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VOTRIENT 400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di pazopanib (come cloridrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, a forma di capsula, rosa, con impresso GS UHL su un lato.
Votrient è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata.
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Il trattamento con Votrient deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di agenti anti-tumorali.
Adulti
La dose raccomandata di pazopanib è di 800 mg una volta al giorno.
Modifiche della dose
La modifica della dose deve avvenire con incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base alla tollerabilità individuale. La dose di pazopanib non deve superare 800 mg.
Popolazione pediatrica
L’uso di pazopanib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato poiché i dati di sicurezza e tollerabilità sono insufficienti.
Anziani
Esistono dati limitati sull’utilizzo di pazopanib nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Negli studi su pazopanib nel RCC, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di pazopanib tra soggetti di almeno 65 anni di età e soggetti più giovani. L’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in alcuni individui più anziani.
Insufficienza renale
E’ improbabile che l’insufficienza renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib, considerata la bassa escrezione renale di pazopanib e dei metaboliti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti.
Insufficienza epatica
La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza epatica non sono state completamente definite (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con insufficienza epatica sono basate su studi di farmacocinetica di pazopanib in pazienti con vari gradi di disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione di pazopanib in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e con un attento monitoraggio a causa del potenziale aumento dell’esposizione al medicinale. Si raccomanda che i pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina (diretta > 35 %) fino a 1,5 volte sopra il limite normale (ULN) indipendentemente dai valori di ALT), siano trattati inizialmente con 800 mg di pazopanib una volta al giorno. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (definita come aumento della bilirubina da 1,5 a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) si raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazopanib è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione
Pazopanib deve essere assunto senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Le compresse rivestite con film di Votrient devono essere assunte intere con acqua e non devono essere spezzate o frantumate (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Insufficienza epatica grave.
Effetti epatici
Casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) sono stati riportati durante l’uso di pazopanib. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib non sono state completamente definite nei pazienti con insufficienza epatica preesistente. La somministrazione di pazopanib in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e attento monitoraggio. Si raccomanda che i pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici siano trattati inizialmente con 800 mg di pazopanib una volta al giorno. Una dose ridotta pari a 200 mg di pazopanib una volta al giorno è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 4.2). Pazopanib è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
Negli studi clinici con pazopanib, sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, AST) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi, sono stati riportati aumenti isolati di ALT e AST, senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina o della bilirubina.
Monitorare i test epatici sierici prima di iniziare il trattamento con pazopanib e almeno una volta ogni 4 settimane per i primi 4 mesi di trattamento, e come clinicamente indicato. Dopo questo periodo di tempo si deve poi continuare con il monitoraggio periodico.
• I pazienti con aumenti isolati delle transaminasi ≤ 8 volte sopra il limite superiore normale (ULN) possono continuare con pazopanib monitorando settimanalmente la funzionalità epatica fino a quando le transaminasi ritornano al Grado 1 o al basale.
• I pazienti con transaminasi > 8 volte ULN devono interrompere pazopanib fino a quando ritornano al Grado 1 o al basale. Se il potenziale beneficio di ri-iniziare il trattamento con pazopanib è considerato superiore al rischio di epatossicità, allora reintrodurre pazopanib ad una dose ridotta e valutare i test epatici sierici settimanalmente per 8 settimane (vedere paragrafo 4.2). Se a seguito della reintroduzione di pazopanib si ripresentano aumenti delle transaminasi > 3 volte ULN, allora pazopanib deve essere interrotto.
• Se aumenti delle transaminasi > 3 volte ULN si presentano in concomitanza ad aumenti della bilirubina > 2 volte ULN, si deve determinare la bilirubina frazionata. Se la bilirubina diretta (coniugata) è > 35 % della bilirubina totale, pazopanib deve essere interrotto.
Ipertensione
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipertensione, inclusi episodi sintomatici di aumento della pressione del sangue (crisi ipertensive) di nuova diagnosi. La pressione del sangue deve essere ben controllata prima di iniziare pazopanib. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e trattati come necessario con terapia antiipertensiva standard (vedere paragrafo 4.8). Livelli elevati di pressione del sangue (pressione sistolica ≥ 150 o pressione del sangue ≥ 100 mm Hg) si sono presentati precocemente durante il trattamento (il 39% dei casi entro il Giorno 9 e l’88% dei casi nelle prime 18 settimane). La dose di pazopanib può essere ridotta in caso di ipertensione persistente nonostante la terapia antiipentensiva (vedere paragrafo 4.2). Pazopanib deve essere interrotto se vi è evidenza di valori di pressione del sangue (140-90 mm Hg) elevati in modo persistente o se l’ipertensione arteriosa è grave e persiste nonostante la terapia antiipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib.
Prolungamento del QT e torsioni di punta (torsade de pointes)
Negli studi clinici con pazopanib, si sono presentati casi prolungamento del QT e di torsioni di punta (torsade de pointes) (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e in quelli con relative patologie cardiache preesistenti. Quando si utilizza pazopanib, si raccomanda di effettuare il controllo, al basale e periodico, dell’elettrocardiogramma e di mantenere gli elettroliti (ad esempio calcio, magnesio, potassio) entro il range normale.
Eventi trombotici arteriosi
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati infarto miocardico, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a maggiore rischio per uno di questi eventi. La decisione relativa al trattamento si deve prendere basandosi sulla valutazione del rischio/beneficio per il singolo paziente.
Eventi emorragici
Negli studi clinici con pazopanib sono stati riportati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi, negli ultimi 6 mesi, di emottisi, di emorragia cerebrale o intestinale clinicamente significativa. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con un rischio significativo di emorragie.
Perforazioni e fistole gastrointestinali
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di perforazioni o fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni o fistole gastrointestinali.
Guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sugli effetti di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) possono ridurre la guarigione delle ferite, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell’intervento chirurgico previsto. La decisione di riprendere pazopanib dopo l’intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Pazopanib deve essere interrotto nei pazienti con deiscenza della ferita.
Insufficienza cardiaca
Non sono state studiate la sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave.
Ipotiroidismo
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda la valutazione degli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale e i pazienti con ipotiroidismo devono essere trattati in base alla pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con pazopanib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con pazopanib. Gli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea devono essere effettuati periodicamente e devono essere gestiti in base alla pratica clinica standard.
Proteinuria
Negli studi clinici con pazopanib, è stata riportata proteinuria. Si raccomanda di effettuare una analisi delle urine al basale e periodicamente durante il trattamento, e i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della proteinuria. Pazopanib deve essere interrotto se il paziente presenta una proteinuria di Grado 4.
Gravidanza
Studi pre-clinici nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 4.6).
Interazioni
Il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4, P-glicoproteina (P-gp) o breast cancer resistance protein (BCRP) deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la selezione in alternativa di medicinali concomitanti con nessuno o minimo potenziale di inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP.
Il trattamento concomitante con induttori di CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di pazopanib con substrati di uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio irinotecan) deve essere effettuata con cautela in quanto pazopanib è un inibitore di UGT1A1.
Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
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Effetti di altri medicinali su pazopanib
Studi in vitro suggeriscono che il metabolismo ossidativo di pazopanib nei microsomi epatici umani è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono alterare il metabolismo di pazopanib.
Inibitori di CYP3A4, P-gp, BCRP: pazopanib è un substrato per CYP3A4, P-gp e BCRP.
La somministrazione concomitante di pazopanib con forti inibitori della famiglia del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare le concentrazioni di pazopanib. Il succo di pompelmo contiene un inibitore del CYP3A4 e può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di pazopanib.
La somministrazione di 1.500 mg di lapatinib (un substrato e un debole inibitore di CYP3A4 e P-gp e un potente inibitore di BCRP) con 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento di circa 50% - 60% della AUC(0-24) e della Cmax medie di pazopanib in confronto con la somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo. L’inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di lapatinib contribuisce probabilmente all’aumento dell’esposizione a pazopanib.
La somministrazione concomitante di una singola dose di pazopanib in gocce oculari (ad una bassa dose di 400 mcg (80 mcl alla concentrazione di 5 mg/ml)) con ketoconazolo, un forte inibitore di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, in volontari sani ha determinato un aumento dei valori medi della AUC(0-t) e della Cmax pari a 2,2 e 1,5 volte, rispettivamente. L’inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di ketoconazolo contribuisce probabilmente all’aumento dell’esposizione a pazopanib. Al momento non possono essere date raccomandazioni posologiche sia per i potenti inibitori specifici di CYP3A4 che per ketoconazolo.
La somministrazione concomitante di pazopanib con un inibitore di CYP3A4, P-gp, e BCRP, come lapatinib, determinerà un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La somministrazione concomitante con potenti inibitori di P-gp o BCRP può anche alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel sistema nervoso centrale (SNC).
L’associazione con forti inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP deve pertanto essere evitata, o si raccomanda la selezione in alternativa di medicinali concomitanti con nessuno o minimo potenziale di inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP.
Induttori di CYP3A4, P-gp, BCRP: induttori di CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La somministrazione concomitante di pazopanib con potenti induttori di P-gp o BCRP può alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel SNC. Si raccomanda la selezione in alternativa di un medicinale concomitante con nessuno o minimo potenziale di induzione enzimatica o di trasporto.
Effetti di pazopanib su altri medicinali
Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che pazopanib inibisce gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. L’induzione potenziale del CYP3A4 umano è stata dimostratain un saggio PXR umano in vitro. Studi di farmacologia clinica, che utilizzavano pazopanib 800 mg una volta la giorno, hanno dimostrato che pazopanib nei pazienti affetti da tumore non ha un effetto clinico rilevante sulla farmacocinetica della caffeina (probe substrate CYP1A2), warfarin (probe substrate CYP2C9), o omeprazolo (probe substrate CYP2C19). Pazopanib ha determinato un aumento di circa il 30 % della AUC e della Cmax medie di midazolam (probe substrate CYP3A4) e ad un aumento dal 33% al 64% del rapporto delle concentrazioni destrometrofano - destrofano nelle urine dopo somministrazione orale di destrometorfano (probe substrate CYP2D6). La somministrazione concomitante di pazopanib 800 mg una volta al giorno e paclitaxel 80 mg/m² (substrati CYP3A4 e CYP2C8) una volta alla settimana ha determinato un aumento medio del 25% e del 31% della AUC e della Cmax di paclitaxel, rispettivamente.
Sulla base dei valori della IC50 in vitro e della Cmax plasmatica in vivo, i metaboliti di pazopanib GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all’effetto inibitorio netto di pazopanib verso BCRP. Inoltre, non può essere esclusa l’inibizione di BCRP e P-gp da parte di pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si deve prestare attenzione quando pazopanib è somministrato in concomitanza con altri substrati orali BCRP e P-gp.
Pazopanib in vitro inibisce il polipeptide umano organico di trasporto (OATP1B1). Non si può escludere che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica dei substrati di OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina).
Effetti del cibo su pazopanib
La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento di circa 2 volte la AUC e la Cmax. Pertanto pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di pazopanib nelle donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Pazopanib non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con pazopanib. Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto.
Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare adeguati metodi contraccettivi e di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib.
Allattamento
Non è stata definita la sicurezza dell’impiego di pazopanib durante l’allattamento. Non è noto se pazopanib sia escreto nel latte umano. Non vi sono dati nell’animale sull’escrezione di pazopanib nel latte animale. Non può essere escluso un rischio per il bambino che viene allattato. L’allattamento non deve essere interrotto durante il trattamento con pazopanib.
Fertilità
Gli studi nell’animale indicano che la fertilità nel maschio e nella femmina può essere influenzata dal trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di pazopanib. Si deve tenere presente lo stato clinico del paziente ed il profilo degli eventi avversi di pazopanib quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio. I pazienti devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari se si sentono confusi, stanchi o deboli.
I dati raggruppati dello studio principale nel RCC (VEG105192, n=290), dello studio di estensione (VEG107769, n=71) e dello studio di supporto di Fase II (VEG102616, n=225) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale n=586) nei soggetti con RCC (vedere paragrafo 5.1).
Le più importanti reazioni avverse gravi sono state attacchi ischemici transitori, ictus ischemico, ischemia miocardica, disfunzione cardiaca, perforazioni e fistole gastrointestinali, prolungamento del QT ed emorragie polmonari, gastrointestinali e cerebrali, tutte le reazioni avverse sono state riportate in < 1% dei pazienti trattati.
Eventi fatali che sono stati considerati possibilmente correlati a pazopanib hanno incluso emorragie gastrointestinali, emottisi/emorragie polmonari, anomalie della funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico.
Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10 % dei pazienti) di qualsiasi grado hanno incluso: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipertensione, nausea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento dell’aspartato aminotransferasi.
Gli effetti indesiderati, di tutti i gradi, correlati al trattamento, che sono stati riportati nei pazienti RCC, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al livello di gravità. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione:
Molto comune ≥ 1/10
Comune da ≥ 1/100 a < 1/10
Non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100
Raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000
Molto raro < 1/10.000
non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati degli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, gli effetti indesiderati con la stessa frequenza sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1: Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi RCC (n=586)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Effetti indesiderati | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
| Patologie del sistema emolifopoietico | Comune | Trombocitopenia | 25 (4 %) | 3 (< 1 %) | 3 (< 1 %) |
| Comune | Neutropenia | 17 (3 %) | 4 (< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| Comune | Leucopenia | 14 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 23 (4 %) | 0 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Diminuzione dell’appetitoe | 122 (21 %) | 6 (1 %) | 0 |
| Non comune | Ipofosfatemia | 4 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Ipomagnesemia | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 92 (16 %) | 0 | 0 |
| Comune | Cefalea | 41 (7 %) | 0 | 0 |
| Comune | Capogiri | 19 (3 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Comune | Letargia | 12 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Parestesie | 12 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Neuropatia sensoriale periferica | 5 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Ipoestesia | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Attacchi ischemici transitori | 3 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Accidenti cerebrovasculari | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Non comune | Ictus ischemico | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie dell’occhio | Non comune | Scolorimento delle ciglia | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie cardiache | Non comune | Bradicardia | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Disfunzione cardiaca | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Non comune | Infarto miocardico | 2 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) |
| Non comune | Ischemia miocardica | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 225 (38 %) | 34 (6 %) | 0 |
| Comune | Vampate di calore | 11 (2 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Rossore | 5 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragie | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Crisi ipertensive | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 16 (3 %) | 0 | 0 |
| Comune | Disfonia | 15 (3 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Embolia polmonare | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 3 (< 1 %) |
| Non comune | Emottisi | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia polmonare | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 286 (49 %) | 19 (3 %) | 2 (< 1 %) |
| Molto comune | Nausea | 161 (27 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| Molto comune | Vomito | 89 (15 %) | 7 (1 %) | 1 (< 1 %) |
| Molto comune | Dolore addominale | 60 (10 %) | 8 (1 %) | 0 |
| Comune | Dispepsia | 24 (4 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Stomatite | 24 (4 %) | 0 | 0 |
| Comune | Flatulenza | 20 (3 %) | 0 | 0 |
| Comune | Distensione addominale | 15 (3 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Ulcere della bocca | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Movimenti intestinali frequenti | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia gastrointestinale | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Emorragia rettale | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Perforazione dell’intestino crasso | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Emorragia della bocca | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Fistola enterocutanea | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Ematemesi | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Ematochezia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia emorroidale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Ileo perforato | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Non comune | Melena | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia esofagea | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Non comune | Pancreatite | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Peritonite | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia retroperitoneale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie epatobiliari | Comune | Anomalie della funzionalità epatica | 20 (3 %) | 6 (1 %) | 0 |
| Comune | Iperbilirubinemia | 18 (3 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Non comune | Epatotossicità | 5 (< 1 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Ittero | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Insufficienza epatica | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Non comune | Epatite | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli | 231 (39 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Rash | 52 (9 %) | 3 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Alopecia | 50 (9 %) | 0 | 0 |
| Comune | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare | 43 (7 %) | 7 (1 %) | 0 |
| Comune | Ipopgmentazione della cute | 25 (4 %) | 0 | 0 |
| Comune | Eritema | 15 (3 %) | 0 | 0 |
| Comune | Prurito | 13 (2 %) | 0 | 0 |
| Comune | Depigmentazione della cute | 13 (2 %) | 0 | 0 |
| Comune | Secchezza della cute | 12 (2 %) | 0 | 0 |
| Comune | Iperidrosi | 9 (2 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Reazioni di fotosensibilità | 7 (1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Esfoliazione della cute | 7 (1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Rash vescicolare | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Prurito generalizzato | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Rash papulare | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Eritema plantare | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Rash eritematoso | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Rash generalizzato | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Rash maculare | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Rash con prurito | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia | 15 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Spasmi muscolari | 12 (2 %) | 0 | 0 |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Proteinuria | 40 (7 %) | 5 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Emorragia del tratto urinario | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Menorragia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Metrorragia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia vaginale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie ssitemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento | 139 (24 %) | 16 (3 %) | 0 |
| Comune | Astenia | 41 (7 %) | 8 (1 %) | 0 |
| Comune | Infiammazione delle mucose | 27 (5 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Edemab | 19 (3 %) | 0 | 0 |
| Comune | Dolore toracico | 14 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Patologie delle mucose | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Esami diagnostici | Molto comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi | 83 (14 %) | 28 (5 %) | 4 (< 1 %) |
| Molto comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 72 (12 %) | 17 (3 %) | 3 (< 1 %) |
| Comune | Diminuzione del peso | 38 (6 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Aumento della creatinina ematica | 13 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Aumento della bilirubina ematica | 11 (2 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchid | 10 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Aumento della lipasi | 9 (2 %) | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Aumento della pressione del sangue | 6 (1 %) | 0 | 0 |
| Comune | Aumento dell’ormone stimolante la tiroide | 6 (1 %) | 0 | 0 |
| Comune | Aumento della gamma-glutamiltransferasi | 6 (1 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Aumento degli enzimi epatici | 6 (1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Aspartato aminotransferasi | 5 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Aumento dell’urea ematica | 5 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma | 5(< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Aumento dell’amilasi ematica | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Riduzione del glucosio ematico | 4 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Alanina aminotransferasi | 3 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Aumento delle transaminasi | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Aumento della pressione diastolica del sangue | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Anomalie nei test di funzionalità tiroidea | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Aumento della pressione sistolica del sangue | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Anomalie nei test di funzionalità epatica | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
| I seguenti termini sono stati considerati assieme: |
| a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore alla parte inferiore dell’addome |
| b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale |
| c Disgeusia, ageusia and ipogeusia |
| d Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta dei leucociti |
| e Diminuzione dell’appetito e anoressia |
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Negli studi clinici sono state valutate dosi di pazopanib fino a 2.000 mg senza una tossicità dose-limitante.
Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con pazopanib e il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure generali di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antitumorali, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE11
Meccanismo d’azione
Pazopanib è un potente multi-target inibitore della tirosin chinasi (TKI), somministrato oralmente, dei Vascular Endothelial Growth Factor Receptors (VEGFR)-1, -2, e -3, dei platelet-derived growth factor (PDGFR)-α e -β, e dei stem cell factor receptor (c-KIT), con valori di IC50 di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM, rispettivamente. Negli studi pre-clinici, pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente l’autofosforilazione ligando-indotta nelle cellule dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-β. In vivo, pazopanib ha inibito nei polmoni del topo la fosforilazione dei VEGFR-2 VEGF-indotta, l’angiogenesi in vari modelli animali e la crescita di tumori umani multipli xenotrapiantati nel topo.
Studi clinici
La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nel RCC sono state valutate in uno studio multi-centrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo. I pazienti (N= 435) con RCC localmente avanzato e/o metastatico sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o placebo. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare e confrontare i due bracci di trattamento per la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival - PFS) e il principale endpoint secondario è stato la sopravvivenza complessiva (overall survival - OS). Gli altri obiettivi sono stati la valutazione del tasso di risposta complessiva (overall response rate) e la durata della risposta.
Su di un totale di 435 pazienti di questo studio, 233 pazienti erano naive al trattamento e 202 erano pazienti in seconda linea che avevano ricevuto in precedenza una terapia a base di IL-2 o INFα. Il performance status (ECOG) è stato simile tra i gruppi pazopanib e placebo (ECOG 0: 42% in confronto al 41 %, ECOG 1: 58% in confronto al 59 %). La maggioranza dei pazienti ha presentato fattori prognostici del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer favorevoli (39 %) o intermedi (54 %). Tutti i pazienti avevano istologia a cellule chiare o istologia prevalentemente a cellule chiare. Circa la metà di tutti i pazienti ha avuto 3 o più organi coinvolti dalla malattia e la maggior parte ha avuto il polmone (74 %), e/o i linfonodi (54 %) come localizzazione metastatica della malattia al basale.
Una percentuale simile di pazienti di ciascun braccio era naive al trattamento e pre-trattati con citochine (53% e 47% nel braccio pazopanib, 54% e 46% nel braccio placebo). Nel sottogruppo dei pre-trattati con citochine, la maggioranza (75 %) ha ricevuto un trattamento a base di interferone.
Percentuali simili di pazienti in ciascun braccio hanno subito in precedenza nefrectomia (89% e 88% nel braccio pazopanib e nel braccio placebo, rispettivamente) e/o precedente radioterapia (22% e 15% nel braccio pazopanib e nel braccio placebo, rispettivamente).
L’analisi primaria dell’endpoint PFS è basata sulla valutazione della malattia con un esame radiologico indipendente sull’intera popolazione dello studio (naive al trattamento e pre-trattata con citochine).
Tabella 2: Risultati complessivi di efficacia da valutazione indipendente
| Endpoints/Popolazione dello studio | Pazopanib | Placebo | HR (95% IC) | valore p (one-sided) |
| PFS | | | | |
| ITT complessiva* | N = 290 | N = 145 | | |
| Mediana (mesi) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| Percentuale di risposta | N = 290 | N = 145 | | |
| % (95% IC) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | ------- | <0,001 |
| HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; PFS = Progression-free survival. * - Popolazione naive al trattamento e pre-trattata con citochine. |
Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano alla risposta è stato di 11,9 settimane e la durata mediana delle risposta è stata di 58,7 settimane sulla base di una valutazione indipendente.
Al momento delle analisi dell’endpoint primario, i dati di sopravvivenza complessiva (overall survival) non erano sufficientemente maturi.
Non si sono osservate differenze statistiche tra i gruppi di trattamento nel Global Quality of Life utilizzando EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D.
In uno studio di Fase 2, su 225 pazienti con carcinoma delle cellule renali chiare, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 35 % e la durata mediana della risposta è stata di 68 settimane, sulla base di una valutazione indipendente. La PFS mediana è stata di 1,9 mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Votrient in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per carcinoma renale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come "approvazione condizionata". Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
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Assorbimento: dopo somministrazione orale di una singola dose di pazopanib da 800 mg a pazienti con tumori solidi, è stata ottenuta una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa 19 ± 13 mcg/ml dopo una mediana di 3,5 ore (range 1,0-11,9 ore) ed è stata ottenuta una AUC0-∞ di circa 650 ± 500 mcg.h/ml. Il dosaggio giornaliero determina un aumento della AUC0-T da 1,23 a 4 volte.
Con dosi di pazopanib superiori a 800 mg non vi è stato un aumento coerente della AUC o Cmax.
L’esposizione sistemica a pazopanib è aumentata quando è somministrato con il cibo. La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumentodella AUC e della Cmax di circa 2 volte. Pertanto, pazopanib deve essere somministrato almeno due ore dopo o almeno un’ora prima del cibo (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di compresse di pazopanib da 400 mg frantumate ha aumentato la AUC(0-72) del 46 % e la Cmax di circa 2 volte e ha ridotto la Tmax di circa 2 hours in confronto con la somministrazione della compressa intera. Questi risultati indicano che la biodisponibilità e la percentuale di assorbimento orale di pazopanib sono aumentate dopo somministrazione della compressa frantumata in confronto alla somministrazione della compressa intera (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione : il legame di pazopanib alle proteine plasmatiche in vivo è stato superiore al 99 %, con nessuna dipendenza dalla concentrazione nel range 10-100 mcg/ml. Studi in vitro suggeriscono che pazopanib sia un substrato per P-gp e BCRP.
Biotrasformazione: i risultati degli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di pazopanib è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori da parte di CYP1A2 e CYP2C8. I quattro metaboliti principali di pazopanib rappresentano solo il 6 % dell’esposizione nel plasma. Uno di questi metabolici inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali umane della vena ombelicale VEGF-stimolate con potenza simile a quella di pazopanib, gli altri sono da 10 a 20 volte meno attivi. Petanto, l’attività di pazopanib è dipendente principalmente dall’esposizione a pazopanib immodificato.
Eliminazione : pazopanib è eliminato lentamente con un’emivita media di 30,9 ore dopo somministrazione della dose raccomandata da 800 mg. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, con l’eliminazione renale che corrisponde a < 4 % della dose somministrata.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale : i risultati indicano che meno del 4 % di una dose di pazopanib somministrata oralmente è escreta nelle urine come pazopanib e metaboliti. I risultati di un modello farmacocinetico di popolazione (dati da soggetti con valori al basale di CLCR compresi tra 30,8 ml/min e 150 ml/min) hanno indicato che è improbabile che l’insufficienza renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib. Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica: le mediane di Cmax e AUC(0-24) allo stato stazionario di pazopanib in pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina fino a 1,5 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT), dopo somministrazione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno (30,9 mcg/ml, range 12,5-47,3 e 841,8mcg x hr/ml, range 600,4-1078) sono simili alla mediana dei pazienti con funzionalità epatica normale (49,4 mcg/ml, range 17,1-85,7 e 888,2 mcg x hr/ml, range 345,5-1482). Si raccomanda che i pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici siano trattati inizialmente con 800 mg di pazopanib una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Nei soggetti con insufficienza epatica moderata ambedue le mediane della Cmax e della AUC(0-6 hr) normalizzate alla dose di 800 mg di pazopanib una volta al giorno sono aumentate di 2 volte in confronto a quelle dei soggetti con funzionalità epatica normale. In base ai dati di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica, il dosaggio di pazopanib deve essere ridotto a 200 mg una volta al giorno nei soggetti con insufficienza epatica moderata (definita come aumento della bilirubina da 1,5 a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) (vedere paragrafo 4.2).
Pazopanib è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
Il profilo preclinico di sicurezza di pazopanib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel coniglio e nella scimmia. Negli studi a dose ripetuta nei roditori, gli effetti su vari tipi di tessuti (osso, dente, letto ungueale, organi riproduttivi, tessuti ematici, rene e pancreas) appaiono correlati alla farmacologiadella inibizione dei VEGFR e/o alla interruzione delle vie che segnalano i VEGF, con la maggior parte degli effetti che si verificano a livelli di esposizione nel plasma inferiori a quelli osservati in clinica. Altri effetti osservati includono perdita del peso corporeo, diarrea e/o morbidità che sono stati o secondari ad effetti gastrointestinali locali causati dall’elevata esposizione locale delle mucose al medicinale (scimmia) o effetti farmacologici (roditori). Lesioni epatiche proliferative (foci eosinofile e adenomi) sono state osservate nella femmina del topo a esposizioni pari a 2,5 volte l’esposizione nell’uomo, in base all’AUC.
Effetti sulla riproduzione, sulla fertilità e teratogeni
Pazopanib si è dimostrato embriotossico e teratogeno quando somministrato a ratti e conigli a esposizioni più di 300 volte più basse l’esposizione nell’uomo (basata sull’AUC). Gli effetti hanno incluso riduzione della fertilità nella femmina, aumento della perdita pre e post-impianto, riassorbimento precoce, embrioletalità, riduzione del peso fetale e malformazioni cardiovascolari. Nei roditori sono stati anche notati riduzione del corpo luteo, aumento di cisti e atrofia ovarica. In uno studio sulla fertilità nel ratto maschio, non vi sono stati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità, ma sono stati notati una riduzione del peso testicolare e dell’epididimo, con riduzione delle percentuali di produzione dello sperma, della motilità spermatica e delle concentrazioni spermatiche nell’epididimo e nel testicolo, osservate a esposizioni 0,3 volte l’esposizione nell’uomo, in base all’AUC.
Genotossicità
Pazopanib non ha causato danni genetici quando testato nei test di genotossicità (test di Ames, test sulle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani e nel micronucleo di topo in vivo). Un intermedio sintetico della produzione di pazopanib, che è anche presente in basse quantità nella sostanza finale, non è stato mutageno nel test di Ames ma genotossico nel test del linfoma nel topo e nel test del micronucleo nel topo in vivo.
Cancerogenesi
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con pazopanib.
Nucleo della compressa:
magnesio stearato,
cellulosa microcristallina,
povidone (K30),
sodio amido glicolato (tipo A).
Rivestimento della compressa:
ipromellosa,
macrogol 400,
polisorbato 80,
titanio diossido (E171).
Non pertinente.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Flaconi in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 30 o 60 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Glaxo Group Limited
Berkeley Avenue
Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Regno Unito.
EU/1/10/628/003
039945035
EU/1/10/628/004
039945047
Data della prima autorizzazione: 14 giugno 2010