000 volte più selettivo per ETA rispetto a ETB).
Ambrisentan blocca il sottotipo del recettore ETA, localizzato principalmente sulle cellule della muscolatura liscia vascolare e dei miociti cardiaci. Ciò previene l'attivazione endotelina-mediata del secondo messaggero che determina la vasocostrizione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
È atteso che la maggiore selettività di ambrisentan per il recettore ETA rispetto al recettore ETB conservi la produzione mediata dal recettore ETB dei vasodilatatori ossido nitrico e prostaciclina.
Efficacia
Sono stati condotti due studi principali randomizzati, di Fase 3, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo (ARIES-1 e 2). Lo studio ARIES-1 ha arruolato 201 pazienti e confrontato Volibris 5 mg e 10 mg con placebo. Lo studio ARIES-2 ha arruolato 192 pazienti e confrontato Volibris 2,5 mg e 5 mg con placebo. In entrambi gli studi, Volibris è stato aggiunto al trattamento di base/supporto dei pazienti, trattamento che potrebbe aver incluso una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (calcio-antagonisti e ACE inibitori). I pazienti arruolati avevano PAH Idiopatica (IPAH) o PAH associata a malattia del tessuto connettivo. La maggioranza dei pazienti aveva sintomi di Classe funzionale OMS II (38,4%) o III (55,0%). I pazienti con malattia epatica preesistente (cirrosi o aminotransferasi elevate in modo clinicamente significativo) e pazienti che usavano altra terapia specifica per la PAH (ad es. prostanoidi) sono stati esclusi. I parametri emodinamici non sono stati rilevati in questi studi.
L'endpoint primario definito per gli studi di Fase 3 è stato il miglioramento nella capacità d'esercizio attestato da un cambiamento rispetto al basale della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD - 6-Minute Walk Distance test) a 12 settimane. In entrambi gli studi, il trattamento con Volibris ha portato ad un significativo miglioramento del 6MWD per ciascuna delle dosi di Volibris.
Il miglioramento del 6MWD medio alla 12° settimana corretto per il placebo confrontato con il valore basale è stato di 30,6 m (95% CI: 2,9 a 58,3; p=0.008) e 59,4 m (95% CI: 29,6 a 89,3; p<0.001) per il gruppo ambrisentan 5 mg, negli studi ARIES-1 e 2 rispettivamente. Il miglioramento del 6MWD medio alla 12° settimana corretto per il placebo nel gruppo ambrisentan 10 mg nello studio ARIES-1 è stato di 51,4 m (95% CI: 26,6 a 76,2; p <0.001).
È stata condotta un'analisi pre-specificata combinata degli studi di Fase 3 (ARIES-C). Il miglioramento medio nel test 6MWD corretto per il placebo è stato di 44,6 m (95% CI: 24,3 a 64,9; p<0.001) per la dose da 5 mg, e di 52,5 m (95% CI: 28,8 a 76,2; p<0.001) per la dose da 10 mg.
Nello studio ARIES-2, Volibris (gruppo dosi combinate) ha significativamente migliorato il tempo del peggioramento clinico della PAH in confronto con placebo (p<0.001), l'hazard ratio ha dimostrato una riduzione dell'80% (95% CI: 47% a 92%). La misura includeva: morte, trapianto di polmone, ospedalizzazione per PAH, settostomia atriale, aggiunta di altri agenti terapeutici per la PAH e criteri precoci di uscita dallo studio predefiniti. Un miglioramento statisticamente significativo (3,41 ± 6,96) è stato osservato nel gruppo dosi combinate della scala fisica funzionale SF-36 Health Survey rispetto al placebo (-0,20 ± 8,14; p=0.005). Il trattamento con Volibris porta ad un significativo miglioramento nel Borg Dispnea Index (BDI) alla 12° settimana (BDI corretto per il placebo -1,1 (95% CI: -1.8 a -0.4; p=0.019; gruppo dosi combinate)).
Dati da studi clinici a lungo termine
I pazienti arruolati negli studi ARIES 1 e 2 erano elegibili ad entrare nello studio di estensione in aperto a lungo termine ARIES E (n=383).
Non è noto l'effetto di Volibris sull'esito della malattia. La probabilità di sopravvivenza osservata per i soggetti in trattamento con Volibris (gruppo dosi combinate di Volibris) è stata del 95% ad 1 anno e dell'84% a 2 anni.
In uno studio in aperto (AMB222), Volibris è stato studiato in 36 pazienti per valutare l'incidenza dell'incremento delle concentrazioni delle aminotransferasi sieriche in pazienti che avevano precedentemente interrotto la terapia con altri ERA a causa di anormalità nelle aminotransferasi. Durante un periodo medio di 53 settimane di trattamento con Volibris, nessuno dei pazienti arruolati ha avuto un valore confermato di ALT >3xULN nel plasma da richiedere l'interruzione del trattamento. Il 50% dei pazienti ha avuto incrementi nella dose di Volibris da 5 mg a 10 mg durante questo periodo.
L'incidenza cumulativa delle anormalità nelle aminotransferasi sieriche >3xULN in tutti gli studi di Fase 2 e 3 (incluso quello retrospettivo di estensione in aperto) è stata pari a 17 casi su 483 soggetti per una durata di esposizione media di 79,5 settimane. Questo corrisponde ad un tasso pari a 2,3 eventi ogni 100 anni paziente di esposizione a Volibris.
Altre informazioni cliniche
In uno studio di Fase 2 (AMB220) è stato osservato il miglioramento nei parametri emodinamici nei pazienti con PAH dopo 12 settimane (n=29). Il trattamento con Volibris porta ad un incremento dell'indice cardiaco medio, una riduzione della pressione arteriosa polmonare media, e una riduzione della resistenza vascolare polmonare media.
Nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ambrisentan o sildenafil è stato osservato durante uno studio di interazione farmaco-farmaco nei volontari sani, e la combinazione è stata ben tollerata. Il numero dei pazienti che ha ricevuto Volibris contemporaneamente a sildenafil negli studi ARIES-E e AMB222 è stato di 22 pazienti (5,7%) e di 17 pazienti (47%), rispettivamente. Nessun ulteriore dubbio relativo alla sicurezza è stato identificato in questi pazienti.
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Assorbimento
Ambrisentan è rapidamente assorbito nell'uomo. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di ambrisentan si ottengono tipicamente dopo 1,5 ore a seguito dell'assunzione dell'ultima dose, sia in condizioni di digiuno che dopo assunzione di cibo. Cmax e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con la dose nell'ambito del range della dose terapeutica. Lo steady-state si raggiunge generalmente dopo 4 giorni di dose ripetuta.
Uno studio sugli effetti del cibo sulla somministrazione di ambrisentan nei volontari sani a digiuno e dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi ha indicato che la Cmax è diminuita del 12% mentre l'AUC è rimasta invariata. Questa diminuzione nel picco della concentrazione non è clinicamente significativa, e pertanto ambrisentan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Ambrisentan ha un legame con le proteine plasmatiche molto forte. Il legame con le proteine plasmatiche di ambrisentan in vitro è stato, in media, del 98,8% e indipendente dalla concentrazione in un intervallo compreso tra 0,2 - 20 mcg/ml. Ambrisentan è principalmente legato all'albumina (96,5%) ed in minor misura alla glicoproteina acida alfa1.
La distribuzione di ambrisentan negli eritrociti del sangue è bassa, con un rapporto medio sangue:plasma di 0,57 e 0,61 negli uomini e nelle donne, rispettivamente.
Metabolismo
Ambrisentan è un ERA non sulfonamidico (acido propanoico).
Ambrisentan è glucoronidato attraverso numerosi isoenzimi UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) fino a formare il glucuronide ambrisentan (13%). Ambrisentan inoltre viene sottoposto ad un metabolismo ossidativo pricipalmente ad opera del CYP3A4 ed in minor misura da CYP3A5 e CYP2C19 fino a formare 4-idrossimetil ambrisentan (21%) che è ulteriormente glucoronidato a 4-idrossimetil ambrisentan glucuronide (5%). L'affinità del legame del 4-idrossimetil ambrisentan per il recettore umano dell'endotelina è 65 volte inferiore a quello dell'ambrisentan. Pertanto alle concentrazioni osservate nel plasma (all'incirca il 4% imputabili al progenitore ambrisentan), non ci si attende che il 4-idrossimetil ambrisentan contribuisca all'attività farmacologica di ambrisentan.
I dati in vitro hanno mostrato che alle concentrazioni terapeutiche, ambrisentan non inibisce UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nè gli enzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450. Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce NTCP, OATP e BSEP. Inoltre, ambrisentan non induce MRP2, Pgp e BSEP.
In 20 volontari sani sono stati valutati gli effetti di ambrisentan allo steady state (10 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di una singola dose di warfarin (25 mg), come misurato da PT e INR. Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica di warfarin. In modo similare, la co-somministrazione con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5).
In 19 volontari sani sono stati valutati gli effetti di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, e gli effetti di ambrisentan (10 mg al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di sildenafil. Ad eccezione di un incremento del 13% della Cmax del sildenafil dopo co-somministrazione con ambrisentan, non ci sono state altre variazioni nei parametri farmacocinetici di sildenafil, N-desmetil-sildenafil ed ambrisentan. Questo leggero incremento nella Cmax di sildenafil non è considerato rilevante dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.5).
Gli effetti di ambrisentan (10 mg una volta al giorno), allo steady state, sulla farmacocinetica di una singola dose di tadalafil, e gli effetti di tadalafil (40 mg una volta al giorno), allo steady state, sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, sono stati studiati in 23 volontari sani. Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di tadalafil. In modo similare, la co-somministrazione con tadalafil non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5).
In 16 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di 10 mg di ambrisentan. Le esposizioni ad ambrisentan misurate con AUC(0-inf) e Cmax erano incrementate del 35% e del 20%, rispettivamente. Questo cambiamento nell'esposizione non sembra essere di rilevanza clinica e pertanto Volibris può essere somministrato contemporaneamente a ketoconazolo.
Sono stati studiati nei volontari sani gli effetti di una dose ripetuta di ciclosporina A (100-150 mg due volte al giorno) sulla farmacocinetica allo steady-state di ambrisentan (5 mg al giorno), e gli effetti di una dose ripetuta di ambrisentan (5 mg al giorno) sulla farmacocinetica della ciclosporina A allo steady-state (100-150 mg due volte al giorno). La Cmax e l'AUC (0-t) di ambrisentan aumentano (del 48% e del 121%, rispettivamente) in presenza di dosi multiple di ciclosporina A. Sulla base di questi cambiamenti, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno quando viene somministrato contemporaneamente a ciclosporina A (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, dosi multiple di ambrisentan non hanno effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a ciclosporina A, e non è richiesto alcun aggiustamento nel dosaggio di ciclosporina A.
Sono stati studiati nei volontari sani gli effetti di una dose acuta e ripetuta di rifampicina (600 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di ambrisentan allo steady state (10 mg una volta al giorno). Dopo le prime dosi di rifampicina è stato osservato un incremento transitorio nell'AUC di ambrisentan (0-τ) (121% e 116% dopo la prima e la seconda dose di rifampicina, rispettivamente), presumibilmente dovuto a inibizione dell'OATP mediata da rifampicina. Tuttavia, dopo somministrazione di dosi multiple di rifampicina non si è verificato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione ad ambrisentan a partire dall'ottavo giorno. I pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In 15 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ambrisentan (10 mg) sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Dosi multiple di ambrisentan hanno portato ad un leggero incremento nell'AUC0-last della digossina e a diminuzione delle concentrazioni, e un 29% di incremento nella Cmax della digossina. L'incremento nell'esposizione alla digossina osservato in presenza di dosi multiple di ambrisentan non è stato considerato rilevante dal punto di vista clinico, perciò non è richiesto alcun aggiustamento nel dosaggio di digossina (vedere paragrafo 4.5).
Gli effetti della somministrazione di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) per 12 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (35 mcg) e noretindrone (1 mg) sono stati studiati in volontarie sane. La Cmax e la AUCinf erano lievemente ridotte per etinilestradiolo (8% e 4%, rispettivamente), e lievemente aumentate per noretindrone (13% e 14%, rispettivamente). Queste modifiche nell'esposizione a etinilestradiolo o noretindrone sono state limitate ed è improbabile che siano clinicamente significative (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
Ambrisentan e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile dopo metabolismo epatico e/o extra-epatico. Circa il 22% della dose somministrata per via orale viene ritrovata nelle urine con una percentuale del 3,3% di ambrisentan immodificato. L'emivita di eliminazione plasmatica nell'uomo va da 13,6 a 16,5 ore.
Popolazioni speciali di pazienti
Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione nei volontari sani e nei pazienti con PAH, le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state influenzate in modo significativo dal sesso o dall'età (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Ambrisentan non viene sottoposto in modo significativo al metabolismo renale o alla clearance renale (escrezione). In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance della creatinina era una covariata statisticamente significativa che interessava la clearance orale di ambrisentan. La dimensione del decremento nella clearance orale nei pazienti con insufficienza renale moderata è modesto (20-40%) e pertanto non pare essere di rilevanza alcuna dal punto di vista clinico. Tuttavia, occorre cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2)
Compromissione epatica
Le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l'ossidazione con successiva eliminazione nella bile e pertanto l'insufficienza epatica potrebbe aumentare l'esposizione (Cmax e AUC) di ambrisentan. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, è stata osservata una riduzione della clearance orale in relazione all'aumento dei livelli di bilirubina. Tuttavia, la dimensione dell'effetto della bilirubina è modesto (in confronto al paziente tipico con una bilirubina di 0,6 mg/dl, un paziente con innalzamento della bilirubina di 4,5 mg/dl avrebbe una clearance orale di ambrisentan più bassa di circa il 30%). Le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi). Pertanto Volibris non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (>3xULN) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
A causa di un effetto di classe farmacologica, una singola dose eccessiva di ambrisentan (cioè un'overdose) potrebbe diminuire la pressione arteriosa e potenzialmente provocare ipotensione e sintomatologia da vasodilatazione.
Ambrisentan ha dimostrato di non essere un inibitore del trasporto degli acidi biliari o di non provocare tossicità epatica conclamata.
Nei roditori, dopo somministrazione cronica ad esposizioni inferiori ai livelli terapeutici nell'uomo, sono stati riscontrati infiammazione e cambiamenti nell'epitelio della mucosa nasale. Nei cani, a seguito di somministrazione di una dose cronica elevata di ambrisentan ad esposizioni 20 volte maggiori di quelle osservate nei pazienti si è avuta una leggera risposta infiammatoria.
Nella cavità nasale dei ratti trattati con ambrisentan, ad esposizioni 3 volte maggiori dell'AUC clinica, è stata riscontrata iperplasia dei turbinati etmoidi dell'osso nasale. Non è stata riscontrata iperplasia dell'osso nasale con somministrazione di ambrisentan nei topi o nei cani. Nel ratto, in base all'esperienza con gli altri composti, l'iperplasia dei turbinati dell'osso nasale è stata attribuita alla risposta all'infiammazione nasale.
Ambrisentan quando testato ad elevate concentrazioni in cellule di mammifero in vitro ha dimostrato di essere clastogenico. Non si è avuta evidenza di effetti mutageni o genotossici di ambrisentan nei batteri nè in due studi condotti in vivo sui roditori.
Non ci sono stati incrementi correlati al trattamento con ambrisentan orale nell'incidenza di tumori in studi a 2 anni su ratti e topi.
L'atrofia dei tubuli dei testicoli, occasionalmente associata ad azospermia, è stata osservata in studi di tossicità e fertilità con dose orale ripetuta sui ratti maschi e sui topi senza margini di sicurezza. I cambiamenti nei testicoli sono stati considerati non completamente recuperabili durante i periodi senza trattamento. Tuttavia, nessun cambiamento a livello testicolare è stato osservato negli studi di durata fino a 39 settimane condotti sui cani con un'esposizione pari a 35 volte quella vista nell'uomo in base all'AUC. Non è noto l'effetto di ambrisentan sulla fertilità dell'uomo.
È stato dimostrato che ambrisentan è teratogeno nei ratti e nei conigli. A tutte le dosi testate sono state riscontrate anomalie nella mandibola inferiore, nella lingua e/o nel palato. Inoltre, nello studio sul ratto sono stati riscontrati difetti del setto interventricolare, difetti nei vasi del tronco, anormalità nella tiroide e nel timo, ossificazione dell'osso basisfenoide ed aumento dell'incidenza dell'arteria ombelicale sinistra. Si sospetta che la teratogenicità sia un effetto di classe degli ERA.
La somministrazione di ambrisentan a femmine di ratto dal momento della gravidanza avanzata a tutta la fase di allattamento ha provocato effetti avversi nell'atteggiamento materno, ha ridotto la sopravvivenza dei neonati ed ha provocato un deficit nella capacità riproduttiva della prole (con osservazione autoptica di piccoli testicoli), dopo esposizione 3 volte maggiore dell'AUC alla dose massima raccomandata nell'uomo.
Interno della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Film di rivestimento Alcol polivinilico (Parzialmente Idrolizzato) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Macrogol / PEG 3350 Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129) Lecitina (Soia) (E322)
Non pertinente.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in foglio di alluminio PVC/PVDC. Confezioni da 10 o 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito
EU/1/08/451/003, A.I.C: 038528030
EU/1/08/451/004, A.I.C: 038528042
Data di prima autorizzazione: 21 Aprile 2008
23 marzo 2010