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VPRIV 400 U. POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Un flaconcino contiene 400 Unità* di velaglucerasi alfa.
Dopo la ricostituzione, un ml di soluzione contiene 100 Unità di velaglucerasi alfa.
*Un’unità di enzima è definita come la quantità di enzima necessaria a convertire 1 micromole di p-nitrofenil β-D-glucopiranoside in p-nitrofenolo in un minuto alla temperatura di 37°C.
Velaglucerasi alfa è prodotto in una linea cellulare di fibroblasti umani HT-1080 mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipienti:
Un flaconcino contiene 12,15 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione.
Polvere di colore bianco – biancastro.
VPRIV è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1.
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Il trattamento con VPRIV deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. Si può prendere in considerazione la somministrazione a domicilio sotto la supervisione di un professionista sanitario solo per i pazienti che hanno ricevuto almeno tre infusioni e le hanno tollerate bene.
Posologia
La dose raccomandata è 60 Unità/Unità/kg da somministrare a settimane alterne.
Al raggiungimento e al mantenimento degli obiettivi terapeutici è possibile effettuare aggiustamenti posologici su base individuale. Gli studi clinici hanno valutato dosaggi compresi tra 15 e 60 Unità/kg a settimane alterne. Dosi superiori a 60 Unità/kg non sono state valutate.
Popolazioni particolari
Terapia enzimatica sostitutiva corrente
I pazienti attualmente trattati con terapia enzimatica sostitutiva a base di imiglucerasi per la malattia di Gaucher di tipo 1 possono passare a VPRIV, alla stessa dose e frequenza di assunzione.
Compromissione della funzionalità renale o epatica
Alla luce delle conoscenze attuali sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di velaglucerasi alfa, non si raccomandano aggiustamenti della dose in pazienti che presentano compromissioni renali o epatiche. Vedere paragrafo 5.2.
Pazienti anziani (≥65 anni)
Quattro pazienti su 94 (5%) trattati con velaglucerasi alfa nel corso di studi clinici avevano un’età pari o superiore a 65 anni. I dati limitati non indicano la necessità di un aggiustamento della dose in questo gruppo d’età.
Popolazione pediatrica
Venti pazienti su 94 (21%) trattati con velaglucerasi alfa nel corso di studi clinici erano in età pediatrica e adolescenziale (età: da 4 a ≤17 anni). I profili di sicurezza ed efficacia della popolazione pediatrica ed adulta sono risultati simili. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.
Modo di somministrazione
Solo per somministrazione in infusione endovenosa (EV).
Somministrare come infusione EV nell’arco di 60 minuti.
Somministrare con un filtro da 0,22 mcm.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione di VPRIV, vedere paragrafo 6.6 e la fine del foglio illustrativo.
Grave reazione allergica al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità
Reazioni da ipersensibilità sono state osservate in pazienti partecipanti a studi clinici. Come per qualsiasi prodotto medicinale proteico per uso endovenoso, è possibile che si verifichino reazioni da ipersensibilità. Pertanto, durante la somministrazione di velaglucerasi alfa deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico. Qualora si verifichi una reazione grave si devono seguire gli attuali standard medici per il trattamento di emergenza.
Il trattamento deve essere somministrato con cautela a pazienti che abbiano manifestato sintomi di ipersensibilità ad altra terapia enzimatica sostitutiva.
Reazioni da infusione
Le reazioni da infusione sono le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza nei pazienti partecipanti agli studi clinici. Nella maggior parte dei casi erano di intensità lieve. I sintomi più comuni delle reazioni da infusione includevano cefalea, vertigini, ipotensione, ipertensione, nausea, affaticamento/astenia e piressia/aumento della temperatura corporea. Nei pazienti naïve al trattamento la maggior parte delle reazioni da infusione si è verificata nei primi 6 mesi di terapia.
La gestione delle reazioni da infusione deve tenere conto della gravità della reazione e prevede una riduzione della velocità di infusione, il trattamento con medicinali quali antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o l’interruzione e la successiva ripresa del trattamento allungando il tempo di infusione.
Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi potrebbe prevenire successive reazioni nei casi in cui si sia reso necessario un trattamento sintomatico. Nel corso degli studi clinici, prima dell’infusione di velaglucerasi alfa i pazienti non hanno ricevuto alcun pretrattamento di routine.
Immunogenicità
Gli anticorpi possono avere un ruolo nelle reazioni correlate al trattamento osservate in associazione a velaglucerasi alfa. Per valutare ulteriormente questa relazione, in caso di gravi reazioni da infusione e assenza o riduzione dell’effetto del medicinale, occorre sottoporre i pazienti a esami per verificare la presenza di anticorpi e comunicare i risultati di tali esami all’azienda farmaceutica.
Negli studi clinici, 1 paziente su 94 (1%) ha sviluppato anticorpi della classe IgG a velaglucerasi alfa. In quest’unico caso, un dosaggio in vitro ha determinato che si trattava di anticorpi neutralizzanti. Il paziente non ha manifestato reazioni da infusione. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi IgE a velaglucerasi alfa.
Sodio
Questo medicinale contiene 12,15 mg di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
Donne in età fertile
Le pazienti con malattia di Gaucher che sviluppano una gravidanza possono attraversare un periodo di aumentata attività della malattia durante la gravidanza e il puerperio. Per ogni gravidanza è necessaria una valutazione dei rischi e dei benefici. Per impostare una terapia individualizzata occorre monitorare attentamente la gravidanza e le manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di velaglucerasi alfa in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. VPRIV deve essere prescritto con cautela a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati di studi nelle donne che allattano. Non è noto se la velaglucerasi alfa sia escreta nel latte materno. Poiché molti principi attivi sono escreti nel latte materno, deve essere prescritto con cautela a donne in stato di allattamento.
Fertilità
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità.
VPRIV non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I dati riportati di seguito sono relativi a 94 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 trattati con velaglucerasi alfa a dosi comprese tra 15 e 60 Unità/kg a settimane alterne nell’ambito di 5 studi clinici. Cinquantaquattro (54) pazienti non avevano mai assunto una TES e 40 pazienti sono passati dal trattamento con imiglucerasi a VPRIV. Al primo trattamento con VPRIV i pazienti, 46 maschi e 48 femmine, avevano un’età compresa tra 4 e 71 anni.
Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti partecipanti agli studi clinici erano reazioni da ipersensibilità.
Le reazioni avverse più comuni erano reazioni da infusione. I sintomi delle reazioni da infusione osservati con maggiore frequenza includevano cefalea, vertigini, ipotensione, ipertensione, nausea, affaticamento/astenia e piressia/aumento della temperatura corporea (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni). L’unica reazione avversa che ha comportato la sospensione del trattamento era una reazione da infusione.
Le reazioni avverse manifestate dai pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 sono elencate nella tabella 1. Le informazioni sono presentate per classe sistemico-organica e frequenza, secondo la convenzione MedDRA. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10) e comune (da ≥1/100 a <1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: reazioni avverse di VPRIV osservate in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1
| Classe sistemico-organica | Reazione avversa |
| Molto comune | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | | reazioni da ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, vertigini | |
| Patologie cardiache | | tachicardia |
| Patologie vascolari | | ipertensione, ipotensione, rossore diffuso al viso |
| Patologie gastrointestinale | | dolore addominale/dolore nella regione addominale superiore, nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | rash/orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo | dolore osseo, artralgia, mal di schiena | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | reazione da infusione, astenia/affaticamento, piressia/aumento della temperatura corporea | |
| Esami diagnostici | | prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, positività agli anticorpi neutralizzanti |
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di VPRIV emerso dagli studi clinici su pazienti pediatrici e adolescenti di età compresa tra 4 e ≤17 anni è risultato simile a quello osservato negli adulti.
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Non vi sono esperienze di sovradosaggio con velaglucerasi alfa. La dose massima di velaglucerasi alfa utilizzata negli studi clinici è di 60 Unità/kg. Vedere paragrafo 4.4.
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo – enzimi, codice ATC: A16AB10.
La malattia di Gaucher è un disturbo autosomico recessivo dovuto a mutazioni del gene GBA, che provocano una carenza dell’enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi. Questa carenza enzimatica causa un accumulo di glucocerebroside principalmente a livello dei macrofagi, dando vita alle cosiddette cellule schiumose o “cellule di Gaucher”. In questo disturbo da accumulo lisosomiale (LSD) le caratteristiche cliniche rispecchiano la distribuzione delle cellule di Gaucher nel fegato, nella milza, nel midollo osseo, nello scheletro e nei polmoni. L’accumulo di glucocerebroside nel fegato e nella milza determina organomegalia. L’interessamento osseo provoca deformazioni e anomalie scheletriche e crisi ossee. I depositi nel midollo osseo e il sequestro splenico determinano anemia e trombocitopenia clinicamente significative.
Il principio attivo di VPRIV è la velaglucerasi alfa prodotta mediante tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana. Velaglucerasi alfa è una glicoproteina. Il monomero ha un peso di circa 63 kDa, è costituito da 497 aminoacidi e possiede la stessa sequenza aminoacidica dell'enzima umano naturale, la glucocerebrosidasi. Contiene cinque potenziali siti di N-glicosilazione, quattro dei quali sono occupati. È prodotta in modo da contenere catene di glicani prevalentemente del tipo ad alto mannosio per facilitare l’assimilazione dell’enzima da parte delle cellule fagocitiche bersaglio attraverso il recettore del mannosio.
Velaglucerasi alfa integra o sostituisce il beta-glucocerebrosidasi, l’enzima che catalizza l’idrolisi del glucocerebroside in glucosio e ceramide nel lisosoma, riducendo la quantità di glucocerebroside accumulato e correggendo la fisiopatologia della malattia di Gaucher. Nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 velaglucerasi alfa aumenta la concentrazione di emoglobina e le conte piastriniche e riduce il volume di fegato e milza.
Negli studi 025EXT e 034, ai pazienti è stato offerto il trattamento domiciliare. Nello studio 025EXT, 7 pazienti su 10 hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 60 mesi di terapia. Nello studio 034, 25 pazienti su 40 (63%) hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 12 mesi di studio.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi su pazienti naïve al trattamento
Lo studio 025 è uno studio in aperto, della durata di 9 mesi, condotto su 12 pazienti adulti (≥18 anni) non trattati con TES (con ciò intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno 12 mesi prima dell’ingresso nello studio). VPRIV è stato inizialmente somministrato ai primi 3 pazienti (15, 30, 60 Unità/kg) secondo un regime di incremento della dose, mentre gli altri 9 pazienti hanno iniziato il trattamento alla dose di 60 Unità/kg.
Sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti rispetto ai valori iniziali per la concentrazione di emoglobina e per il numero di piastrine, già a 3 mesi, e per il volume di fegato e milza a 6 mesi e a 9 mesi dall'inizio del trattamento con VPRIV.
Dieci pazienti che hanno completato lo studio 025 sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto (025EXT). Dopo un trattamento continuativo con VPRIV per un minimo di 12 mesi, tutti i pazienti che avevano raggiunto almeno 2 dei 4 obiettivi terapeutici del "1° anno" della TES per la malattia di Gaucher di tipo 1 erano idonei alla riduzione graduale del dosaggio di VPRIV, da 60 a 30 Unità/kg. I pazienti sono stati trattati con una dose di VPRIV compresa tra 30 e 60 Unità/kg (dose mediana: 35 Unità/kg) a settimane alterne per un massimo di 60 mesi (5 anni). VPRIV ha continuato a dimostrare un'attività clinica duratura nell'arco dei 5 anni di trattamento, resa evidente dai miglioramenti della concentrazione dell'emoglobina e delle conte piastriniche, oltre che dalla riduzione del volume di fegato e milza.
Lo studio 032 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 12 mesi, teso a valutare l’efficacia di VPRIV e condotto su 25 pazienti di età ≥ 2 anni naïve alla TES (con ciò intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno 30 mesi prima dell’ingresso nello studio). I pazienti, che dovevano presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher, sono stati randomizzati a ricevere VPRIV alla dose di 45 Unità/kg (N=13) o 60 Unità/kg (N=12) a settimane alterne.
Velaglucerasi alfa, somministrato alla dose di 60 Unità/kg per via EV a settimane alterne, ha determinato un aumento clinicamente significativo rispetto al basale della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e della conta piastrinica (+50,9 x 109/L), con una riduzione del volume del fegato da 1,46 a 1,22 volte il valore normale (riduzione media del 17%) e del volume della milza da 14,0 a 5,75 volte il valore normale (riduzione media del 50%). Alla dose di 45 Unità/kg sono associati aumenti significativi rispetto al basale della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e della conta piastrinica (+40,9 x 109/L), con una riduzione del volume del fegato da 1,40 a 1,24 volte il valore normale (riduzione media del 6%) e del volume della milza da 14,5 a 9,50 volte il valore normale (riduzione media del 40%).
Lo studio 039 è uno studio di non inferiorità in doppio cieco, randomizzato, controllato verso comparatore attivo (imiglucerasi), a gruppi paralleli, della durata di 9 mesi, teso a valutare l’efficacia di VPRIV e condotto su 34 pazienti di età ≥ 2 anni naïve alla TES (con ciò intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno 12 mesi prima dell’ingresso nello studio). I pazienti, che dovevano presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher, sono stati trattati con 60 Unità/kg di VPRIV (N=17) o 60 Unità/kg di imiglucerasi (N=17) a settimane alterne.
Dopo 9 mesi di trattamento con VPRIV è stato osservato un aumento assoluto medio nelle concentrazioni di emoglobina di 1,624 g/dL (±0,223 ES) rispetto al basale. L’aumento nella concentrazione di emoglobina è risultato clinicamente e statisticamente non inferiore a quello associato a imiglucerasi (differenza media del trattamento dal basale a 9 mesi [VPRIV – imiglucerasi]: 0,135 g/dL). Non sono emerse differenze significative tra VPRIV e imiglucerasi nelle variazioni delle conte piastriniche e del volume di fegato e milza a 9 mesi dall’inizio del trattamento con VPRIV e nel tempo alla prima risposta dell’emoglobina (definito come aumento di 1 g/dL rispetto al basale).
Studio sui pazienti passati dalla terapia con imiglucerasi a VPRIV
Lo studio 034 è uno studio di sicurezza in aperto, della durata di 12 mesi, condotto su 40 pazienti di età pari o superiore a 2 anni trattati con imiglucerasi a dosi comprese tra 15 e 60 Unità/kg per un minimo di 30 mesi consecutivi. I pazienti dovevano essere in trattamento con imiglucerasi a dosi stabili per almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio. Nell’ambito del trattamento con VPRIV sono state somministrate le stesse Unità di imiglucerasi, secondo lo stesso regime terapeutico. La concentrazione di emoglobina e le conte piastriniche sono state valutate in termini di variazioni rispetto al basale, ovvero rispetto alla fine del trattamento con imiglucerasi per il paziente.
Nei pazienti passati da imiglucerasi a VPRIV, le concentrazioni di emoglobina e le conte piastriniche si sono mantenute a livelli terapeutici durante l’intero arco dei 12 mesi di trattamento.
Popolazione pediatrica
L’uso nel gruppo di età 4-17 anni è confermato da evidenze di studi controllati su pazienti adulti e pediatrici [20 su 94 (21%)]. I profili di sicurezza ed efficacia della popolazione pediatrica ed adulta sono risultati simili. Negli studi sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 2 anni e ci si attende simili profili di sicurezza ed efficacia fino all’età di 2 anni. Tuttavia, non sono disponibili dati per bambini di età inferiore a 4 anni.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha revocato l’obbligo di presentare i risultati degli studi su VPRIV in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con malattia di Gaucher di tipo 2 e ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con VPRIV in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per malattia di Gaucher di tipo 1 e 3 (condizione descritta nella decisione del Pediatric Investigation Plan (PIP)).
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Nei primi 20 minuti dell’infusione di 60 minuti, le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono aumentate rapidamente prima di stabilizzarsi e la concentrazione massima (Cmax) è stata tipicamente registrata a 40-60 minuti dall’inizio dell’infusione. Al termine dell’infusione le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono scese rapidamente in modalità monofasica o bifasica, con un t1/2 medio di 5-12 minuti alle dosi di 15, 30, 45 e 60 Unità/kg.
Velaglucerasi alfa ha presentato un profilo farmacocinetico pressoché lineare (ovvero di prim’ordine), con aumenti della Cmax e della AUC quasi proporzionali alla dose nel range di dosaggio 15-60 Unità/kg. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è risultato pari al 10% circa del peso corporeo. L’elevata clearance sierica di velaglucerasi alfa (media: 6,7-7,6 ml/min/kg) è coerente con la sua rapida captazione nei macrofagi attraverso i recettori del mannosio.
Il range dei valori della clearance di velaglucerasi alfa in pazienti pediatrici (N=7, età: 4-17 anni) è compreso in quello dei pazienti adulti (N=15, età: 19-62 anni). Inoltre, non sono emerse differenze farmacocinetiche evidenti tra i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 di sesso maschile e femminile.
Nessuno dei pazienti partecipanti agli studi farmacocinetici è risultato positivo agli anticorpi anti-velaglucerasi alfa nei giorni in cui erano previste le valutazioni farmacocinetiche. Pertanto non è possibile valutare l’effetto della risposta agli anticorpi sul profilo farmacocinetico di velaglucerasi alfa.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Saccarosio
Sodio citrato diidrato (E331)
Acido citrico monoidrato (E330)
Polisorbato 20
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni
Soluzione ricostituita e diluita per infusione
È stato dimostrato che il medicinale si mantiene chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore alla temperatura di 2°C - 8°C e al riparo dalla luce.
Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore alla temperatura di 2°C - 8°C.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e/o diluito, vedere paragrafo 6.3.
400 Unità di velaglucerasi alfa in un flaconcino da 20 ml (vetro di tipo I) con tappo (in gomma butilica con rivestimento in fluororesina), sigillo realizzato in un unico pezzo e disco flip-off. Confezioni: 1, 5 e 25 flaconcini per scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
VPRIV deve essere ricostituito e diluito ed è solo per somministrazione in infusione endovenosa. È monouso e viene somministrato con un filtro da 0,22 mcm.
Utilizzare una tecnica asettica.
Preparare VPRIV come illustrato di seguito.
1. Determinare il numero dei flaconcini da ricostituire in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta.
2. Estrarre dal frigorifero il numero necessario di flaconcini. Ricostituire ciascun flaconcino da 400 Unità con 4,3 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.
3. Dopo la ricostituzione, miscelare delicatamente i flaconcini. Non agitare. Ogni flaconcino conterrà un volume estraibile di 4,0 ml (100 Unità/ml).
4. Prima di diluire ulteriormente il prodotto ricostituito, esaminare visivamente la soluzione contenuta nei flaconcini: deve apparire trasparente o leggermente opalescente e incolore. Non utilizzare in presenza di alterazioni della colorazione o di materiale particolato estraneo.
5. Prelevare il volume calcolato di medicinale dal numero appropriato di flaconcini e diluire il volume totale necessario in 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Miscelare delicatamente. Non agitare. L’infusione deve iniziare entro 24 ore dalla ricostituzione del liofilizzato.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
5 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublino 24
Irlanda
EU/1/10/646/002
040424020
EU/1/10/646/005
EU/1/10/646/006
Data della prima autorizzazione: 26/08/2010
03/11/10